Международный неврологический журнал 1 (47) 2012

Митохондриальные болезни могут быть охарактеризованы как гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими, структурно-биохимическими дефектами митохондрий, что сопровождается нарушением тканевого дыхания [1, 4, 5, 7, 14, 15].

Митохондрии выполняют много функций, однако их основная задача — образование и накопление молекул АТФ в биохимических циклах клеточного дыхания. Нарушения функций ведут к недостаточности энергообеспечения клеток, нарушению многих других важных обменных процессов, развитию клеточного повреждения вплоть до гибели клетки [6, 8, 9, 11].

В митохондриях синтез белков кодируется двумя геномами — ядерной (nДНК) и митохондриальной ДНК (mtДНК). Большинство митохондриальных белков кодируется nДНК и лишь около 2 % — собственным митохондриальным геномом. Вся mtДНК содержится в неоплодотворенной яйцеклетке, т.е. имеет исключительно материнское происхождение и материнский тип наследования: болеют все дети больной матери. Иногда мутация mtДНК (обычно — делеция) возникает на ранней стадии онтогенеза, и тогда заболевание проявляется как спорадический случай. По последним данным, совокупная частота наследственных болезней, связанных с мутациями mtДНК, достигает 1 : 5000 человек общего населения.

Если мутация происходит в ядерном гене, кодирующем синтез митохондриального белка, заболевание передается по классическим менделевским законам [1].

При митохондриальных заболеваниях зачастую в первые годы жизни больного отсутствуют какие-либо клинические проявления, что связано с гетероплазмией (наличием в клетках как нормальной, так и мутантной mtДНК) [16]. При возрастании мутантных копий mtДНК и превышении критического порога, зависящего в основном от энергетических потребностей различных тканей, появляются функциональные нарушения в виде манифестации заболевания [1, 20].

Поражаются в различной комбинации наиболее энергозависимые ткани и органы-мишени (головной мозг, скелетные мышцы, миокард, поджелудочная железа, органы зрения, слуха, почки, печень, костный мозг).

Выделяют различные формы митохондриальных болезней, одни из которых специфичны для раннего детского возраста, другие могут диагностироваться и у пациентов старших возрастных групп (вплоть до седьмого десятилетия жизни) [1, 14, 15].

Наиболее известными и относительно часто встречающимися на практике являются несколько форм митохондриальных энцефаломиопатий, диагностические критерии которых достаточно четко сформулированы и описаны в литературе. К ним относятся:

— синдром MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные эпизоды);

— синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия с рваными красными волокнами);

— синдром NARP (невропатия, атаксия и пигментный ретинит);

— синдром Кернса — Сейра;

— атрофия зрительных нервов Лебера.

Диагностика митохондриальных заболеваний достаточно сложна: при наличии мультисистемных и полиорганных поражений следует заподозрить ту или иную форму митохондриальной энцефаломиопатии с дифференциацией ее клинических проявлений; необходимо акцентировать внимание на родословной пациента. Стандартом считают выявление общепринятых лабораторных маркеров митохондриальной дисфункции — лактат-ацидоза, нарушений углеводного, белкового и аминокислотного обмена, проведение ЭКГ и ЭхоКГ при кардиальной патологии, ЭНМГ при миопатическом синдроме, МРТ головного мозга, биопсии мышц с гистологическим и гистохимическим исследованием. Окончательное подтверждение диагноза осуществляется молекулярно-генетическим исследованием мутации mtДНК в лимфоцитах либо в мышечной ткани при синдроме Кернса — Сейра [2, 4].

При невозможности идентификации первичного молекулярного дефекта подтверждением митохондриальной природы болезни может считаться выявление выраженного феномена рваных красных волокон либо дефицита цитохромоксидазы при гистохимическом исследовании [4].

Следует отметить, что среди описаний различных форм митохондриальных болезней большое место как в отечественной, так в иностранной литературе занимают случаи с развитием синдрома MELAS [3, 10, 12, 17].

Представляем клинический случай одной из форм митохондриальных энцефаломиопатий — синдром Кернса — Сейра.

Синдром Кернса — Сейра впервые описан T.P. Kearns, G.P. Sayre в 1958 году как заболевание с характерным клиническим симптомокомплексом: прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия, полная атриовентрикулярная блокада сердца. Впервые гистохимические и ультраструктурные изменения мышечных волокон в виде феномена рваных красных волокон (RRF), являющиеся важным критерием митохондриальной патологии, при синдроме Кернса — Сейра были представлены в 1972 году в работе W. Olson и соавт. [19].

При молекулярно-генетических исследованиях были обнаружены делеции mtДНК. Большинство случаев заболевания носят спорадический характер. Лица мужского и женского пола болеют приблизительно с одинаковой частотой. Дебют заболевания — в возрасте от 4 до 18 лет.

Синдром характеризуется триадой:

— дебют до 20 лет;

— прогрессирующая наружная офтальмоплегия;

— пигментная ретинопатия, а также один (или несколько) следующих признаков — атриовентрикулярная блокада сердца, мозжечковый синдром, повышение уровня белка в цереброспинальной жидкости до 1 г/л.

Офтальмоплегия, как правило, не сопровождается диплопией и сочетается с двусторонним симметричным частичным птозом. Миопатический синдром в типичных случаях имеет нисходящий характер (лицо — плечо — туловище — нижние конечности), однако генерализация процесса необязательна. Слабость мимических мышц в сочетании с птозом и офтальмоплегией придает лицу маскообразное выражение. Слабость мышц гортани и глотки нарушает тембр голоса, вызывает поперхивание при еде и утомление при длительной речи. Возможно развитие нейросенсорной глухоты, мозжечковой атаксии с интенционным тремором, нистагмом, гиперкинетического синдрома, костно-суставных деформаций. У больных может быть нарушение психических функций, выраженное в различной степени [13, 18]. Эндокринные расстройства отличаются разнообразием: сахарный диабет, гипогонадизм, гинекомастия, гипопаратиреоз. Частым симптомом, особенно при дебюте заболевания в раннем детском возрасте, является низкорослость.

Клиническая гетерогенность синдрома дает основание выделять полный и неполный варианты. Полный вариант включает большинство вышеописанных симптомов. При неполном наиболее характерным является сочетание прогрессирующей наружной офтальмоплегии, миопатического симптомокомплекса и одного из упомянутых выше облигатных признаков.

С помощью дополнительных методов обследования в крови и ликворе определяется высокий уровень лактата и пирувата, в цереброспинальной жидкости — высокое содержание белка. При ЭМГ — первично-мышечные миопатические паттерны. На ЭКГ — неполная блокада ножки пучка Гиса либо полная атриовентрикулярная блокада. На МРТ головного мозга — атрофия коры, в тяжелых случаях — лейкоэнцефалопатия, кальцификаты базальных ганглиев.

При синдроме Кернса — Сейра при световой био-псии скелетных мышц в 25 % случаев определяются рваные красные волокна (феномен RRF). Обнаруживаются и другие маркеры митохондриальной патологии: субсарколеммальные скопления липидов, гликогена, кальция. Электронная микроскопия выявляет нарушения структуры митохондрий [1, 4].

При митохондриальных заболеваниях лечение пациентов представляет значительные трудности. Используются препараты, осуществляющие перенос электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q10, нобен, янтарная кислота, цитохром С), разнообразные кофакторы энзимных реакций энергетического обмена (тиамин, рибофлавин, никотинамид, липоевая кислота, карнитин), антиоксиданты, средства, снижающие уровень лактат-ацидоза и др. В случае полной атриовентрикулярной блокады необходима имплантация искусственного водителя ритма [1, 4, 15].

Представляем клинический случай.

Больная К., 43 г., инвалид 3-й группы, поступила в неврологическое отделение городской больницы № 1 г. Евпатории с целью переосвидетельствования на МСЭК с диагнозом «церебральный арахноидит». Пациентку беспокоили выраженное опущение век, обездвиженность глаз, снижение остроты зрения, затруднение глотания, периодическое поперхивание при еде, изменение голоса, шаткость при ходьбе, быстрая утомляемость, особенно рук, при физической нагрузке.

Из анамнеза болезни известно, что первые симптомы заболевания возникли в 8 лет в виде двоения (заметила, что по улице бегут параллельно две собаки), стало развиваться опущение век, больше справа. Заболевание имело столь медленное прогрессирование, что больная впервые обследовалась только в 21 год в нейрохирургическом отделении республиканской больницы г. Симферополя, где был поставлен диагноз «церебральный арахноидит». Неоднократно получала курсы лечения в неврологических отделениях, однако заболевание приобрело неуклонно прогрессирующий характер: в связи с развитием обездвиженности глазных яблок двоение купировалось, однако в последние годы постепенно присоединились вышеуказанные жалобы.

Из анамнеза жизни: родилась от 1-й беременности, 1-х родов, развивалась по возрастным нормам. ­Утверждает, что все члены ее семьи были здоровы. Имеет взрослых (старше 20 лет) дочь и сына, у которых также отсутствуют клинические проявления заболевания. В детстве страдала частыми ангинами, отитами, перенесла аденоидэктомию.

При объективной оценке: состояние удовлетворительное, телосложение астеническое, кожные покровы чистые, бледные. В легких дыхание везикулярное; тоны сердца приглушены, ритмичны, брадикардия (ЧСС — 50 уд/мин). Живот мягкий, безболезненный. Диурез достаточный, стул регулярный, периферических отеков нет.

Неврологическй статус: интеллект не нарушен, резко выражен практически симметричный частичный птоз век. Наружная офтальмоплегия с живыми и равномерными зрачковыми реакциями. Гипомимия (маскообразное выражение лица). Дизартрия, дисфония. Движения мягкого неба не ограничены, рефлексы с мягкого неба, глоточные живые, симметричные. Равномерно снижена сила мышц в верхних конечностях до 4 баллов, в нижних конечностях — 5 баллов. Гипотрофия рук, фасцикуляций нет. Равномерно снижены сухожильные рефлексы с верхних конечностей, с нижних — живые, симметричные. Патологических стопных знаков нет. Интенция при пальценосовой пробе, атаксия при выполнении коленно-пяточной, атаксия при ходьбе. Чувствительность и функции тазовых органов не нарушены.

Дополнительные обследования: в общем анализе крови, мочи, при биохимических исследованиях крови патологических изменений не выявлено. КФК — 0,11 мккат/л (норма 0–0,42).

Прозериновая проба отрицательна. От проведения люмбальной пункции больная отказалась.

ЭКГ — ритм синусовый, правильный, брадикардия, ЧСС 52 уд/мин, блокада левой передней ножки пучка Гиса.

МРТ головного мозга — симметричная наружная гидроцефалия.

ЭНМГ — при стимуляции нервов верхних конечностей скорость распространения возбуждения, амплитуда мышечного ответа в пределах нормы. Признаков нарушения нервно-мышечной передачи миастенического типа при пробе с ритмической стимуляцией и тетанизацией не выявлено.

Терапевт: хронический пиелонефрит, стадия ремиссии.

Эндокринолог: патологии со стороны щитовидной железы не выявлено.

Кардиолог: кардиальной патологии не выявлено.

Окулист: Visus OD = OS — 0,8. ДЗН бледно-розовые, границы четкие, артерии слегка склерозированы, вены не изменены. В макуле мелкоточечная крапчатость, по периферии просматривается перераспределение пигмента. Заключение: макулодистрофия сетчатки обоих глаз, птоз век. Для уточнения характера дегенеративных изменений сетчатки рекомендована периметрия по Хамфри.

При биопсии икроножной мышцы выявлено следующее:

Световая микроскопия. Мышечные волокна окрашены равномерно, сформированы правильно. В миоцитах выявлялась поперечная исчерченность, феномен RRF не выявляется.

Электронная микроскопия. Визуализировались мышечные волокна, которые имели две степени изменений. В одном случае выявлялись волокна, сохранившие правильную структуру саркомеров. Миофиламенты в них были расположены упорядоченно, отчетливо выявлялись I- и Д-диски, Z-линии. Встречались участки разрывов Z-линий с формированием в этих местах очаговых просветлений. В таких волокнах не удалось обнаружить ни одной структурно целостной митохондрии. На месте митохондрий в вакуолизированных участках цитоплазмы располагались жировые включения умеренной электронной плотности, электронноплотный сетчатый и гранулярный материал, шаровидные гранулы неоднородной структуры, кристаллоидный и пластинчатый материал высокой электронной плотности (рис. 1А, изменения в данной и последующих электронных микрофотографиях отмечены стрелками).

В других мышечных волокнах наряду с вышеописанными изменениями наблюдались разволокнение и разобщение миофиламентов, выраженные до такой степени, что в них не удалось проследить I- и Д-диски, а Z-линии угадывались в виде нечетких, разрозненных и фрагментированных электронноплотных зон (рис. 1Б).

Обращало на себя внимание вихреподобное разнонаправленное расположение мышечных нитей. Вакуолизация, фрагментация цитоплазмы и миофиламентов, накопление разнородного по форме и плотности материала, наличие электронноплотного сетчатого и гранулярного материала отмечались не только в участках вакуолизации, но и между отдельными миофибриллами, чрезвычайно сильное разобщение ультраструктур миоцитов доминировало в описываемых участках (рис. 1В).

Заключение: морфологическая картина при электронной микроскопии характерна для митохондриальной патологии.

Обсуждение

После оценки клинической картины, имевшей место у пациентки, анализа дополнительных методов исследования мы остановились на диагнозе «митохондриальная энцефаломиопатия, синдром Кернса — Сейра». Наши предположения впоследствии были подтверждены результатами электронной микроскопии.

Учитывая жалобы на утомляемость при физической нагрузке, наличие птоза при сохранности зрачковых рефлексов, дисфонию, дисфагию, в первую очередь проводилась дифференциальная диагностика с миастенией. Однако фиксированность птоза, наличие симптомов поражения мозжечка, отрицательная реакция на прозериновую пробу (пациентка и ранее получала прозерин без эффекта в течение многократных курсов лечения), отсутствие нарушения нервно-мышечной передачи миастенического типа на ЭНМГ заставили усомниться в диагнозе «миастения». После осмотра эндокринолога была исключена возможность дистиреоидной офтальмопатии. МРТ головного мозга не выявила очаговых изменений, что позволило отвергнуть патологию параселлярной области, глиому ствола.

Основную сложность в диагностике представляет дифференцирование синдрома Кернса — Сейра и офтальмоплегических форм миодистрофий. В первую очередь необходимо учитывать характер наследования заболевания: большинство случаев, которые не относятся к четкому аутосомно-доминантному типу наследования, как правило, рассматриваются в рамках митохондриальных энцефаломиопатий, так как клинические проявления во многом имеют сходство. Концентрация КФК при офтальмоплегических формах миодистрофий нередко нормальная. Наличие атаксии, экстраневральных синдромов (ретинопатия, атриовентрикулярная блокада), выявление рваных красных мышечных волокон при биопсии мышц, результаты молекулярно-генетического исследования свидетельствуют о митохондриальной природе заболевания.

В ряде случаев необходимо дифференцировать синдром Кернса — Сейра и одну из форм спиноцеребеллярных атаксий — болезнь Мачадо — Джозефа, для которой характерны аутосомно-доминантный тип наследования, наружная офтальмоплегия, мозжечковая атаксия, моторно-сенсорная невропатия, дистония, синдром паркинсонизма. Нельзя забывать и о более редких заболеваниях — абетолипопротеинемии, болезни Рефсума.

В нашем случае мы основывались на следующих диагностических доказательствах: дебют заболевания на первом десятилетии жизни с медленным прогрессированием, спорадичность, наружная офтальмоплегия, двусторонний птоз, миопатический синдром нисходящего характера, мозжечковая атаксия, наличие блокады ножки пучка Гиса, ретинопатия обоих глаз, характер которой, к сожалению, остался неуточненным. Несмотря на отсутствие феномена рваных красных волокон при оптической микроскопии, при электронной не удалось обнаружить ни одной структурно целостной митохондрии, что характерно для митохондриальной патологии. Суммируя полученные результаты, можно утверждать, что у пациентки имеет место неполный вариант одной из форм митохондриальной энцефаломиопатии — синдром Кернса — Сейра.

Представленный нами клинический случай демонстрирует сложность диагностики и дифференцирования митохондриальных заболеваний, что требует информированности неврологов и преемственности в работе с врачами других специальностей с целью определения дальнейшей тактики ведения больного.