Газета «Новости медицины и фармации» 4 (402) 2012

Наиболее эффективным методом контроля артериальной гипертензии (АГ) в амбулаторной практике является индивидуально подобранная, регулярная медикаментозная терапия в сочетании с немедикаментозными методами лечения. Несмотря на разнообразие и большой выбор современных антигипертензивных средств, проблема АГ не решена [1, 2]. Препаратов много, но пациенты зачастую принимают их неправильно и непостоянно. При этом применение даже самого эффективного препарата или комбинации препаратов может не увенчаться успехом, если пациент не захочет регулярно принимать лекарство и четко выполнять все рекомендации врача, то есть успех в достижении целевого артериального давления (АД) во многом зависит от приверженности пациента к лечению. Немаловажную роль играют правильный выбор препарата или комбинации препаратов не только на первоначальном этапе лечения, но и при длительном амбулаторном ведении пациента, а также безопасность и переносимость лечения [3, 4].

Чтобы обеспечить высокую приверженность к назначенной антигипертензивной терапии, препаратов для приема должно быть как можно меньше, а лучше всего — если препарат будет один. Он должен не только быстро и ощутимо улучшить субъективное состояние больного (нормализовать АД, устранить симптоматику), но также обеспечить эффективную защиту органов-мишеней, улучшая тем самым прогноз пациента. Кроме того, очень важно, чтобы препарат был доступным по цене и удобным для приема. Пациент должен знать, что лечение будет постоянным и длительным, следовательно, он должен быть уверен в безопасности лечения [2, 5, 6].

В настоящее время все больше данных накапливается в пользу того, что большинству пациентов для контроля АД требуется комбинация минимум двух антигипертензивных препаратов. При комбинированной терапии в большинстве случаев назначение препаратов с разными механизмами действия позволяет, с одной стороны, добиться целевого АД, а с другой — минимизировать количество побочных эффектов.

При малейшей возможности следует отдавать предпочтение фиксированным (в одной таблетке) комбинациям, так как упрощение лечения ведет к повышению приверженности к нему. Пациентам с АД ≥ 160/100 мм рт.ст., имеющим высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения [7, 8].

Одной из наиболее рациональных в лечении АГ признана комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и тиазидного диуретика. Антигипертензивное действие ИАПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II. Поэтому наиболее выраженное гипотензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы, что было показано в целом ряде исследований. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, вызывают, наоборот, ­активацию системы ренин — ангиотензин, усиливая эффект ИАПФ. Совместное применение ИАПФ и мочегонных позволяет расширить круг пациентов, «отвечающих» на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ [9, 10].

Целью проведенного исследования явилась оценка эффективности и безопасности терапии различными дозами препарата Берлиприл (эналаприл) и Берлиприл плюс (комбинация эналаприла и гидрохлортиазида) в зависимости от исходного уровня АД у амбулаторных пациентов с АГ путем подбора эффективных доз.

Материал и методы

Набор пациентов осуществлялся в амбулаторных условиях, в исследовании принимал участие 1691 врач. Всего в протокол было включено 27 514 больных с АГ и уровнем систолического АД (САД) до 180 мм рт.ст. (14 307 женщин и 13 207 мужчин) в возрасте 32–69 лет (средний возраст 56,7 ± 1,2 года). У 1926 больных выявлен сопутствующий сахарный диабет 2-го типа (СД2).

Критериями эффективности терапии являлось достижение целево- го уровня АД: для больных с СД 2-го типа — 130/80 мм рт.ст., для больных без СД 2-го типа — 140/90 мм рт.ст.

Длительность наблюдения составила  6 недель, количество визитов к врачу — 4.

Критериями исключения из исследования были: тяжелые нарушения ритма и проводимости, сердечная недостаточность III–IV функционального класса, нарушение мозгового кровообращения, хронические заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, онкологические заболевания.

В начале больные распределялись в группы лечения в зависимости от уровня САД. В 1-ю группу включались пациенты с САД 140–149 мм рт.ст. (n = 8525),  во 2-ю — с САД 150–159 мм рт.ст.  (n = 9887) и в 3-ю — пациенты с САД 160–179 мм рт.ст. (n = 9102).

В зависимости от исходного уровня САД во время визита 1 назначалась стартовая терапия:

— 1-я группа — Берлиприл 5 мг 2 раза в сутки (8525 человек);

— 2-я группа — Берлиприл 10 мг  2 раза в сутки (9887 человек);

— 3-я группа — Берлиприл плюс утром и Берлиприл 10 мг вечером (9102 человека).

Через 2 недели, во время визита 2, в зависимости от степени снижения АД в каждой группе лечения проводились следующие изменения:

— пациенты 1-й группы при достижении целевого уровня САД продолжали прием предыдущей терапии (Берлиприл 5 мг 2 раза в сутки), если нет — их переводили на терапию Берлиприлом 10 мг  2 раза в сутки;

— пациенты 2-й группы при достижении целевого уровня продолжали прием предыдущей терапии (Берлиприл 10 мг 2 раза в сутки), если нет — их переводили на терапию Берлиприлом 10– 20 мг (в один прием 10 мг, а в другой прием 20 мг) 2 раза в сутки, в зависимости от степени снижения АД в утренние и вечерние часы;

— пациенты 3-й группы при достижении целевого уровня САД продолжали прием предыдущей терапии (Берлиприл плюс утром и Берлиприл 10 мг вечером), если нет — их переводили на терапию Берлиприлом плюс утром и Берлиприлом 20 мг вечером).

Через 4 недели терапии, во время визита 3, в зависимости от степени снижения АД в каждой группе лечения проводились следующие изменения:

— пациенты 1-й группы при достижении целевого уровня САД продолжали прием предыдущей терапии (Берлиприл 10 мг 2 раза в сутки), если нет — добавлялся антагонист кальция либо их переводили на терапию другими группами препаратов;

— пациенты 2-й группы при достижении целевого уровня продолжали прием предыдущей терапии (Берлиприл 10–20 мг 2 раза в сутки), если нет — их переводили на терапию Берлиприлом плюс утром и Берлиприлом 10–20 мг вечером;

— пациенты 3-й группы при достижении целевого уровня САД продолжали прием предыдущей терапии (Берлиприл плюс утром и Берлиприл 20 мг вечером), если нет — их переводили на терапию Берлиприлом плюс и Берлиприлом 10 мг утром и Берлиприлом 20 мг вечером).

Во время визита 4, через 6 недель терапии, проводилась оценка эффективности назначенной терапии в зависимости от достижения целевых уровней АД. Врач анализировал весь период наблюдения за больным и подводил итоги, оценивая следующие показатели: длительность терапии, эффективность, переносимость терапии, комплайенс пациента и достижение целевого АД.

Офисное среднее АД измеряли стандартным сфигмоманометром с точностью до 2 мм рт.ст. после 5-минутного отдыха трехкратно с 5-минутным интервалом, в положении сидя в покое. САД фиксировали при появлении I тона Короткова (I фаза), ДАД — при исчезновении тонов (V фаза). Для анализа использовали среднюю величину из трех измерений.

Полученные данные были обработа- ны при помощи пакета SPSS Statistics 17.0  (SPSS Inc., USA). Проверку нормальности распределений сравниваемых параметров проводили по критерию Колмогорова — Смирнова. Определяли основные статистические характеристики (уровень доверительной вероятности, для которой был построен данный доверительный интервал, — 0,05). Для проверки гипотез о равенстве двух средних в выборках с нормальным распределением использовали парный двухвыборочный t-критерий Стьюдента, в остальных случаях — парный тест Вилкоксона. Проведен также корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции Пирсона, а также Спирмена и Кендалла — для распределений, отличающихся от нормального. Для исключения влияний третьего фактора вычисляли частные корреляции. Средние значения величин с нормальным распределением представлены в виде M ± SD. Для описания распределений, не являющихся нормальными, указывали медиану и интерквартильный размах в виде Ме (25 %; 75 %).

Результаты исследования  и их обсуждение

В 1-й и 2-й группе пациенты страдали «мягкой» АГ и им назначалась монотерапия Берлиприлом. Средняя его доза после проведения титрования составила 16 ± 1 мг/сутки. В конце 12-недельной монотерапии Берлиприлом по сравнению с исходным уровнем отмеча- лось достоверное снижение САД на 13 %  (p < 0,001) и ДАД на 9 % (p < 0,01)  (табл. 1).

Как видно из табл. 1, во всех группах было достигнуто высокодостоверное снижение уровня АД к концу проводимого лечения. Однако по эффективности гипотензивной терапии имелись отличия. Так, снижение САД в группе лечения Берлиприлом плюс было достоверно больше, чем в группе лечения Берлиприлом. Подобная закономерность наблюдалась  и при раздельном сравнении результатов лечения больных 1-й и 2-й группы с терапией Берлиприлом плюс. В табл. 2 приведена динамика изменения уровня АД до и после лечения по группам.

Индивидуальный анализ показал, что целевых уровней АД в 1-й и 2-й группе достигли 84,8 % больных на монотерапии и 10,2 % — на комбинированной терапии Берлиприлом и Берлиприлом плюс.

По данным проведенного исследования, доля больных, которым приходилось в последующие визиты увеличивать дозу эналаприла, составила 30 %, однако доля больных, достигших целевого уровня АД в группах терапии, составила 80 %, что является высоким показателем эффективности используемых препаратов.

Как видно из полученных данных, во всех группах было достигнуто достоверное снижение уровня АД к концу проводимого лечения. Однако по эффективности гипотензивной терапии имелись различия. Так, снижение систолического и пульсового АД в группе лечения Берлиприлом плюс было достоверно больше, чем в группе лечения Берлиприлом. А ведь именно уровень систолического и пульсового давления определяет максимальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. Таким образом, преимущество комбинированного препарата Берлиприл плюс в степени снижения АД можно считать весьма значимым с клинической точки зрения.

Как быстро достигалась разница в АД? Для ответа на этот вопрос был проведен анализ динамики САД и ДАД.

При анализе числа больных, у которых уровень АД после лечения нормализовался, некоторые преимущества имела группа больных, получавших лечение препаратом Берлиприл плюс. Однако различия не достигали статистически значимой разницы с группами терапии Берлиприлом, что может быть связано с различным исходным уровнем САД. Поэтому для истинной оценки эффективности проведенного лечения правильнее использовать такой показатель, как число больных, у которых АД нормализовалось или САД снизилось более чем на 20 мм рт.cт. от исходного уровня.

К 4-й неделе терапии лишь группа, принимавшая Берлиприл плюс, имела достоверно больший процент больных, у которых нормализовалось или значительно снизилось АД. К концу лечения достоверные преимущества имели все группы терапии. Обращает на себя внимание крайне высокий уровень нормализации АД, достигающий 84,8 % в среднем по группе, принимавшей комбинированный препарат Берлиприл плюс, причем среди больных с АГ I стадии этот показатель достигает 91,1 %, а у больных с АГ II стадии он равен 79,3 %.

В табл. 3 показана степень снижения АД (т.е. разница между исходным значением и во время 4-го визита) у пациентов без нарушений углеводного обмена и у пациентов с СД2 внутри каждой группы.

Различия в степени снижения АД (т.е. в разнице АД до и после лечения) между пациентами без СД2 и пациентами с СД2 статистически незначимы (р > 0,05 во всех группах сравнения).

Такие же результаты получены и при сравнении по полу: внутри каждой группы различий в степени снижения АД в зависимости от пола выявить не удалось.

Среди пациентов, имеющих СД2, целевых уровней АД в 1-й и 2-й группе достигли 75,7 % больных на монотерапии и 15,2 % — на комбинированной терапии Берлиприлом и Берлиприлом плюс. У 79,6 % больных с сопутствующим СД2 прием Берлиприла плюс приводил к нормализации уровня АД. Можно констатировать, что в группе больных с сопутствующим СД2, с учетом более низкого целевого уровня АД, эффективная гипотензивная терапия была более трудной задачей, чем нормализация АД у больных без СД2, т.е. имелись заведомо невыгодные условия.

За время наблюдения не отмечалось изменения частоты сердечных сокращений в обеих группах: 76 ± 2 в минуту до и 74 ± 3 — после лечения в 1-й группе и 77 ± 4 до и 76 ± 1 — после лечения во 2-й группе. У 78,5 % пациентов с сахарным диабетом целевой уровень АД был достигнут, и у 18,0 % регистрировалась I стадия АГ.

При проведении корреляционного анализа между возрастом пациентов, исходными и конечными значениями САД и ДАД, а также динамикой АД выявлены следующие корреляционные связи (табл. 4). Существенные корреляции наблюдались между исходными и конечными уровнями САД и ДАД. Слабые, но статистически значимые корреляционные связи — между исходным САД и динамикой снижения САД, т.е. чем выше было исходное САД, тем в большей степени оно снизилось. Зависимоcти степени снижения АД от возраста и от пола не выявлено.

В приведенную табл. 4 не включен параметр «исходное ДАД», так как ни с одним другим параметром достоверной связи не выявлено. Что касается динамики ДАД, то в настоящее время этому показателю придается несколько меньшее значение, потому что нормализация ДАД достигается легче, чем оптимальное снижение САД, и его уровень менее тесно связан с риском сердечно-сосудистых ­осложнений у больных с АГ.

Нежелательные явления были зарегистрированы у 9 больных: головная боль у 5 пациентов и у 4 больных отмечалось головокружение, однако эти явления возникали только в начале приема терапии, не сопровождались очаговой неврологической симптоматикой и не требовали коррекции лечения.

АГ относится к заболеваниям, склонным к непрерывно прогрессирующему течению. При отсутствии адекватного лечения происходит постепенное увеличение как уровня АД, так и распространенности последствий его повышения [13]. При длительном поддержании АД в диапазоне повышенных значений неуклонно увеличивается степень вовлечения органов-мишеней, а следовательно, и степень нарушения функционирования сердечно-сосудистой системы и почек. Поэтому чем раньше будет начата лекарственная терапия, тем в большей степени будет использован органопротективный потенциал препаратов.

Не вызывает сомнений, что значительное повышение АД является абсолютным показанием к началу медикаментозной терапии параллельно с мероприятиями по модификации образа жизни. При этом современные европейские рекомендации советуют основываться в выборе стратегии лечения больного с АГ не на уровне АД, а на оценке добавочного риска сердечно-сосудистых осложнений. Один и тот же уровень АД может быть расценен как неприемлемо высокий для пациента высокого риска и быть приемлемым для пациента низкого риска.

При наличии хотя бы одного критерия поражения органов-мишеней или трех и более факторов риска, а тем более при наличии ассоциированных клинических состояний, таких как СД2, больному показана неотложная медикаментозная терапия даже при уровне АД, соответствующем высоким нормальным значениям [11].

Несмотря на обоснованность положений международных рекомендаций и обширную доказательную базу, в рутинной практике по-прежнему сохраняется значительная терапевтическая инертность. Часто медикаментозная терапия начинается с опозданием даже при наличии несомненных показаний. Широко бытует мнение об «адаптации» пациента к некому индивидуальному уровню АД, что подменяет понятие целевого АД, лишая больного своевременной помощи [14, 15].

Таким образом, в рутинной кли­нической практике раннее медикаментозное вмешательство у лиц с зарегистрированными подъемами АД может способствовать достижению гораздо более успешного контроля АД, сопровождаемого регрессом изменений сосудистой стенки, свойственных ранним стадиям АГ.

Агрессивная тaктика в отношении больных с ассоциированными клиническими состояниями и выраженными изменениями органов-мишеней — комбинированная терапия в дебюте лечения.

Применение препаратов в рациональном комбинированном режиме требует соответствия ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из компонентов в ожидаемый результат; разный, но взаимодополняющий механизм действия компонентов в отдельности; лучший результат по сравнению с таковым каждого из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости.

Применение фиксированных комбинаций (Берлиприл плюс) является одним из важнейших путей повышения приверженности пациентов к лечению вследствие простоты назначения и процесса титрования дозы, а также уменьшения стоимости лечения. Поскольку снижение количества таблеток, которые должны быть приняты в течение суток, существенно увеличивает приверженность к лечению, исходно низкую у пациентов с АГ, необходимо максимально часто использовать фиксированные комбинации в виде одной таблетки. Назначение фиксированных комбинаций может следовать непосредственно за монотерапией, если для контроля АД необходим дополнительный препарат, или они могут назначаться на старте лечения, когда высокий риск сердечно-сосудистых осложнений диктует необходимость быстрого снижения АД.

Успешное выполнение рекомендаций по снижению сердечно-сосудистого риска зависит от врачей, обеспечивающих оценку соответствующих факторов риска, воздействие на них и образование пациентов. Однако, несмотря на то, что большинство врачей, оказывающих первичную помощь, поддерживают концепцию превентивного сердечно-сосудистого воздействия, применение доказанных знаний в клинической практике неудовлетворительное [11].

Имеются данные о недостаточном использовании сердечно-сосудистых лекарственных средств [12]. Это включает недостаточное назначение и использование неадекватных доз, что способствует неоптимальному влиянию на факторы риска, значительным последствиям для заболеваемости и смертности и будущим затратам здравоохранения. Причинами недостаточного назначения средств являются отсутствие ознакомленности с рекомендательными документами, низкая мотивация и низкая ожидаемость результата, неспособность согласовать рекомендации с предпочтениями пациента, врачебная инертность, недостаток времени или ресурсов [13]. Кроме того, возможны региональные барьеры (такие как плохое распространение знаний о здоровье и ограниченная экономика здравоохранения), культурные (связанные с позициями пациентов, врачей, системы здравоохранения), социально-экономические барьеры (социально-экономический статус, страхование, уровень возмещения) для оптимальной диагностики и лечения сердечно-сосудистой патологии.

При правильно назначенном лечении пациенты не всегда выполняют предписанные назначения. Много пациентов делают непредумышленные ошибки в приеме медикаментов вследствие забывчивости; однако намеренное невыполнение рекомендаций является значительной проблемой, особенно среди тех, кто требует долгосрочного лечения. Причинами намеренного невыполнения предписаний врачей являются сложность режима приема препаратов, число медикаментов (особенно среди пожилых пациентов), озабоченность потенциальными побочными эффектами и субъективно оцениваемое отсутствие эффективности (при отсутствии физических доказательств лечебного эффекта) [12, 13]. Кроме того, другие проблемы, такие как отсутствие у пациента понимания природы и тяжести своего заболевания и неправильное понимание инструкции врача, также играют роль. Проблема в дальнейшем осложняется недооценкой врачом отсутствия приверженности у пациента. При инициировании лечения у пациента или мониторировании эффективности терапии врачи должны всегда обратить внимание на плохую приверженность пациента и попытаться ее улучшить [14].

Выводы

1. Применение препарата Берлиприл в среднетерапевтической дозе приводит к достижению целевого уровня АД у большинства больных с «мягкой» АГ.

2. Назначение фиксированной комбинации эналаприла и гидрохлортиазида (Берлиприл плюс) в течение 6 недель вызвало достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления, а также пульсового артериального давления у больных с «мягкой» и умеренной АГ.

3. Эффективность и безопасность Берлиприла и Берлиприла плюс не зависит от пола, возраста, наличия сахарного диабета.

4. Берлиприл и Берлиприл плюс обладают хорошей клинической и биологической переносимостью, не вызывают значимых побочных эффектов.

5. Клиническая эффективность и безопасность Берлиприла плюс позволяет рассматривать его как препарат первого выбора в лечении больных АГ I–II стадии в амбулаторной практике.