Газета «Новости медицины и фармации» 4 (402) 2012

Эндопротезирование суставов связано с высоким риском осложнений, среди которых наиболее опасными являются тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). У пациентов, получающих тромбопрофилактику, процент развития ТГВ нижних конечностей (симптомного и асимптомного) спустя три месяца после оперативного лечения составляет от 0,8 до 9,0 %, а ТЭЛА (фатальной и нефатальной) —  от 0,1 до 0,3 %. В случаях же отсутствия профилактики показатель данных осложнений достигает 20–40 %. Несмотря на обилие научных исследований, в настоящее время продолжаются дебаты о том, какой из методов профилактики наилучший.

На сегодняшний день существуют опубликованные рекомендации Американского института торакальных врачей (Аmerican Collegye of Chest Physicians — АCCP) и рекомендации Американской академии хирургов-ортопедов (American Academy of Orthopaedic Surgeons — AAOS) по пре­дупреждению симптоматических тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым проводят тотальное эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов. Идеальный метод профилактики для группы пациентов высокого риска тромбоэмболических осложнений должен быть клинически эффективным, без побочных эффектов, практичным и простым в использовании, не требующим мониторинга и малозатратным. Но, к сожалению, такого метода профилактики не существует. Применение антикоагулянтов требует постоянного балансирования между риском тромбообразования и риском кровотечений. Так, в странах Европы низкомолекулярные гепарины (НМГ) начинают вводить за 12 ч до операции на основании тех данных, что ТГВ чаще возникает во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде. В США хирурги начинают введение антикоагулянта спустя 12–24 ч после операции, чтобы свести к минимуму риск геморрагических осложнений. На основании метаанализа проведенных исследований дооперационное применение НМГ позволяло добиться несколько большего профилактического эффекта, но приводило к увеличению риска развития геморрагических осложнений. В рекомендациях ACCP сделан вывод о том, что предоперационное и послеоперационное применение НМГ существенно не различается по эффективности и безопасности, соответственно, оба подхода являются приемлемыми.

Низкомолекулярный гепарин эноксапарин считается золотым стандартом для предупреждения венозных тромбоэмболических осложнений при ортопедических вмешательствах. Основными преимуществами эноксапарина являются: быстрое антитромботическое действие, более длительный в сравнении с нефракционированным гепарином (НФГ) период полувыведения и более длительный период антитромботического действия (17–24 ч). Эноксапарин в меньшей степени связывается с белками острой фазы, то есть сохраняет свой эффект на фоне эндогенной интоксикации, обладает более предсказуемым дозозависимым антикоагулянтным эффектом, не стимулирует, а ослабляет агрегацию тромбоцитов, реже (менее 0,5 %) вызывает тромбоцитопению. Вариабельность клинических эффектов у различных пациентов при использовании эноксапарина невелика, а влияние на протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) незначительно. Эноксапарин имеет линейную фармакокинетику, а период полувыведения этого НМГ составляет 4,5 ч. Назначение эноксапарина не требует рутинного лабораторного мониторинга, что делает возможным его применение в амбулаторной практике. По данным АССР, профилактика низкомолекулярными гепаринами получила степень эффективности 1А и рекомендована для применения минимум в течение 10 дней с продлением до 28–35 дней послеоперационного периода без увеличения риска возникновения острых кровотечений.

С целью изучения эффективности и бе­зопасности применения НМГ эноксапарина Фленокс™ («Фармак», Украина) для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов после тотально- го эндопротезирования тазобедренного сустава провели исследование.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 30 пациентов в возрасте от 21 до 79 лет c заболеваниями, связанными с последствиями травм тазобедренного сустава. Исследуемые находились на стационарном лечении в отделении патологии суставов ГУ «Институт патологии позвоночника и суставов НАМН Украины» (г. Харьков). Антикоагулянт эноксапарин Фленокс™ вводился с профилактической целью в дозировке 0,4 мл  подкожно больным, оперированным по поводу хронических заболеваний и последствий повреждения крупных суставов. В ­исследованной группе большинство больных составили люди средней и старшей возрастных категорий, что отразилось в наличии у них одного или нескольких сопутствующих заболеваний, многие из которых считаются самостоятельными факторами риска тромбоэмболических осложнений.

Распределение больных по полу: муж- чин — 14 (46,7 %), женщин — 16 (53,3 %).

Всем больным выполняли первичное эндопротезирование тазобедренного сустава. У половины пациентов (15) выполнено тотальное бесцементное эндопротезирование, в одном случае — гибридное, у остальных — с использованием цементной фиксации. Все операции проводились под спинномозговой анестезией. Не включались в исследование пациенты с признаками или имеющимися в анамнезе заболеваниями периферических сосудов; пациенты, которые перенесли острый инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения, тромбозы сосудов любой этиологии, пациенты с высоким риском кровотечения.

Антикоагулянтная терапия эноксапарином Фленокс™ начиналась за 12 ч до операции и продолжалась в течение 10 дней в дозировке 40 мг подкожно раз в сутки. Эффективность терапии оценивалась по частоте развития тромбоэмболических ослож­нений и показателям коагулограммы. С  целью определения эффективности действия препарата исследовался уровень анти-Ха-факторной активности, показатели коагуляционного гемостаза до операции и на 5– 7-е сутки после вмешательства. На доопера- ционном этапе всем пациентам проводилось допплерографическое исследование сосудов нижних конечностей на предмет выявления признаков тромбоза вен нижних конечностей. В дальнейшем для контроля эффективности антикоагулянтной терапии  данное исследование осуществляли на 7– 10-е сутки послеопе­рационного периода.

Оценка безопасности проводилась по данным показателей клинического, био­хи­мического анализов крови и оценке интра- и послеоперационной кровопотери.

В период исследования пациентам назначался курс антибактериальной, инфузионной, сосудистой терапии. После выписки из стационара пациенты продолжали получать профилактическую дозу эноксапарина Фленокс™ 40 мг подкожно раз в сутки на протяжении еще 20 дней или продолжали прием варфарина под контролем протромбинового индекса и международного нормализованного отношения (МНО).

Результаты и обсуждение

В данной группе пациентов не выявлено ни одного достоверного случая тромбоэмболии легочной артерии.

ТГВ оперированной нижней конечности наблюдался у одного пациента. Диагноз был установлен по данным ультразвукового исследования, при котором выявлен тромбоз подколенной вены с признаками реканализации, давностью до 2 недель. Течение тромбоза было бессимптомным, клинически не сопровождалось отечностью конечности, болевым синдромом. Лечение тромбоза (по назначению сосудистого хирурга) продолжалось непрямым антикоагулянтом варфарином.

Случаи геморрагических осложнений (кровотечения, гематома в области послеоперационной раны) на фоне введения антикоагулянта эноксапарина Фленокс™ в данной группе пациентов не наблюдались. Что касается безопасности приема эноксапарина Фленокс™, то мы не отметили ни одного случая повышенной кровоточивости во время операции и в послеоперационном периоде. Средняя кровопотеря во время операции и по дренажам на фоне дооперационного введения эноксапарина Фленокс™ составила 64,7 ± 48,9 мл, что соответствует величине обычной кровопотери без применения антикоагулянта.

При анализе показателя количества тромбоцитов не выявлен ни один случай тромбоцитопении.

Значения количества тромбоцитов (табл. 1) не выходили за пределы референтных интервалов и составляли в дооперационном периоде 242,33 ± 8,15 х 109/л, на 1–3-й день — 245,00 ± 11,08 х 109/л, на 7–10-й — 243,00 ± 8,97 х 109/л. При этом статистически значимые отклонения отсутствовали (р > 0,05).

У пациентов отмечалось статистически значимое снижение показателя количества гемоглобина на протяжении исследуемого периода в первые трое суток (124,17 ±  ± 2,65 г/л) и на 7–10-й день (108,70 ± 1,98 г/л) по сравнению с показателем в дооперационном периоде (137,27 ± 3,28 г/л) (p < 0,01).

Статистически значимые отклонения в количестве лейкоцитов в до- и послеоперационном периоде не выявлены, оно соста­вило 6,03 ± 0,27 х 109/л в сравнении с 7–10-ми сутками — 6,02 ± 0,31 х 109/л (р > 0,05).

Показатели уровня креатинина, мочевины и глюкозы крови также не выходили за пределы нормы, и не были выявлены статистически значимые отклонения показателей после оперативного вмешательства в сравнении с дооперационным периодом (р > 0,05) (табл. 2).

Средние значения показателей активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) до операции составили 29,58 ± 3,80 и 25,36 ±  ± 1,90 ЕД/л соответственно и не выходили за пределы нормы. В послеоперационном периоде определялось статистически значимое повышение уровня  данных показателей (р < 0,01). Следует отметить, что у 6 пациентов до оперативного вмешательства уровень трансаминаз выходил за пределы нормы и оставался повышенным после эндопротезирования, что было связано с приемом статинов (препаратов, снижающих уровень холестерина в крови) по поводу имеющейся ишемической болезни сердца и атеросклеротического кардиосклероза. Более того, следует учитывать то, что больные в послеоперационном периоде получали антибактериальную терапию препаратами, способными повышать активность трансаминаз (метронидазол, цефуроксим).

Проведенные исследования свертывающей системы у 30 пациентов до оперативного вмешательства показали отсутствие значительных отклонений в системе сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза (уровень тромбоцитов, протромбиновое время, МНО, АЧТВ), показатели которой находились в пределах нормальных значений условно здоровых людей.

Тест АЧТВ является одним из самых информативных основных тестов, который отражает изменение активности факторов внутреннего пути свертывания. Укорочение теста АЧТВ свидетельствует о гиперкоагуляции и опасности возникновения тромбоза. При исследовании АЧТВ не выявлены статистически значимые отклонения данного показателя после оперативного вмешательства в сравнении с дооперационным периодом (р > 0,05) (табл. 3).

Среди показателей фибринолитического звена гемостаза одним из наиболее информативных и надежных тестов является определение продуктов деградации фибрина — растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК). Отмечено несколько повышенное содержание маркера внутрисосудистого тромбообразования — РФМК 42,80 ± 1,45 мг/л (контроль — до 40 мг/л). У троих больных данный показатель выходил за пределы нормы, связано это было с наличием основного диагноза ревматоидного артрита у одного пациента и перенесенного ранее оперативного лечения по эндопротезированию суставов у 2 больных. Известно, что воспалительный процесс активизирует некоторые из факторов свертывания и способствует гиперкоагуляции. В послеоперационном периоде отмечалось достоверное повышение (в 2–3 раза) данного показателя (111,9 ± 12,7 мг/л, р < 0,01), что отображает гиперкоагуляционную направленность системы гемостаза. Повышение данного показателя связано с воспалительной реакцией в послеоперационном периоде и требует контроля при дальнейшем ведении пациента.

Одним из главных специфических маркеров активации системы свертывания крови является D-димер. Повышение его концентрации в сыворотке крови свидетельствует об активации фибринолитической системы и избыточном образовании нерастворимого фибрина. После операции динамика содержания в плазме D-димера в большой степени совпадала с динамикой фибринолитической активности, что отражает их естественную связь.

Тенденция к повышению концентрации D-димера в плазме с 5-х суток после операции, вероятно, связана с постепенным восстановлением фибринолитической активности и рассасыванием гематомы в зоне операционной раны. Уровень D-димера повышается при ТГВ, ТЭЛА, ДВС-синдроме, ишемической болезни сердца, остром коронарном синдроме, онкологических состояниях и др. Кроме того, его уровень повышается при наличии гематомы, патологии со стороны печени, при инфекциях, тромболитической терапии. Выражается данный показатель в ФЭЕ (фибринэквивалентных единицах). В этой группе пациентов данный показатель до операции был отрицательным. В том случае, когда по данным УЗИ был диагностирован ТГВ нижней конечности, уровень D-димера после вмешательства увеличился до 750 мг/мл, что соответствует 1500 ФЭЕ. При этом из 30 больных данный показатель после операции был положительным у 5 пациентов и повышался до значений 250–500 мг/л (500–1000 ФЭЕ) при отсутствии данных о ТГВ при ультразвуковом исследовании. Известно, что при острых венозных тромбозах уровень D-димера превышает значение 500 мг/л (1000 ФЭЕ).

Специфическим тестом, отражающим эффект низкомолекулярного гепарина, является уровень анти-Ха-активности плазмы. Было произведено сопоставление его уровня, а также вводимой дозы эноксапарина Фленокс™. На фоне введения антикоагулянта анти-Ха-факторная активность находилась на рекомендуемом для пациентов высокого риска уровне — 0,510 ± 0,043 МЕ/мл.

Выводы

1. Низкомолекулярный гепарин эно- ксапарин Фленокс™, назначенный больным при эндопротезировании тазобедренного сустава в дозировке 40 мг подкожно 1 раз в сутки на протяжении 10 дней, оказывал профилактическое действие в отношении развития тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде и показал себя как безопасный препарат.

2. У пациентов, которые получали эно­ксапарин Фленокс™, не наблюдалось ни од- ного достоверного случая ТЭЛА, геморрагических осложнений (кровотечения, гематома в области послеоперационной раны), тромбоцитопении. Не было ни одного случая повышенной кровоточивости во время опе- рации и в послеоперационном периоде.

3. На фоне введения антикоагулянта эноксапарина Фленокс™ анти-Ха-факторная активность находилась на рекомендуемом для пациентов высокого риска уровне — 0,510 ± 0,043 МЕ/мл.

4. Результаты проведенного постклинического исследования позволяют рекомендовать антикоагулянт эноксапарин Фленокс™ для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных после эндо­протезирования тазобедренного сустава.