Газета «Новости медицины и фармации» 4 (402) 2012

Безопасность антиэпилептических препаратов второго поколения при беременности

За последнюю декаду XX столетия на рынок было выведено более 10 новых антиэпилептических препаратов (АЭП), которые называют препаратами второго поколения в отличие от традиционных средств, некоторые из которых доступны с 1940-х годов. Эти новые АЭП обладают рядом специфических свойств: подходят для лечения сложных судорожных синдромов, лучше переносятся и обладают менее выраженными взаимодействиями. Благоприятный фармакокинетический профиль позволяет применять эти препараты в составе политерапии, в частности у беременных женщин с эпилепсией. Однако имеются значимые вопросы в отношении возможных тератогенных эффектов этих средств при их приеме во время беременности и в плане влияния на физическое и умственное развитие ребенка.

В свете недавно опубликованного предупреждения FDA о повышенном риске формирования заячьей губы  и расщепления неба при приеме топирамата во время беременности и все более частого применения этого средства для профилактики мигрени Vajda и соавторы провели анализ данных австралийского реестра по применению  АЭП при беременности. Целью этого исследования была оценка рисков, связанных с приемом новых АЭП при беременности.

В вышеупомянутой базе данных содержится информация об исходах беременности у 1317 женщин с эпилепсией. Анализировали применение трех новых АЭП — ламотриджина, леветирацетама и топирамата. Данные сравнивали с таковыми для женщин, которые получали традиционные АЭП либо вовсе не принимали эти препараты. Частота мальформаций, ассоциированных с приемом ламотриджина в виде монотерапии, составила 12/231 (5,2 %), топираматом — 1/31 (3,2 %) и леветирацетамом 0/22 (0 %). Для сравнения аналогичные показате- ли для фенитоина составили 1/35  (2,9 %), вальпроата — 35/215 (16,3 %), для карбамазепина — 19/301 (6,3 %) и 6/116 (5,2 %) у женщин, которые не получали лечения. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что применение новых АЭП в виде монотерапии не сопряжено с более выраженными тератогенными эффектами, чем применение традиционных препаратов.

По материалам J. Clin. Neurosci. 2012 Jan; 19(1): 57-9.  Epub 2011 Nov 21.

Острая боль после травмы головы может иметь характер мигрени

В проспективном исследовании с участием 100 пациентов 66 %  из них сообщили о наличии головной боли в течение 7–10 дней после легкой травмы головы. Нарастающий интерес к проблеме легкой черепно-мозговой травмы обусловлен, в частности, выявлением хронической травматической энцефалопатии у атлетов и военных, перенесших сотрясения. Доказательные данные в отношении причинной связи острых травм головы (черепно-мозговых травм) и специ­фических симптомов, в частности головной боли, ограниченны и немногочисленны.

Lieba-Samal и соавторы из Венского университета на основании результатов проведенного исследования сообщают о распространенности и клинических особенностях острой посттравматической головной боли (ОПТГБ). Они использовали определение International Classification of Headache Disorders II  (ICHD-II), в соответствии с которым ключевые критерии ОПТГБ включают ­отсутствие типичных характеристик и развитие в течение 7 дней после травмы. Авторы также оценивали влияние изменения настроения в ближайшие дни после легкой травмы и изучали долгосрочные исходы. Из 790 подходящих пациентов контакт был установлен со 100 пациентами в течение 7–10 дней после легкой травмы головы. Причинами травмы чаще всего были падения или побои. О головной боли сообщали более двух третей пациентов, причем у 35 % из них головная боль напоминала мигрень или вероятную мигрень. Предикторы развития ОПТГБ включали наличие других хронических болевых синдромов, ранее существовавшую головную боль, посттравматические симптомы и изменения настроения. Через 3 месяца ни один пациент, вне зависимости от наличия или отсутствия ОПТГБ, не расценивался как пациент с хронической посттравматической головной болью. В связи с этим авторы отметили, что их исследование «поддерживает сомнения в отношении обоснованности» представления о хронической посттравматической головной боли как об отдельном заболевании. Если полученные данные удастся верифицировать на более крупных выборках пациентов, то можно будет утверждать, что долгосрочные осложнения легкой травмы головы, в частности хроническая головная боль, встречаются нечасто.

Поматериалам Cephalalgia. 2011 Dec; 31(16): 1618-26  и J. Watch Neurology.

Тренды смертности от цереброваскулярной патологии: результаты анализа данных 48 стран

По оценке The Global Burden of Disease, цереброваскулярная патология является второй по частоте причиной смерти в мире, составляя 9,5 %  в странах с низким и средним доходом  и 9,9 % — в странах с высоким доходом. Кроме того, эти заболевания являются второй по частоте причиной инвалидизации в развитых странах.

Инсульт — мультифакторное заболевание, развитие которого связано с воздействием многочисленных модифицируемых и немодифицируемых факторов риска. Полагают, что значительная вариабельность смертности от инсульта в мире связана со средовыми факторами. В целом по состоянию на 2000 год 26 % мировой популяции страдало артериальной гипертензией, и по существующим оценкам к 2025 году этот показатель составит 29 %. Mirzaei и соавторы изучали тенденции изменения смертности от инсульта в 48 странах начиная с 1950 года по 2005-й.  Их целью было определение различных паттернов смертности от инсульта у мужчин и женщин в разных странах и их классификация.

Проанализировав данные, авторы выделили несколько паттернов смертности, в частности «снижающийся», «подъемы и падения», «растущий», «плоский (неизменный)». Также сообщается, что эпидемические пики были наибольшими в Японии (433/304), Российской Федерации (388/221) и Болгарии (301/214), а наименьшими — в Канаде и Австралии (29/18). Примечательно, что были отмечены существенные отличия между некоторыми континентальными и региональными географическими зонами. Например, Япония, Бельгия, Португалия и Восточная Европа характеризовались паттерном «подъемы и падения», в то время как другие страны попадали в остальные три категории.

На основании проведенного анализа авторы пришли к выводу, что во многих странах смертность от инсульта снизилась в период с 1950 по 2005 год, и часто очень значительно. Видимо, это связано с введением стратегий профилактики.

По материалам J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2012; 83: 138e145.

Эффективность вагус-стимуляции в лечении эпилепсии: метаанализ исследований

Cтимуляция блуждающего нерва (СБН) была одобрена FDA в 1997 как вспомогательный метод лечения рефрактерной эпилепсии. Этот метод применяют у пациентов, которые являются неподходящими кандидатами для проведения резекционных операций, или тех, у которых резекция не привела к желаемому результату. Однако существуют разногласия в отношении применения этого метода, что связано с вариабельностью результатов, о которых сообщается в различных клинических исследованиях. Кроме того, хотя СБН была одобрена для применения у взрослых и подростков с парциальной эпилепсией, эффективность метода у детей остается неуточненной. Englot  и соавторы провели первый метаанализ исследований эффективности СБН при эпилепсии, в котором изучали результаты 74 клинических исследований с участием 3321 пациента с рефрактерной эпилепсией.

Проанализировав результаты, авторы показали, что после СБН частота судорог снизилась в среднем на 45 %  (на 36 % через 3–12 месяцев после операции и 51 % — через более чем  1 год). При последнем осмотре частота судорожных приступов снизилась более чем на 50 % примерно у половины пациентов (50 %). У пациентов с генерализованной эпилепсией и детей, несмотря на то что их исключали из первичных исследований для утверждения FDA, на фоне СБН отмечалось значительное улучшение состояния. Более того, предикторами благоприятного исхода были посттравматическая эпилепсия и туберозный склероз. В завершение авторы отметили, что СБН является эффективным и относительно безопасным вспомогательным методом лечения у пациентов с рефрактерной к препаратам эпилепсией, которые не являются подходящими кандидатами для резекционных операций. Также отмечается, что на фоне СБН редко отмечается полное отсутствие судорог, а у четверти пациентов лечение неэффективно.

По материалам J. Neurosurg. 2011 Dec; 115(6): 1248-55.

Научный отчет и рекомендации AHA в отношении сексуальной активности при сердечно-сосудистой патологии

Cексуальная активность является важной частью жизни людей, в том числе мужчин и женщин, страдающих сердечно-сосудистой патологией (ССЗ), и в частности пожилых. У пациентов с ССЗ часто отмечается снижение сексуальной функции, что в значительном числе случаев сочетается с тревогой и депрессией. В новом отчете Американской ассоциации сердца рассматриваются и обобщаются данные о сексуальной активности при заболеваниях сердца и даются рекомендации для врачей в отношении ведения ­пациентов.

В многочисленных исследованиях изучали сердечно-сосудистые и нейро­эндокринные изменения при сексуальном возбуждении и во время полового акта, причем в большинстве из них — физиологические реакции мужчин во время гетеросексуального вагинального контакта. Во время прелюдии систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сокращений сердца умеренно повышаются, причем при сексуальном возбуждении эти скачки более выражены. Наибольшие колебания наблюдаются в течение 10– 15 секунд оргазма, после чего показатели быстро возвращаются к нормальным. Примечательно, что и мужчины, и женщины характеризуются одинаковым нейроэндокринным и сердечно-сосудистым ответом на сексуальную активность.

Исследования показали, что сексуальная активность с привычным партнером сопоставима с легкой и умеренной непродолжительной физической нагрузкой (но при ее оценке не стоит забывать о способностях данного конкретного человека). При этом частота сокращений сердца редко превышает 130 ударов, а систолическое артериальное давление — 170 мм рт.ст.; по другим данным, во время оргазма возможны значительные колебания упомянутых показателей.

Коитальная стенокардия (angina d’amour) развивается через минуты или часы после сексуальной активности и составляет менее 5 % всех приступов стенокардии. Она чаще встречается среди лиц, ведущих сидячий образ жизни и страдающих тяжелой ишемической болезнью сердца.

По существующим данным, при сексуальной активности относительный риск развития инфаркта миокарда (ИМ) повышается в 2,7 раза (данные метаанализа 4 исследований, преимущественно мужчин в возрасте 50–60 лет). Для лиц, ведущих сидячий образ жизни, относительный риск коитального ИМ составляет 3 по сравнению с состоянием вне сексуальной активности, а для активных индивидов — 1,2 (по данным Stockholm Heart Epidemiology Program, где половина пациентов — женщины, аналогичные показатели составили 4,4 и 0,7). Несмотря на то что сексуальная активность ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, абсолютная частота последних очень маленькая. Так, частота коитальных ин- фарктов не превышает 1 % от всех подобных событий.

В post mortem исследованиях 5559 случаев внезапной смерти лишь 34 (0,6 %) были связаны с половым актом. По другим данным, этот показатель колеблется от 0,6 до 1,7 %. Примечательно, что среди умерших 82–93 % были мужчинами, у которых сосудистое событие случилось во время внебрачного полового контакта с молодым партнером в необычной обстановке и/или после чрезмерного потребления пищи и алкоголя.

В работе приводятся подробные рекомендации в отношении сексуальной активности при ССЗ как общего плана, так и при отдельных состояниях и особых ситуациях.

Авторы приходят к заключению, что пациенты с компенсированной («стабильной») сердечно-сосудистой патологией, у которых во время рутинной активности нет симптомов или они минимальны, могут вести себя активно в сексуальном отношении. Напротив, в случаях нестабильного или декомпенсированного состояния (нестабильная стенокардия, декомпенсированная сердечная недостаточность, неконтролируемые аритмии, патология клапанов с выраженной симптоматикой и др.) пациентам следует избегать сексуальной активности до стабилизации состояния и назначения адекватного лечения. Пациенты со стабильными симптомами и хорошими функциональными возможностями в целом имеют низкий риск развития сердечно-сосудистых событий, связанных с сексуальной активностью. Тестирование с применением физических тестов может быть полезным диагностическим инструментом у пациентов с промежуточным или неуточненным риском.

Также сообщается, что сердечно-сосудистые препараты редко являются причиной эректильной дисфункции и те из них, которые могут улучшить состояние пациента или повысить выживаемость, не стоит отменять из соображений о потенциальном влиянии на сексуальную функцию. Кроме того, было доказано, что ингибиторы PDE5 безопасны и эффективны у пациентов со стабильными ССЗ; однако стоит помнить, что применение нитратов является абсолютным противопоказанием к использованию PDE5. Важными моментами являются тревожные и депрессивные расстройства. Консультирование и общение с пациентами и их партнерами на эти темы являются очень важными компонентами, необходимыми для восстановления, но, к сожалению, применяются необоснованно редко.

По материалам Circulation. 2012 Feb 28; 125(8): 1058-1072

Влияние ингибиторов дипептидил-4-пептидазы на липидный профиль: метаанализ исследований

Липидный профиль является важной детерминантой сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом второго типа. Как известно, доступные на сегодня сахароснижающие препараты могут оказывать влияние на липидный профиль. Так, сообщалось, что ингибиторы дипептидил-4-пептидазы (DPP-4) снижают уровень общего холестерина, но в разных исследованиях эти данные неоднозначны. В свете этого Monami и соавторы провели метаанализ доступных результатов исследований с целью уточнить влияние ингибиторов DPP-4 на липидный профиль и выявить возможные внутригрупповые отличия между этими средствами.

Авторы провели обширный поиск информации о релевантных рандомизированных клинических исследованиях в MEDLINE и Кокрановской библиотеке (публикации любой давности, вплоть до декабря 2010 г.). Данные о завершенных, но не опубликованных исследованиях искали на сайте ClinicalTrials.gov с применением одних и тех же ключевых слов.

Из выявленных 53 исследований достаточной величины и длительности лишь в небольшой их части (n = 17) сообщалось об общей конечной точке, показателях холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности и триглицеридов. Проанализировав данные, авторы пришли к заключению, что терапия с использованием ингибиторов DPP-4 ассоциирована со значительным снижением уровня общего холестерина. Таким образом, результаты проведенного метаанализа свидетельствуют о возможном позитивном влиянии ингибиторов DPP-4 на уровень холестерина, что хотя бы в незначительной мере может снижать сердечно-сосудистый риск.

По материалам Adv. Ther. 2012 Jan; 29(1): 14-25

Субклиническая фибрилляция предсердий и риск развития инсульта

Фибрилляция предсердий (ФП) может протекать бессимптомно и, следовательно, субклинически. В эпидемиологических исследованиях сообщается, что многим пациентам, у которых при скрининговой электрокардиографии выявляют ФП, ранее не ставили этот диагноз. Порядка 15 % инсультов расцениваются как последствия ФП, а в 25 % случаев ишемического инсульта причину не удается определить. Часто предполагают, что причиной сосудистого события в таких случаях является субклиническая ФП. Однако оценка распространенности и прогностической ценности последней представляется затруднительной.

Имплантированный в предсердие электрод, постоянно находящийся там, и программное обеспечение современных водителей ритма позволяют выявлять и характеризовать отдельные эпизоды ускорения частоты сокращений предсердий в течение длительного периода времени. Исследования показали, что в зависимости от программирования водителя ритма выявление таких эпизодов ускорения сокращений предсердий хорошо коррелирует с электрокардиографическими признаками ФП.

Каждый год в Северной Америке имплантируют более 400 тысяч кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД). Субклинические эпизоды ускорения частоты сокращений предсердий без клинических признаков ФП отмечают у многих таких пациентов. Показатель частоты инсультов у пациентов с ИКД также высокий и составляет 5,8 % в течение 4 лет после имплантации. Однако взаимосвязь выявляемых устройством тахиаритмий и инсульта все еще не вполне ясна.

Englot и соавторы разработали и провели исследование ASSERT (Asymptomatic Atrial Fibrillation and Stroke Evaluation in Pacemaker Patients and the Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing Trial) с тем, чтобы уточнить два вопроса:

1. Проспективным образом оценить, связаны ли субклинические эпизоды ускорения предсердного ритма, регистрируемые ИКД, с повышенным риском развития ишемического инсульта у пациентов без прочих признаков ФП.

2. В рамках рандомизированного исследования оценить эффективность постоянной стимуляции (овердрайв-стимуляция) в профилактике клинической ФП.

В исследование было включено 2580 пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые страдали артериальной гипертензией и не имели ФП в анамнезе и которым недавно был имплантирован водитель ритма или дефибриллятор. Затем в течение 3 месяцев проводился мониторинг с целью выявления субклинических эпизодов предсердных тахиаритмий (частота, превышающая 190 ударов в течение 6 минут) и последующее проспективное наблюдение в течение 2,5 года для регистрации первичных конечных точек —  ишемического инсульта или системной эмболии. Пациенты были случайным образом распределены на 2 группы: в первой проводили овердрайв-стимуляцию,  а во второй — нет.

К 3 месяцам субклиническая предсердная тахиаритмия, регистрируемая имплантированными устройствами, была отмечена у 261 пациента (10,1 %). Субклиническая предсердная тахиаритмия была ассоциирована с повышенным риском клинической ФП (ОР 5,56;  95% ДИ 3,78–8,17; p < 0,001), ишемического инсульта или системной эмболии (ОР 2,49; 95% ДИ 1,28–4,85; р = 0,007). Из 51 пациента, у которых имели место события первичной конечной точки, у 11 отмечали субклиническую предсердную тахиаритмию (причем ни у одного из них не было эпизодов клинической ФП в течение 3-месячного периода регистрации). Популяционный риск инсульта или системной эмболии, ассоциированный с субклинической предсердной тахиаритмией, оценили в 13 %; кроме того, после учета поправки на другие факторы наличие субклинической предсердной тахи­аритмии являлось предиктором инсульта (ОР 2,50; 95% ДИ 1,28–4,89; р = 0,008). Постоянная овердрайв-стимуляция не предупреждала развитие ФП.

Авторы сделали вывод, что субклиническая предсердная тахиаритмия без клинической ФП часто отмечается у пациентов с имплантированными водителями ритма и связана она со значительно повышенным риском развития ишемического инсульта и системной эмболии.

По материалам N. Engl. J. Med. 2012 Jan 12; 366(2): 120-9