Газета «Новости медицины и фармации» 4 (402) 2012

Друге видання Фармацевтичної енциклопедії (2010) уперше включає ви­значення поняття «фармацевтична діагностика» — дослідження раціональності медикаментозної терапії, яку отримує хворий, з метою оцінки правильності вибору схеми застосування конкретного лікарського препарату (або їх сукупності) для індивідуального хворого з урахуванням чинників, що визначають вибір стратегії  і тактики фармакотерапії, купівельної спроможності хворого та існуючого стану ­фармацевтичного ринку [16].

Класичним об’єктом фармацевтичної діагностики є рецепт — медичний (фармацевтичний) документ у вигляді припису (вимоги) лікувально-профілактичного закладу до аптеки, на підставі якого здійснюється виготовлення та/або відпуск лікарського засобу. Виписаний лікарем (фельдшером/акушеркою) рецепт має медичне (містить інформацію про спосіб застосування препаратів індивідуальним хворим), юридичне (регулювання обігу ліків), технологічне (дані для приготування лікарської форми), економічне (аналіз ефективності роботи аптеки та інші економічні розрахунки), соціальне значення та підтверджує надання лікарської і фармацевтичної допомоги. Безперечно, рецепт є документом, що інтегрує взаємодію лікаря з провізором (фармацевтом).

З 70-х років ХХ ст. розпочато застосування комп’ютерних технологій у сфері обігу рецептів, зокрема для діагностики дотримання правил та норм їх виписування [14, 15, 17].

У зв’язку з переходом до масового використання у практичній охороні здоров’я персональні комп’ютери почали застосовуватись і для виписування рецептів. Одночасно комп’ютерні програми дозволяли: вести облік відповідності виписаних у рецептах ліків формуляру лікувально-профілактичного закладу; фіксувати вартість препаратів для вивчення витрат у системі реімбурсації (на одного хворого, сукупність хворих з ідентичним діагнозом, аналізом обґрунтованості застосування брендових, а не генеричних лікарських засобів), аналізувати витрати на фармакотерапію поширених захворювань окремими лікарями тощо. Тобто на цьому етапі електронний обіг рецептів сприяв формуванню (за допомогою програмного забезпечення комп’ютера) паперового рецепта (введення інформації з конт­ролем на моніторі та друк паперового варіанту на принтері) і мав такі переваги над традиційним (від руки) способом виписування: не вимагав збільшення часу оформлення; надавав можливість збереження інформації про виписані рецепти з подальшою багатоаспектною статистичною обробкою.

Наступним етапом розвитку електронного рецепта було пересилання електронною поштою виписаного (на­друкованого) за допомогою комп’ютера рецепта безпосередньо в аптеку (аптеки) з одночасною (якщо необхідно) видачею паперового варіанта. Переваги: при виявленні провізором (фармацевтом) неправильно виписаного рецепта (неточності у назві лікарських засобів, дозуванні тощо) він безпосередньо через електронну пошту (без відома пацієнта) міг повідомити лікаря і згідно з його вказівками дистанційно виправити неточності; попереднє ознайомлення з рецептом дозволяло провізору (фармацевту), за необхідності, підготуватися (за допомогою довідкової інформації різного характеру) до якісної фармацевтичної опіки пацієнта під час відпуску йому лікарського засобу.

Сучасний (експериментальний) варіант електронного рецептообігу включає аналіз електронного рецепта за допомогою спеціалізованого програмного забезпечення (комп’ютерних експертних систем) (наприклад, на відповідність дози віку хворого, сумісність одночасно призначених лікарських засобів тощо) та буде розглянутий нами нижче.

Нині у багатьох країнах світу проводяться дослідження з опрацювання та впровадження електронних рецептів у систему охорони здоров’я. Зокрема:
 в Австралії вже у 1997 р. 15 % лікарів використовували комп’ютер для виписування рецептів, а з 2000 р. розпочато впровадження Програми стимулювання (Practice Incentives Program) впровадження інформаційних технологій у практику охорони здоров’я, невід’ємною складовою якої було електронне виписування рецептів (e-Prescribing);
 у Швеції в 2006 р. електронні рецепти становили 72 % усіх лікарських призначень;
 у 2009 р. у провінції Онтаріо (Канада) розпочато реалізацію програми «Електронний рецепт» (ePrescribing) як складової «Стратегії вдосконалення системи розподілу та реалізації лікарських препаратів» у рамках розробленої програми «Електронна охорона здоров’я» (eHealth);
 у Греції в серпні 2010 р. ухвалено закон про електронну подачу медичних рецептів та вимог, яким започатковано електронний обіг рецептів у цій країні;
 на початку 2010 р. лікарняна каса Естонії планувала перейти на обслуговування винятково електронних рецептів, але через неналежну співпрацю між медичними (фармацевтичними) працівниками і програмістами та надто великий обсяг потоків інформації, яка повинна оброблятися, комп’ютерна система у цей час працює недосконало;
 Національна служба охорони здоров’я Великої Британії у лютому 2011 р. відзвітувала про успішні результати експерименту  з упровадження технологій електронного рецепта, в якому беруть участь близько 350 лікарів м. Лондона;
 компанія Surescripts (провайдер систем електронного рецепта в США) оголосила, що чисельність її користувачів неухильно зростає. Так, у 2008 р. їх було 74 000, у 2009-му — 156 000, а в 2010 р. число користувачів досягнуло 200 000 осіб. У червні  2010 р. Адміністрація США з контролю за застосуванням законів про наркотики (US Drug Enforcement Administration (DEA)) переглянула Кодекс федеральних інструкцій (Code of Federal Regulations) з метою дозволу виписування рецептів на контрольовані лікарські засоби (II–V controlled substances) електронним способом;
 у березні 2011 р. Міністерство охорони здоров’я та соціального розвитку Хорватії оголосило, що всі лікувально-профілактичні заклади країни перейшли на технології електронного рецепта;
 саме з упровадження системи електронних рецептів eMedikation у трьох регіонах Австрії у квітні 2011 р. стартувала пілотна стадія Проекту щодо інформатизації охорони здоров’я, кінцевою метою якої є повномасштабний перехід на технології електронних медичних карт (Elektronische Gesundheitsakte — ELGA);
 з 2011 р. Міністерство комунікацій та інформаційного суспільства Румунії започаткувало проект з упровадження електронних медичних карт та електронних рецептів (Dosarul Electronic al Pacientului, DES);
 лікарняна каса «Клаліт» (Ізраїль) у червні 2011 р. уперше надасть хронічно хворим можливість отримувати профільні препарати в аптеках за допомогою електронного рецепта, виписаного лікарем через Інтернет [1, 6–9, 18, 19, 40].

У більшості вищевказаних науково-практичних проектів інформатизації охорони здоров’я різних країн розглядаються переваги електронного рецепта лише як усунення необхідності ручного виписування рецептів лікарем (зменшення кількості помилок через незрозумілий почерк та/або недостатню кваліфікацію лікаря, економія робочого часу тощо), пришвидшення доставки рецептів в аптеку, контроль за відпуском та оплатою пільгових рецептів, збір інформації про обіг лікарських засобів [25]. Однак результати досліджень свідчать про реальність ефективної співпраці лікаря та провізора (фармацевта) для діагностики виписаних електронних рецептів і можливості їх оптимізації [3, 10].

Функціонування систем діагностики електронних рецептів, зокрема аналізу взаємодії виписаних лікарських засобів, наведено в працях австралійських учених [32, 36]. Проведений нами аналіз публікацій показав, що великий обсяг різнопланової інформації щодо взаємодії ліків, яка має різні ступені клінічної значущості та доказовості, значно ускладнює функціо­нування системи електронних рецептів в охороні здоров’я цієї країни, а встановлення рівня доказовості взаємодії лікарських засобів із наведенням її конкретних результатів є проблемою, що потребує додаткових спеціальних досліджень.

У відкритому листі, опублікованому вченими фармацевтичного факультету Вашингтонського університету (School of Pharmacy University of Washington) у грудні 2011 р. на сторінках Journal of Managed Care Pharmacy повідомлено про проблеми застосування комерційного програмного забезпечення для аналізу взаємодії лікарських засобів, що були призначені у клініці на 900 ліжок. Ця комп’ютерна система за 24 години зафіксувала у призначеннях лікарів майже 25 000 помилок, пов’язаних із негативною взаємодією ліків, що значно ускладнило роботу клініки. Ретельний аналіз результатів функціо- нування комп’ютерної програми фармацевтами-експертами вказав на переважну необґрунтованість та помилковість висновків комп’ютерної системи, що часто перевищувала важливість взаємодії лікарських засобів. Після аналізу лікарських призначень фармацевтами-експертами, що базувалися на підходах доказової фармації, було виділено приблизно 500 важливих взаємодій лікарських засобів, відпуск та одночасний прийом яких було заборонено [28].

Отже, ключовим питанням фармацевтичної діагностики рецептів є питання доказовості факту взаємодії лікарських засобів при одночасному призначенні, що є класичною фармацевтичною проблемою (проблемою доказової фармації).

Для розв’язання вищевказаної проблеми на основі даних літератури і власних досліджень нами побудовано алгоритм функціонування електронних рецептів [2]. За основу взято принцип функціо­нування індивідуальних електронних медикаментозних паспортів, що можуть увестися як у лікувально-профілактичних закладах, так і аптеках [5].

Як об’єкт для моделювання системи комп’ютерної фармацевтичної діагностики з урахуванням доказовості взаємодії ми обрали електронні рецепти, виписані для хворих, у яких одночасно діагностовано цукровий діабет (ЦД) та туберкульоз (ТБ). Цей вибір зумовлений акцентуванням уваги сучасної охорони здоров’я на двох фундаментальних напрямах: лікування неінфекційних захворювань та боротьба з інфекційними хворобами.

Недостатньо вивченим питанням, що сьогодні знаходиться в полі зору медичної науки, є індивідуалізація лікування хворих, які одночасно мають інфекційну та неінфекційну патологію. ЦД як хронічне неінфекційне імуносупресорне захворювання, часто є фоновим для інфекційних патологій, зокрема, ТБ. У доповіді Генерального секретаря ООН наголошено, що при обстеженні 80 % загальносвітової кількості хворих на ТБ одночасне захворювання на ЦД діагностовано у 10 % таких хворих [12].

У квітні 2011 р. ВООЗ і Міжнародне товариство боротьби з туберкульозом та легеневими захворюваннями (International Union Against TB and Lung Disease) виступили з новою ініціативою створення структури із співпраці для лікування хворих, у яких спостерігаються ТБ та ЦД одночасно (Collaborative Framework for Care and Control of Tuberculosis and Diabetes) [37], доказовою базою якої стали експертні оцінки висококваліфікованих спеціалістів у сфері діабетології та фтизіатрії та три системних огляди з такими результатами:

1. ЦД пов’язаний з ризиком активного ТБ (у дослідженнях «випадок — контроль» та когортних дослідженнях). Асоціативний зв’язок між недостатнім контролем цукру в крові та ризиком виникнення ТБ імовірний, але потрібне проведення додаткових досліджень для його доведення.

2. ЦД впливає на декілька ключових результатів лікування ТБ, підвищує ризик смертності від ТБ та ризик повторного захворювання на ТБ. ЦД може асоціюватися зі зниженням концентрації рифампіцину, що пов’язано із взаємодією з гіпоглікемічними препаратами. ЦД — фактор ризику токсичного впливу протитуберкульозних препаратів на печінку. Таким чином, зниження концентрації протитуберкульозних препаратів та збільшення їх токсичного впливу на печінку можуть впливати на показники перебігу ТБ та смертності від нього. Отримані дані свідчать про необхідність підвищеної уваги до лікування ТБ у хворих на ЦД, що повинно включати тестування на ЦД, покращений контроль за рівнем глюкози, посилений клінічний та терапевтичний контроль.

3. Рівень захворюваності та поширеності ТБ був вищий у когорті хворих на ЦД, ніж у загальній популяції (однак отримані значні відмінності даних показників у різних країнах) [20].

Відповідним завданням доказової фармації є обґрунтування раціонального та безпечного використання препаратів (у першу чергу специфічної дії), які хворий повинен приймати за наявності двох (або більше) патологій. Таким чином, класична фармацевтична проблема вивчення наслідків взаємодії різних лікарських засобів набуває ще більшої актуальності.

Розроблена нами система фармацевтичної діагностики електронних рецептів містить блок аналізу взаємодії різних лікарських засобів при одночасному застосуванні, що розподілена на дві підсистеми:

— експертно-діагностична (дорадча), завданням якої є комп’ютерний інформаційний пошук, обробка та забезпечення (у діалоговому режимі) інформацією про результати клінічних спостережень за вказаною взаємодією препаратів. Провізор або лікар звертаються до експертно-діагностичної системи для отримання даних про можливість та результати взаємодії ліків (у тому числі безрецептурних);

— вердиктна, завданням якої є директивний висновок (вказівка) про можливість/неможливість видачі лікарського засобу (лікарських засобів) за електрон­ним рецептом на основі врахування взаємодії ліків. За необхідності додається інформація, що конкретизує особливості прийому препарату. На нашу думку, якщо комп’ютерна програма вердиктної системи видає інформацію про недопустимість одночасного застосування будь-яких ліків, виписаних в одному (чи декількох) електронних рецептах для одночасного застосування, провізор (фармацевт) зобов’язаний проконсультуватися з лікарем для прийняття обґрунтованого остаточного рішення.

Передбачено (за аналогією з доказовою медициною) такі рівні доказовості вердиктної підсистеми:

 Pівень А. Модельний формуляр ВООЗ (WHO Model Formulary), Державні (Національні) формуляри.

 Рівень Б. Офіційні інструкції для застосування лікарських засобів.

 Рівень В. Консультативні джерела (фундаментальні довідкові видання, публікації у фахових журналах тощо).

На основі методів доказової фармації нами опрацьовано доказову базу фармацевтичної складової комплексного лікування неінфекційних та інфекційних патологій для ЦД та ТБ.

Відповідно до опрацьованої нами моделі вердиктної системи та запропонованих рівнів її доказовості можна навести такий приклад.

Глібенкламід (цукрознижуючий лікарський засіб (ЛЗ)) та рифампіцин (антибіотик, що застосовується в лікуванні ТБ) для одночасного прийому відпускати не можна. Причина: можливе прискорення метаболізму протидіабетичного препарату та зниження його ефективності, що загрожує життю хворого. Рівень доказовості А. Джерело інформації: Модельний формуляр ВООЗ (WHO Model Formulary). Це видання, що має високий ступінь доказовості, визначає таку взаємодію як «потенційно небезпечну» та вказує, що одночасного прийому вищевказаних препаратів слід уникати [41]. Провізор (фармацевт) зобов’язаний навести контакт з лікарем для прийняття обґрунтованого остаточного рішення.

Узагальнюючи глобальні фактори інтегруючого впливу неінфекційного захворювання ЦД та інфекційного захворювання ТБ, можна стверджувати, що ТБ впливає на толерантність організму до глюкози та є фактором ризику виникнення ЦД (підвищує схильність до його виникнення), а препарати для лікування ТБ погіршують контроль за рівнем цукру в крові хворих на ЦД.

У результаті численних досліджень у цьому напрямку, проведених M. Niemi, J. Backman та співавт. (2003), було виявлено, що рифампіцин як потужний індуктор ферментного метаболізму (системи цитохромів P450 та ферментів ІІ фази) може значно пришвидшувати метаболізм ЛЗ в організмі, а тому впливати на терапевтичний ефект інших препаратів [31].

За даними S. Atkin, E. Masson та спів­авт. (1992), M. Niemi, J. Backman та співавт. (2003), рифампіцин безпосе- редньо чи опосередковано (через взаємодію з пероральними гіпогліке­мічними лікарськими засобами) впливає на рівень цукру в крові у хворих  на ЦД [24, 29].

Згідно з результатами досліджень  M. Niemi, J. Backman та співавт. (2001), сучасні сульфаніламідні пероральні гіпоглікемічні засоби глібурид та гліпізид метаболізуються системою цитохрому P450 (CYP2C9), а тому активно взаємодіють з рифампіцином. При такій взаємодії концентрація глібуриду в крові хворих на ЦД зменшується на 39 %, а гліпізиду — на 22 % порівняно з тими, хто не приймав рифампіцин. Очевидно, що при такому зменшенні концентрації гіпоглікемічних препаратів відбувається підвищення рівня цукру в крові [24].

За даними J. Park, K. Kim та спів­авт. (2004), M. Niemi, J. Backman та спів­авт. (2004), T. Jaakkola, J. Backman та співавт. (2006), тіазолідиндіони — група препаратів (розиглітазон та піоглітазон), що (з деякими застереженнями для окремих категорій хворих) застосовуються у фармакотерапії ЦД. Метаболізуються ферментами CYP2C8, тому встановлено, що при одночасному прийомі з рифампіцином концентрація розиглітазону зменшується  на 54–65 %, а піоглітазону — на 54 %,  що значно утруднює контроль ЦД  [22, 23, 30].

У результаті досліджень V. Hatorp, K. Hansen та співавт. (2003), M. Niemi, J. Backman та співавт. (2000, 2003) виявлено, що постпрандіальні регулятори глюкози репаглінід та натеглінід (на сьогодні в Україні не зареєстрований) біотрансформуються під впливом CYP2C9 та CYP3A4, тому при взаємному прийомі їх з рифампіцином біодоступність змінюється: площа під кривою натеглініду при одночасному прийомі з рифампіцином зменшується на 24 %, репаглініду — на 31–57 %. При цьому вказано, що вплив взаємодії постпрандіальних регуляторів глюкози та рифампіцину на рівень цукру в крові потребує додаткових досліджень [21, 27, 35].

У дослідженнях N. Takasu, T. Yamada та співавт. (1982), M. Waterhouse,  C. Wilson та співавт. (2005) виявлено, що рифампіцин також має прямий вплив на виникнення ранньої фази гіперглікемії навіть в осіб без ЦД [33, 34]. Рекомендації щодо лікування ТБ, спільно опрацьовані Американською торакальною асоціацією, Центром з профілактики та контролю захворювань та Асоціацією інфекційних захворювань Америки (American Thoracic Society, CDC, Infectious Diseases Society of America), містять дані про те, що протитуберкульозний препарат ізоніазид може викликати периферичну нейропатію (одне з найважчих ускладнень) у хворих на ЦД, а тому потрібно призначати препарати піридоксину для зменшення токсичного впливу ізоніазиду [39].

У свою чергу, ЦД також впливає на фармакотерапію ТБ. Так, результати досліджень P. Gwilt, R. Nahhas та спів­авт. (1991) вказують на те, що ЦД змінює фармакокінетику та фармакодинаміку непрофільних препаратів (у тому числі протитуберкульозних). Змінюється всмоктування ЛЗ у шлунково-кишковому тракті, їх взаємодія з білками крові, біотрансформація та виділення з організму [38].

За результатами дослідження H. Nijland, R. Ruslami та співавт. (2006), концентрація рифампіцину в крові хворих на ЦД та ТБ була на 53 % нижчою, ніж в осіб, хворих винятково на ТБ. Також у цьому дослідженні були отримані суперечливі дані про можливу залежність концентрації рифампіцину від рівня глюкози в крові [26].

Розглянуті вище конкретні приклади взаємодій покладено в основу експертно-діагностичної підсистеми. За її допомогою передбачено можливість отримання дорадчої інформації з блоку «Фармацевтична діагностика» лікарями та провізорами (рис. 1).

На наш погляд, уже сьогодні необхідні системні дослідження з упровадження електронних рецептів в Україні. Для підготовки провізорів до роботи з електронними рецептами нашою кафедрою впроваджено у навчальні плани та уніфіковані програми перед­атестаційних циклів зі спеціальності «загальна фармація» (2009) та «організація і управління фармацією» (2009) вивчення основ фармацевтичної інформатики.

Для науково-методичного забезпечення навчального процесу колективом кафедри видано монографію «Фармацевтична інформатика» (2008) [17] та навчальний посібник «Фармацевтична інформатика» (А.І. Бойко (за редакцією проф. Б.Л. Парновського), 2010) [4], рекомендований МОЗ та МОНмолодьспорт України для провізорів-інтернів і провізорів-слухачів закладів (факультетів) післядипломної освіти.