Газета «Новости медицины и фармации» 5 (403) 2012

Психосоматические заболевания и невротические расстройства в настоящее время являются одной из ведущих медико-социальных проблем. Это обусловлено тем обстоятельством, что данная проблема непосредственно затрагивает сферу профессиональной деятельности самых различных специалистов — кардиологов, гастроэнтерологов, пульмонологов, эндокринологов, неврологов, психиатров и т.д., а также врачей-интернистов широкого профиля, в том числе семейных врачей. В то же время психосоматические заболевания характеризуются значительным разнообразием патогенетических механизмов развития, исключительной полиморфностью клинической симптоматики и, наконец, существенными трудностями в выборе адекватной стратегии и тактики лечения. Вместе с тем показатели распространенности упомянутых форм патологии в популяции в целом варьируют, по различным данным, от 15 до 50 %, а среди пациентов первичной медицинской помощи — от 30 до 57 % [19]. Соответственно, существенно растет и их социально-экономическое значение (расходы на лечение, оплата нетрудоспособности, снижение эффективности труда и др.), а также психологическая роль (влияние на социальные и личностные контакты, десоциализация и т.д.). Поэтому проблема эффективной диагностики и лечения психопатологических синдромов в рамках упомянутых форм патологии выходит сегодня на одно из первых мест в медицине и фармакологии, что определяет значимость отмеченной проблемы для каждого практического врача.

Важнейшее место в патогенезе психосоматики и расстройств адаптации (болезней цивилизации) отводится воздействию хронического стресса, особенно психосоциального характера («синдром менеджера» и др.). При этом наряду с выраженностью и длительностью стрессорного воздействия не меньшую (если не большую) роль играют особенности высшей нервной деятельности и психоэмоциональная устойчивость личности, в свою очередь определяющие адаптационно-компенсаторный потенциал конкретного человека. При ослаблении данного потенциала возрастает риск развития расстройств адаптации и той или иной формы психосоматической патологии [5, 13].

В развитии болезней цивилизации особую роль играют нарушения функций ­центральной нервной системы (ЦНС).

Сегодня известно, что воздействие хронического стресса индуцирует целый комплекс изменений в мозге (морфологических, физиологических, нейрохимических), служащих фундаментом последующего развития упомянутых форм патологии психосоматической природы, а также неврозов, депрессий и т.д., в патогенезе которых нарушения нейрогуморального контроля, прежде всего в виде нейромедиаторного дисбаланса, играют основополагающую роль. В итоге, можно утверждать, что ведущим механизмом последующего нарушения функций целостного организма являются стресс-индуцированные изменения мозга, которые при своем прогрессировании манифестируют в форме той или иной патологии. Сочетание морфологического и функционального компонентов, их выраженность, соотношение и региональная специфичность определяют предрасположенность к тому или иному заболеванию и его клинические особенности.

Такие факторы, как психологический профиль личности, психотравмирующие события и т.д., играют важнейшую патогенетическую роль в развитии «классических» психосоматических заболеваний (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, гипертиреоз, диабет, нейродермит  и др.), составляющих предмет повседневной профессиональной деятельности каждого врача-терапевта.

В целом многообразные психосоматические расстройства объединяет общий признак — сочетание нарушений психической и соматической сферы. Среди разнообразных проявлений психосоматической патологии со стороны ЦНС (астеноневротический, депрессивный, ипохондрический синдромы, когнитивные нарушения и др.) особое место занимает синдром тревоги.

Тревожность является одним из наиболее частых, а нередко и одним из наиболее ярких проявлений клинической картины как при различных формах психосоматики, так и в общемедицинской практике в целом. Распространенность тревожных расстройств в популяции достигает 15– 25 %, а у пациентов терапевтических амбулаторий и стационаров — до 30–40 % [1, 6, 19]. Сочетание соматического заболевания и тревожного расстройства — коморбидность — в настоящее время рассматривается как предиктор неблагоприятных клинического течения и прогноза всех форм психосоматики, снижения эффективности соматической фармакотерапии и качества жизни пациентов [22, 24].

Развертывание синдрома тревоги на начальной стадии развития психосоматики способствует формированию органической патологии за счет вовлечения в данный процесс нарушений нейровисцеральных взаимосвязей, «запускаемых» возникающим нейромедиаторным дисбалансом. Как известно, именно упомянутый дисбаланс лежит в основе патогенеза тревожных расстройств [13].

В значительном большинстве случаев удается выявить взаимосвязь между развитием тревожных состояний в рамках психосоматики и воздействием хронического (реже острого) стресса и/или процессом старения. Таким образом, стресс, являясь ключевым пусковым механизмом развития психосоматических заболеваний в целом, способствует формированию при этом психопатологических расстройств и, в частности, синдрома тревоги [6, 11, 16]. Отсюда следует важнейший в практическом плане вывод: в рамках психосоматики никакая, даже самая эффективная соматическая фармакотерапия не окажется результативной в долгосрочном плане без соответствующего воздействия на психопатологическую симптоматику и функции ЦНС в целом.

В то же время врачи общей практики нередко недооценивают значимость психоэмоциональных нарушений при конкретной кардиологической, гастроэнтерологической, пульмонологической и другой патологии психосоматической природы, рассматривая упомянутые нарушения как естественную эмоциональную реакцию на имеющееся соматическое заболевание, как своего рода фоновые, вторичные проявления, т.е. не дифференцируя физиологическую тревогу от патологической и не придавая последней должного значения. Подобное отношение чревато дальнейшим ухудшением клинического состояния и прогноза. Поэтому обоснованный выбор (наряду с адекватной соматической терапией) соответствующего нейро- и психотропного средства является необходимым условием успешного лечения всех форм психосоматической патологии.

Следует учесть и то обстоятельство, что сегодня в мире до 80 % назначений препаратов нейро- и психотропного типа действия осуществляется врачами общей практики [25].

Патогенез тревожных расстройств достаточно сложен. По современным представлениям, развитие тревоги не является результатом дисфункции какой-либо одной нейромедиаторной системы, а отражает возникновение системного регуляторного дисбаланса различных нейромедиаторов на самых разных уровнях структурно-функциональной организации — от молекулярного до уровня целостного мозга [10, 28]. Ключевое место в формировании отмеченного дисбаланса занимает ГАМКергическая система. Именно нарушения ГАМК-зависимых процессов в ЦНС опосредуют дисфункцию серотонин-, катехоламин- и пептидергических систем, приобретающих уже в дальнейшем, при последующем развитии и прогрессировании тревожных расстройств, роль самостоятельных патогенетических механизмов. Поэтому базовая патогенетическая терапия синдрома тревоги, особенно на ранних этапах, должна основываться на применении ГАМКергических лекарственных средств, а именно — анксиолитиков.

Следует особо подчеркнуть, что различные, весьма популярные седативные средства, в том числе фитопрепараты, широко прописываемые и рекомендуемые при тревожности, не являются в данном случае патогенетической терапией и не устраняют собственно тревожность, а лишь уменьшают сопутствующие явления нервозности, возбуждения, улучшают засыпание и т.д., и поэтому в лечении тревожных расстройств их следует рассматривать лишь как один из инструментов комплексной терапии.

Аналогично не являются патогенетическим инструментом лечения тревожности препараты-адаптогены и вегетостабилизаторы вследствие отсутствия у них непо­средственного влияния на комплексный нейромедиаторный дисбаланс — основу развития данного синдрома, то есть упомянутые препараты в принципе лишены собственно психотропного действия и не могут рассматриваться как средства коррекции психопатологических синдромов.

Наконец, применение антидепрессантов целесообразно только при тяжелых формах тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, панические атаки, социальная фобия), относящихся уже к компетенции психиатра, либо при преобладании в клинической картине депрессивной симптоматики или выраженных ипохондрических проявлений. В то же время при наиболее частых в рамках психосоматики «простых» по своей клинической структуре тревожных расстройствах невротического уровня, сочетающихся с психовегетативной симптоматикой, именно анксиолитики следует рассматривать в качестве препаратов выбора.

Анксиолитики представляют собой одну из наиболее многочисленных и популярных групп нейро- и психотропных средств. Почти все они являются препаратами, активирующими тормозные процессы в мозге посредством стимуляции ГАМКергических процессов, хотя механизмы их действия на ГАМК-рецепторный комплекс весьма различны [7].

Большинство анксиолитиков действуют на так называемый ГАМК-А-рецеп- торный комплекс, достаточно сложное структурно-функциональное образование, включающее в себя участки связывания для ГАМК, бензодиазепинов, барбитуратов и др.

Бензодиазепины — наиболее известные и распространенные анксиолитики. Бензодиазепины обладают выраженным противотревожным и антифобическим действием, что позволило на этапе их внедрения в клиническую практику добиться значительных успехов в лечении тревожных и тревожно-фобических состояний различной этиологии.

Однако по мере накопления клинического опыта применения «классических» бензодиазепинов (хлордиазепоксид, диазепам, оксазепам, лоразепам, феназепам и др.) все большее внимание стало уделяться побочным эффектам данных средств, нередко перекрывающим их достоинства и приводящим к развитию серьезных осложнений и, в итоге, к отмене лечения.

К основным недостаткам применения бензодиазепинов относятся следующие:

1) психомоторная заторможенность, вялость, сонливость;

2) миорелаксация, физическая слабость;

3) когнитивные нарушения;

4) нарушения координации, головокружение;

5) депрессия;

6) толерантность и зависимость (после 1–2 месяцев приема);

7) синдром отмены;

8) тератогенное действие;

9) высокий потенциал межлекарственного взаимодействия;

10) сложности в прописывании [5].

В связи с вышеупомянутым одним из путей развития фармакологии анксиолитиков стало создание бензодиазепинов с коротким периодом полувыведения (алпразолам, мидазолам, гидазепам), что позволило уменьшить проявления отмеченных недостатков, однако не устранить их. Наконец, включение подавляющего большинства представителей бензодиазепинов в список психотропных средств с соответствующими жесткими требованиями к их прописыванию существенно ограничивает, в целом, их доступность.

Поэтому альтернативным путем разработки лекарственных средств для фармакотерапии тревожных расстройств стали синтез и внедрение в практику анксиолитиков нового поколения небензодиазепиновой природы c принципиально иными механизмами действия на ГАМКергические процессы, обладающих в идеале следующими клинико-фармакологическими свойствами:

1) устранение всего комплекса тревожно-невротических проявлений —  собственно тревоги, напряжения, беспокойства, страха, психовегетативных расстройств, нарушений сна;

2) обеспечение поддержания привычного ритма жизни и социальной активности (работа, учеба и т.д.);

3) безопасность (минимальное число побочных эффектов, отсутствие серьезных побочных эффектов);

4) сочетаемость с другими сомато- и психотропными средствами в рамках комплексной терапии (минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия);

5) удобство применения (достижение комплайенса);

6) экономическая и медицинская доступность.

Именно с внедрением в практику анксиолитиков нового поколения связан значительный прогресс в лечении всех типов тревожных расстройств как в психиатрии и неврологии, так и в общемедицинской практике. Одним из наиболее интересных и перспективных их представителей является этифоксин (Стрезам).

Механизмы действия и клинико-фармакологический спектр Стрезама принципиально отличаются не только от классических анксиолитиков — бензодиазепинов, но и от всех представителей нового поколения данной группы, что позволяет говорить об уникальности Стрезама в современной психофармакологии.

Основой фармакологических эффектов Стрезама служит его своеобразный «двойной» механизм действия:

1. Стрезам, как и другие анксиолитики, взаимодействует с ГАМК-А-рецепторами, однако в отличие от бензодиазепинов, связывающихся преимущественно с их альфа-субъединицей, Стрезам связывется с другим компонентом данного комплекса — бета-субъединицей [23, 27, 31]. За счет отмеченного механизма происходит активация хлорного ионного канала — важнейшего компонента всего ГАМК-А-комплекса и, соответственно, стимуляция ГАМК-зависимых рецептор-эффекторных реакций. Важно отметить, что данный механизм является более физиологичным, чем механизм действия бензодиазепинов, поскольку Стрезам повышает сродство ГАМК-А-рецепторов к ГАМК за счет изменения их конформации, не влияя на количество этих рецепторов [20, 31]. С этим обстоятельством непосредственно связана более высокая безопасность Стрезама по сравнению с бензодиазепинами, о чем подробно будет сказано ниже.

2. Совершенно своеобразным механизмом действия Стрезама является активация под его влиянием биосинтеза нейростероидов — специфических физиологических модуляторов ГАМК-ергической передачи, синтезирующихся в глиальных клетках и действующих как эндогенные регуляторы активности  ГАМКергических процессов в ЦНС [29, 31]. Таким образом, данное действие Стрезама усиливает и дополняет его ГАМК-миметические свойства, основанные, еще раз подчеркнем, исключительно на активации (модуляции) естественных физиологических механизмов, ослабленных при тревожных расстройствах [3, 18]. Одновременно это сочетается с максимальной селективностью действия  Стрезама, так как данный препарат не обладает какими-либо эффектами в отношении как других рецепторов в ЦНС, так и других звеньев ГАМКергической передачи (синтез и высвобождение ГАМК), что с клинико-фармакологической точки зрения позволяет обосновать сочетание эффективности и безопасности Стрезама как анксиолитика [4].

В клинических испытаниях Стрезама как инструмента лечения тревожности при различных формах психосоматической патологии было выявлено упомянутое сочетание эффективности и безопасности данного препарата при таких заболеваниях, как артериальная гипертензия [8, 21], ишемическая болезнь сердца с явлениями стенокардии [8], вегетативная дисфункция с явлениями нейроциркуляторной дистонии [17], язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки [9], а также при расстройствах адаптации с соматоформной дисфункцией [2, 6]. При анализе показателей различных оценочных шкал (Гамильтона. Спилбергера — Ханина, MADRS, CGI) была показана достоверная редукция тревожной симптоматики в сочетании с выраженным вегетостабилизирующим действием, т.е. Стрезам эффективно снижает уровень как психологических, так и вегетативных проявлений тревоги, что позволяет говорить о данном препарате не просто как об анксиолитике, а как об инструменте патогенетической фармакотерапии пациентов с психосоматической патологией. При этом по выраженности анксиолитического действия Стрезам не уступал (а по ряду параметров оценочных шкал даже превосходил) такому мощному анксиолитику, как феназепам, при значительно более благоприятных показателях безопасности [2]. Аналогичное исследование было проведено с целью сравнения действия Стрезама и одного из анксиолитиков нового поколения — буспирона [30]. Было выявлено преимущество  Стрезама по выраженности анксиолитического эффекта, скорости его проявления и характеристикам безопасности (преобладание в группе пациентов, получавших буспирон, нежелательных эффектов со стороны ЦНС — сонливость, головокружение, головная боль, — практически не встречавшихся в группе пациентов, получавших Стрезам).

Особо необходимо подчеркнуть быстроту проявления клинически значимых эффектов Стрезама (анксиолитического и вегетостабилизирующего) — уже на 1-й неделе терапии [14, 18, 26], то есть по данному параметру Стрезам превосходит такие популярные анксиолитики, как буспирон и афобазол. Скорость действия Стрезама следует рассматривать как важный фактор приверженности терапии и достижения комплайенса, поскольку он позволяет пациентам достичь быстрого ослабления симптомов тревоги — субъективно одних из наиболее тягостных при психосоматике.

Вегетостабилизирующие эффекты ­Стрезама связывают с уменьшением гиперактивации симпатической нервной системы и патогенетически связанной с ней повышенной тревожности [3]. Данным механизмом может определяться и эффективность Стрезама в лечении хронических болевых синдромов, в частности при ревматоидном артрите [12]. Нормализацией нейромедиаторного баланса в ЦНС за счет активации ГАМКергических процессов можно объяснить такие эффекты Стрезама,  как улучшение сна и ослабление явлений метеозависимости [15].

Наконец, Стрезам можно рассматривать как один из наиболее безопасных анксиолитических препаратов. Ему не свойствен ни один (кроме головокружения) из побочных эффектов бензодиазепинов. Здесь важно отметить отсутствие у Стрезама какого-либо негативного влияния на когнитивные функции, характерного практически для всех бензодиазепинов. При приеме Стрезама изредка могут отмечаться небольшие диспептические расстройства и кожные аллергические реакции [26]. Препарат не вызывает развития привыкания, толерантности и синдрома отмены. Некоторое взаимное потенцирование (характерное для всех анксиолитиков) эффектов выявлено только при совместном приеме с другими психотропными средствами, но не с препаратами соматотропного типа действия, что позволяет широко применять  Стрезам в условиях комбинированной терапии. Передозировка отмечается только в дозах, многократно превышающих терапевтические, и ограничивается явлениями гипотензии, устраняемой симптоматическим лечением.

Таким образом, сегодня Стрезам можно рассматривать как препарат выбора в лечении тревожных расстройств в рамках психосоматической патологии. Клинический опыт применения Стрезама открывает новые возможности анксиолитиков в терапевтической практике.