Международный неврологический журнал 2 (48) 2012

Проблема медикаментозной терапии детского аутизма имеет свой исторический путь, который связан с развитием взглядов на эту патологию и с традициями детской психиатрии в разных странах. Многообразие методов лечения детского аутизма ярче всего иллюстрирует неразрешенность проблемы и отражает разнообразие взглядов на происхождение и сущность заболевания.

Ранее в терапии детского аутизма разные медикаментозные средства использовались изолированно и в различных сочетаниях — традиционные нейролептики, трициклические антидепрессанты, транквилизаторы, гормональные препараты, витаминотерапия (в частности, большие дозы витамина В₆). Наличие побочных действий и отсутствие выраженного клинического эффекта при использовании указанных препаратов явились причиной поиска новых психотропных средств лечения детского аутизма. Ряд подходов к лечению обусловлен важностью учета незрелости многих функциональных систем организма (гормональной, ферментативной, иммунной, определенных отделов мозга). Поэтому к медикаментам предъявляются повышенные требования в отношении их безопасности, минимальности побочных действий. Предпочитаются психотропные препараты, апробированные в практике терапии взрослых больных и в больничных условиях. Особое внимание привлекли атипичные нейролептики, эффективные в отношении негативных симптомов, которые доминируют в клинической картине всех форм детского аутизма [2]. Введение в практику детских психиатров рисперидона позволило в существенной мере пересмотреть представление о малой курабельности психопатологических симптомов при детском аутизме. Медикаментозная терапия облегчает психолого­педагогическую коррекцию, способствуя снятию болезненной симптоматики. Объединение биологической и социальной коррекции способствует их взаимному потенцированию [22].

Поскольку аутизм в настоящее время диагностируется только на основании клинической картины (симптомов), дополнительные нейрохимические исследования по обнаружению маркеров заболевания могли бы принести огромную пользу. В последние годы наблюдается существенный рост количества нейрохимических (биохимических) исследований метаболизма у больных аутизмом. Они свидетельствуют о нарушении структуры или изменении скорости синтеза компонентов нейромедиаторных систем (рецепторов и переносчиков) — дофаминергической, серотонинергической, холинергической, глутаматной, ГАМКергической, а также метаболизма нейромедиаторов, которые играют центральную роль в развитии «ядерного» (nuclear) аутизма типа синдрома Каннера [1, 6, 7, 9].

Исследование детей младше 10 лет, проведенное в 1996 г., показало, что концентрации ряда свободных аминокислот (глутамата, глутамина, аспартата и таурина) в плазме больных аутизмом отличались от нормы. В целом у всей группы больных детей концентрации глутамата и аспартата оказались достоверно повышенными, а глутамина и аспарагина — пониженными, у половины детей наблюдалось отклонение от нормы концентрации таурина. Высказано предположение о том, что отклонение от нормы уровней глутамата может носить эндогенный характер (быть результатом нарушений метаболизма глутамата, блокировки рецепторов или изменений функции переносчиков). Повышение концентрации таурина носит скорее всего компенсаторный характер [1, 15, 21].

Позднее эти данные были подтверждены в другом исследовании, в котором определяли концентрации свободных аминокислот в плазме крови больных аутизмом, их родителей и родных братьев и сестер, а результаты сравнивали с данными, полученными при изучении здоровых детей того же возраста. У больных аутизмом и их родственников уровни глутамата, аспарагина, тирозина, аланина и лизина оказались достоверно повышенными, а глутамина — пониженными по сравнению с контрольной группой. Уровни других аминокислот не отличались от контрольных. Результаты показывают, что больные аутизмом дети рождаются в семьях с нарушением регуляции метаболизма аминокислот, что служит указанием на биохимическую основу данного заболевания [1].

Из всех аминокислот, концентрация которых изменена в крови больных аутизмом, особый интерес представляет глутамат.

Глутамат — возбуждающий нейромедиатор центральной нервной системы, непосредственно участвующий в когнитивных функциях (память и обучение). Повышенные концентрации глутамата оказывают токсическое действие, называемое excitotoxicity, и влияют на процесс миелинизации нервных волокон.

Даже небольшие изменения параметров, оказывающих влияние на развитие нервной системы (концентрации глутамата), могут вызывать критические изменения в функционировании развивающегося мозга. Нарушения, являющиеся следствием этих изменений, могут варьировать от незначительных проблем в поведении и обучении до аутизма, расстройства внимания, бесконтрольной агрессии. Оказывая воздействие на гипоталамус и его связи с лимбической нервной системой, нейротоксины, в том числе повышенная концентрация глутамата, могут существенно влиять на поведение [7, 20, 23].

Существует несколько причин привлекательности глутаматной гипотезы аутизма:

— Глутаматные рецепторы сосредоточены в областях мозга, в которых обнаружены нейропатологические изменения при аутизме (мозжечок, гиппокамп).

— Аутизм — заболевание, вероятно связанное с патологией развития нервной системы, а глутамат играет критическую роль в развитии нервной системы (участвует в регуляции цитоархитектуры, роста нейрональных отростков, в синаптогенезе).

— Во взрослом мозге глутаматные рецепторы участвуют в долговременной потенциации — физиологическом процессе, лежащем в основе обучения и памяти.

— Глутамат играет роль в формировании эмоционального поведения. Нарушение глутаматной нейромедиаторной системы может быть причиной когнитивного дефицита при аутизме.

— Симптомы, вызываемые у психически здоровых людей при приеме препаратов, действующих на глутаматные рецепторы и снижающих глутаматзависимую передачу нервных импульсов (кетамина и фенциклидина), сходны с некоторыми симптомами аутизма и шизофрении (искаженное восприятие боли, повышенный интерес к деталям, продуктивные психопатологические симптомы). С другой стороны, блокада глутаматных рецепторов может облегчать аутистические симптомы: анестезия кетамином (блокатором глутаматных рецепторов) оказывает успокаивающее действие, повышает концентрацию внимания у детей, больных аутизмом [23].

В 1998 г. на основании сравнительных нейрохимических исследований и анализа микроскопических изображений богатой глутаматергическими нейронами нервной ткани больных аутизмом и здоровых лиц, а также на основе сходства симптомов, вызываемых антагонистами глутаматных рецепторов, и симптомов аутизма, было выдвинуто предположение о том, что детский аутизм — это расстройство, связанное с нарушением функции глутаматергической системы (Карлсон, 1998) [7]. Результаты проведенных исследований крови при аутизме указывают на отклонения от нормы концентрации глутамата и ГАМК в сыворотке и тромбоцитах больных аутизмом.

Исследования мозга больных аутизмом малочисленны. В 2001 г. опубликована работа, в которой с помощью техники micro arrays к ДНК с использованием образцов аутопсийного мозга 10 больных аутизмом были оценены глобальные изменения экспрессии генов. У всех 10 больных были исследованы образцы мозжечка, где описаны наибольшие морфологические изменения при аутизме (в четырех случаях также исследовали образцы префронтальной коры и в трех — скорлупы и хвостатого ядра). Кроме того, методом полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой оценивали количество мРНК для тех генов, экспрессия которых оказалась отличной от контроля по данным micro arrays. Также оценивали количество белка иммунохимическим методом (для тех белков, гены которых отличались измененной экспрессией при аутизме).

По данным micro arrays оказалось, что более всего отличалась от контроля (достоверно повышалась), экспрессия генов, кодирующих переносчик глутамата (ЕААТ 1), этот результат был подтвержден анализом количества мРНК. Достоверно увеличивалось и количество белка ЕААТ 1 (втрое по сравнению с контролем).

Обнаружено также повышение количества мРНК другого переносчика глутамата — ЕААТ 2 и повышение количества белка ЕААТ 2.

Оба переносчика локализованы в астроглии, их основная функция — удаление глутамата из синаптической щели. Известно, что количество белка и активность этих переносчиков контролируются концентрацией внеклеточного глутамата. Все это свидетельствует, что повышенные уровни ЕААТ 1 и ЕААТ 2 при аутизме могут быть обусловлены повышенной концентрацией внеклеточного глутамата [16].

Благодаря генетическим исследованиям в последнее время накоплено много данных, свидетельствующих в пользу участия различных компонентов глутаматной системы в патогенезе аутизма. Например, обнаружена высокая степень связи аутизма с полиморфизмом одиночных нуклеотидов в гене SLС25А12, кодирующем митохондриальный аспартат/глутаматный переносчик АGС1 [17].

Сканирование генома человека указало на участок хромосомы 6q21 в качестве вероятного кандидата сцепления с аутизмом. Этот участок содержит ген глутаматного рецептора 6 (белок или GRIK2). Результаты исследований свидетельствуют о достоверной сцепленности GluR6 с аутизмом (Jamming et al., 2002; Shuang et al., 2004).

Имеются веские основания считать, что в этиологии аутизма и при расстройствах речи играет роль участок хромосомы 7q21­34. Он содержит ген метаботропного глутаматного рецептора 8 (GRМ8). Ген GRМ8 кодирует рецептор, осуществляющий отрицательный контроль глутаматной нейротрансмиссии и предотвращающий патологические изменения, вызванные перевозбуждением нейронов [6, 18, 19].

Для разработки клинических подходов к лечению аутизма необходимы дальнейшие исследования по выяснению роли глутаматной системы в его патогенезе. Это важно в связи с тем, что как повышенный, так и пониженный уровень глутамата оказывают пагубное влияние на развивающийся мозг.

Исследования патофизиологии аутизма показывают, что глутаматергическая система играет далеко не последнюю роль в этом расстройстве. Изменения в метаболизме связаны не только с аутистическими проявлениями, но и с эпилептиформными изменениями на электроэнцефалограмме, которые характерны для 40–60 % аутистов [11–14, 21].

Перспективным в терапии детей с аутизмом является использование ламотриджина, механизм действия которого связан с угнетением избыточного высвобождения глутамата и не влияет на его нормальный уровень, что является положительным в нормализации когнитивного профиля пациентов.

Целью проведенного исследования явилось изучение терапевтической эффективности препарата Эпилептал® (ламотриджин) производства компании «Фармак» в комплексной терапии пациентов с детским аутизмом (F84.0 по классификации психических и поведенческих расстройств МКБ­10).

Под наблюдением было 36 детей (28 мальчиков и 8 девочек) в возрасте от 6 до 9 лет, которые находились на амбулаторном лечении с диагнозом «детский аутизм» в 2008, 2009 и 2010 гг. (F84.0 по классификации психических и поведенческих расстройств МКБ­10). Диагноз ставился на основании жалоб, данных анамнеза, психиатрического статуса и критериев МКБ­10. Длительность заболевания детским аутизмом составляла от 4 до 7 лет. Учитывались следующие признаки: аномальное функционирование в сфере общения, сфере социального взаимодействия, наличие стереотипного повторяющегося поведения, симптомы аномального развития согласно анамнезу выявлены у всех детей в возрасте до 3 лет. Интеллектуальное развитие соответствовало легкой или пограничной умственной отсталости (диапазон IQ составил от 63 до 78 по Векслеру).

Пациенты были распределены на основную и контрольную группы по 18 человек, в качестве основной терапии принимали атипичный нейролептик рисперидон в дозе 1 мг в сутки.

Пациенты основной группы дополнительно получали Эпилептал® в дозе 1–2 мг/кг веса (25–50 мг/сутки). Препарат принимался 1 раз в сутки, курс лечения составлял 4 месяца.

Характер жалоб и особенности психического статуса у больных двух групп соответствовали клинической картине в рамках детского аутизма F84.0 по МКБ­10 и выражались в виде аномального функционирования во всех трех сферах социального взаимодействия, общения и ограниченного повторяющегося поведения. Помимо этих специфических диагностических признаков, у детей обнаруживали ряд других проблем, таких как страхи (фобии), нарушения сна и приема пищи, повышенная двигательная активность, вспышки гнева и агрессивность, самоповреждения.

При изучении сопутствующей патологии установлено: у 2 пациентов основной группы и 1 пациента контрольной группы отмечались случаи обструктивного бронхита в анамнезе; 8 пациентов основной группы и 7 пациентов контрольной имели случаи фебрильных судорог на фоне перенесенных ОРВИ в анамнезе; 5 пациентов основной и 6 пациентов контрольной группы наблюдались педиатрами как часто болеющие (ЧДБ).

Использованы клинико­психопатологический метод исследования, оценочная шкала раннего детского аутизма — CARS.

До начала терапии картина заболевания у пациентов основной и контрольной групп была сходной: в структуре психопатологических нарушений были выражены коммуникативные, эмоциональные и поведенческие нарушения, характерные для данной патологии.

Перечень регистрируемых симптомов и динамика их выраженности в процессе терапии представлены в табл. 1.

Из приведенных в табл. 1 данных видно, что до начала лечения выраженность психопатологической симптоматики у больных обеих групп была количественно сходной и в целом соответствовала клинической картине детского аутизма тяжелой степени. По большинству показателей, характеризующих тяжесть симптомов аутизма, 18 (100,0 %) больных основной группы и 18 (100 %) контрольной группы имели оценку 3,5–4 балла (тяжелая степень выраженности признака). Общий диапазон суммы баллов по шкале CARS составил 39–49 баллов. На момент начала лечения никто из пациентов не имел ни по одной позиции 1–1,5 балла (отсутствие патологических симптомов) или 2–2,5–3 балла (легкая и умеренная степень выраженности патологических симптомов).

В процессе терапии у пациентов обеих групп происходило постепенное уменьшение выраженности основных клинических проявлений аутизма; динамика количественных сдвигов сравниваемых групп имела достоверные различия. Так, у больных основной группы, принимавших дополнительно Эпилептал®, более отчетливая положительная динамика отмечалась на 60­й день терапии и сохранялась к концу курса лечения с максимальной выраженностью по 7 показателям: взаимоотношения с людьми, эмоциональная реакция, адаптация к изменениям, уровень активности, фобии и нервозность, визуальная реакция, уровень интеллектуального отклика, тогда как у больных контрольной группы данная динамика была меньшей.

В процессе лечения проводился контроль показателей биоэлектрической активности головного мозга (электроэнцефалография). На ЭЭГ отмечалось снижение индекса патологической активности у 89 % пациентов основной группы (16 детей), которые принимали Эпилептал® в качестве дополнительной терапии, тогда как в контрольной группе динамики не отмечалось у 67 % (12 пациентов), и ухудшение показателей биоэлектрической активности с нарастанием индекса патологической активности зарегистрировано у 33 % пациентов (6 детей).

Отсутствие эффекта (отсутствие динамики изучаемых показателей) не было зарегистрировано у пациентов обеих групп.

Осмотр пациентов основной и контрольной групп в ходе проведенного исследования не выявил каких­либо побочных реакций, осложнений или явлений непереносимости лечения. В целом по результатам объективного клинического исследования отмечалась хорошая переносимость препарата Эпилептал® у всех пациентов.

Проведенное исследование демонстрирует, что включение препарата Эпилептал® в комплексную терапию детей с аутизмом позволяет:

— улучшить показатели коммуникативного поведения и адаптации;

— улучшить продуктивность в обучении;

— стабилизировать эмоциональные реакции;

— снизить уровень чрезмерной двигательной активности.

Учитывая вышеизложенное, препарат Эпилептал® можно рекомендовать для комплексного лечения детей с аутизмом в дозе 1–2 мг/кг веса (25–50 мг/сутки) в течение четырех месяцев.