Международный неврологический журнал 2 (48) 2012

Роль глутамата в нейромедиаторном обмене при заболеваниях ЦНС

L-глутамат — главный возбуждающий медиатор в мозге человека и животных. Глутамат обнаруживается во всех отделах ЦНС, так как он является не только нейромедиатором, но и предшественником других аминокислот. Тела глутаматергических нейронов находятся в коре больших полушарий, обонятельной луковице, гиппокампе, черной субстанции, мозжечке, сетчатке. Глутаматергические синапсы существуют в миндалине, стриатуме, на клетках-зернах мозжечка [5, 8].

Возбуждающий нейротрансмиттер глутамат может вызывать повреждение и смерть дофаминергических нейронов (ДА-нейронов), в связи с чем повреждающее действие глутамата на нейроны обозначено термином «токсичность возбуждающих аминокислот», или «эксайтотоксичность» [5, 7, 23]. Эксайтотоксичность глутамата опосредуется NMDA-рецепторами, названными по специфическому антагонисту N-метил-D-аспартату. При взаимодействии глутамата с этими рецепторами открываются ионные каналы нейронной мембраны и осуществляется вход глутамата в нейрон. Экстенсивное связывание глутамата NMDA-рецепторами приводит к усилению тока Са²⁺ в нейрон через каналы NMDA-рецепторов. В связи с тем что усиление тока Са²⁺ является одним из ведущих механизмов гибели нейрона, можно полагать, что механизм эксайтотоксичности глутамата при болезни Паркинсона (БП) связан с массивным входом Са²⁺ в ДА-нейроны черной субстанции [5, 8]. Предложена гипотеза о ключевой роли гиперактивации глутаматергических структур субталамического ядра в патогенезе БП, осуществляющего релейную передачу кортико-нигральных глутаматергических влияний [11]. Гипотеза постулирует важное значение глутаматного повреждения нигральных ДА-нейронов, начиная с ранних, доклинических стадий заболевания. NMDA-рецепторы состоят из пяти субъединиц, которые являются гликопротеидлипидными комплексами (рис. 1).

NMDA-рецептор представляет собой целый рецепторно-ионофорный комплекс, включающий в себя: 1) сайт специфического связывания медиатора (L-глутаминовой кислоты); 2) регуляторный, или коактивирующий, сайт специфического связывания глицина; 3) аллостерические модуляторные сайты, расположенные на мембране (полиаминовый) и в ионном канале (сайты связывания фенциклидина, двухвалентных катионов и потенциалзависимый Mg-связывающий участок). Ионы Mg²⁺ селективно блокируют активность рецепторов при высокой гиперполяризации или деполяризации. Глицин усиливает ответы NMDA-рецептора, увеличивая частоту открывания канала. При полном отсутствии глицина рецептор не активируется L-глутаматом [13, 23].

Известно, что NMDA-рецепторы играют важную роль в процессах обучения и памяти. Активация глутаматных рецепторов считается универсальным патохимическим процессом, вызывающим повреждение нервной клетки при целом ряде патологических состояний [5, 11]. Нейромедиаторная роль глутаминовой кислоты заключается в способности вызывать деполяризацию мембраны нейрона и, следовательно, увеличение проводимости ионов Са²⁺. Медиаторная функция находится в тесной связи с обменом Са²⁺, что дает возможность говорить о глутаматно-кальциевом каскаде. Действие глутамата проявляется через взаимодействие со специфическим нейрорецептором, имеющим белковую структуру и относящимся по своей природе к клеточным гликопротеидам. Нарушение биохимических процессов, наблюдаемое при ряде повреждений ЦНС, таких как БП, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), черепно-мозговая травма и т.д., запускает глутаматно-кальциевый каскад, приводит к разнообразным изменениям клеточного метаболизма, обусловленным в первую очередь активацией мембранной проницаемости, перемещением Са²⁺ внутрь клетки [5, 7, 13].

Указанное явление способствует нарушению фундаментальных клеточных процессов, разобщению окислительного фосфорилирования, образованию свободных радикалов, что, в свою очередь, приводит к усилению процессов ПОЛ, апоптозу и гибели нейронов. Нарушение глутаматергической передачи рассматривают в настоящее время также в качестве ведущего фактора в патогенезе таких заболеваний, как эпилепсия, хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера и др. [10, 11, 24].

Обосновано положение о том, что различные заболевания ЦНС, сопровождающиеся нейрональной потерей вследствие глутаматной эксайтотоксичности, могут быть мишенью для лечения блокаторами NMDA-рецепторов. Этот список наряду с болезнью Паркинсона включает церебральную ишемию после ОНМК или вследствие посттравматического поражения, особенно в зоне penumbra. Заболевания типа эпилепсии, когнитивные нарушения, шизофрения и нейропатические боли рассматриваются в настоящее время как кандидаты для лечения блокаторами глутамата. Убедительно показан нейропротекторный эффект блокаторов (антагонистов) глутаматных рецепторов на моделях паркинсонизма и инсульта [5, 15, 16, 28].

В неврологической клинике в качестве блокаторов или антагонистов глутамата широко применяют производные аминоамантадина (амантадин, мидантан, неомидантан, ПК-Мерц) — препараты, селективно «распознающие» фенциклидиновый NMDA-сайт (рис. 1).

Патогенетические основы развития болезни Паркинсона

Основная триада клинических симптомов болезни Паркинсона (акинезия, ригидность, тремор) возникает вследствие резкого уменьшения синтеза дофамина (ДА) в черной субстанции и полосатом теле. В норме количество ДА в этих образованиях в сотни раз превышает его концентрацию в других структурах мозга, что, несомненно, указывает на важную роль дофаминергической трансмиссии в деятельности экстрапирамидной системы. Синтез ДА происходит в телах ДА-нейронов нигростриарного комплекса. Здесь медиатор образуется в виде небольших гранул-пузырьков, которые по аксонам транспортируются к пресинаптической мембране (рис. 2). Под влиянием нервного импульса происходит выход квантов ДА в синаптическую щель и воздействие на ДА-рецепторы постсинаптической мембраны с эффектом ее деполяризации. Предполагается, что около 80 % ДА поглощается в пресинаптическое пространство по механизму обратного захвата (re-uptake) или инактивируется при помощи ферментов катехол-о-метилтрансферазы (КОМТ) или моноаминоксидазы типа Б (МАО-Б). Среди факторов, способствующих дегенерации и апоптозу ДА-нейронов, ключевое значение имеют такие расстройства внутриклеточного метаболизма, как нарушение митохондриального дыхания и энергетический дефицит нейрона, усиление свободнорадикального окисления с образованием агрессивных перекисей, избыточное накопление свободных ионов Са²⁺, повышение активности эксайтотоксичности глутамата [3, 5, 8].

Антагонист NMDA-рецепторов амантадин в лечении болезни Паркинсона

Амантадин был синтезирован в США как противовирусный препарат под названием «симметрел» и использовался при массовой профилактике гриппа, вызываемого вирусом А2. Впервые результаты исследования амантадина для лечения паркинсонизма описали в 1969 году Schwab и Poshanzer. Находившаяся под их наблюдением женщина, страдавшая паркинсонизмом, в течение 5 недель принимала для предупреждения гриппа амантадин (2 раза в день по 100 мг). Одновременно она отметила значительное уменьшение скованности, тремора и акинезии. После отмены препарата эти симптомы усилились вновь. В дальнейшем авторы изучали в течение 6 месяцев действие амантадина на 160 больных паркинсонизмом с помощью плацебо-контролируемого исследования и обосновали клинические показания к применению препарата на всех стадиях течения БП. Впоследствии было показано, что амантадин стимулирует выброс ДА из пресинаптических окончаний, уменьшает обратный захват ДА в синапсе, тормозит глутаматергические влияния лобной коры на полосатое тело и обладает отчетливым холиноблокирующим эффектом. Как антагонист глутаматных рецепторов амантадин способен реализовать свое действие на уровне «эксайтотоксического каскада» [26, 27].

Установлено, что пик концентрации препарата прослеживается через 2–8 часов после однократного приема. Фармакотерапевтическая эффективность амантадина подтверждена во многих специальных исследованиях. Разную степень улучшения самочувствия отмечают 66 % пациентов, причем, по данным различных авторов, препараты класса амантадина чаще влияют на акинезию и ригидность, меньше — на тремор [3, 6].

Оптимальной дозой амантадина считают 200–300 мг в день. В настоящее время широко применяют различные препараты из класса амантадина — симметрел, неомидантан, мидантан, ПК-Мерц; каждый из них содержит в одной таблетке 100 мг активного амантадина (табл. 1).

Поскольку сравнения эффективности аналогов амантадина в многоцентровых исследованиях не проводилось, при выборе препарата для длительного лечения принято проводить последовательную замену препаратов-аналогов. Для индивидуального лечения выбирают более эффективный препарат, дающий меньше побочных эффектов.

Амантадин может быть рекомендован как средство для начальной терапии БП у пациентов с преобладанием ригидности и гипокинезии [6, 8, 11, 21]. Стартовая доза для всех представителей класса амантадина составляет 100 мг в сутки. При необходимости доза повышается на 100 мг в неделю до суточной дозы 300 мг у пациентов молодого и среднего возраста и не более 200 мг у пожилых больных. Дальнейшее повышение дозы обычно не приводит к клиническому улучшению, но значительно повышает риск развития побочных эффектов. Поскольку амантадин имеет достаточно длительный период полувыведения, суточную дозу рекомендуется разделить на 2 приема.

Амантадин может быть эффективен как в виде монотерапии на начальных стадиях БП, позволяя отсрочить момент назначения леводопы, так и в качестве дополнения к препаратам леводопы на поздних стадиях заболевания, способствуя удлинению действия леводопы, уменьшению леводопа-вызванных гиперкинезов, купированию акинетических кризов [14, 18, 22].

В последние годы обсуждается нейропротекторная роль амантадина, что связывают с его свойствами антагониста рецепторов возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, способностью ограничивать кальциевый ток. При ретроспективном изучении более 800 больных БП установлено, что у получавших амантадин продолжительность жизни была на 2 года достоверно выше, чем у  не получавших [28].

Для лечения БП применяют две различные соли амантадина: сульфат (пероральная и инфузионная формы) и гидрохлорид (только пероральная форма). Максимальная суточная доза ПК-Мерца составляет 600 мг. Внутривенный сульфат амантадина эффективен в случаях акинетического криза и выраженных лекарственных осложнений от леводопа-терапии, что является дополнительным показанием к его применению. Пероральный сульфат амантадина медленнее растворяется и всасывается, действуя более продолжительное время с меньшей концентрацией препарата в крови, тогда как гидрохлорид амантадина полностью всасывается через 10 минут и имеет в 1,5 раза большую концентрацию препарата в крови. Этими фармакокинетическими и токсикологическими различиями обусловлена существенная разница в частоте возникновения побочных эффектов и дозе, при которой у пациентов могут возникнуть нежелательные побочные явления (рис. 3) [3, 7, 14].

Высказываются предположения о блокаде глутаматных NMDA-рецепторов амантадином также с помощью стимуляции церебральной дофа-декарбоксилазы [2, 22]. Кроме того, считается, что амантадины улучшают высвобождение дофамина из пресинаптических терминалей (прямое дофаминергическое действие) вследствие слабой прямой стимуляции дофаминовых рецепторов и влияют на обратный захват его из синаптической щели, блокируя моноаминоксидазу и повышая уровень бета-эндорфина/бета-липотропина, а также обладают серотонинергическим и норадренергическим действием [19, 20, 23]. Препараты этой группы имеют мягкое антихолинергическое и амфетаминоподобное действие [19, 23, 24]. Получены данные об иммуномодулирующем действии амантадинов in vitro в виде увеличения продукции интерлейкина-2 и гамма-интерферона с приближением их значений к нормальным величинам [29].

С позиций доказательной медицины, по данным систематического обзора [23, 22], было показано, что:

1) амантадин, возможно, эффективен в виде монотерапии при лечении БП;

2) амантадин эффективен для уменьшения выраженности леводопа-индуцированных дискинезий на поздних стадиях БП;

3) пока недостаточно доказательств эффективности амантадина в предупреждении возникновения и уменьшении выраженности двигательных флюктуаций;

4) предполагается возможность нейропротективного влияния амантадина;

5) использование амантадина имеет приемлемый риск без специального наблюдения.

Таким образом, исходя из современных алгоритмов лечения БП [23], амантадин используется в клинической практике в виде монотерапии, в том числе у пациентов, получавших ранее антихолинергические препараты или леводопу; используется для уменьшения дискинезий, в том числе в виде внутривенных инфузий [21, 22, 24].

В одном из самых первых исследований по изучению эффективности и переносимости амантадина [28] было показано, что из 105 пациентов, получавших в качестве первичного лечения амантадин, отличный или хороший результат в виде улучшения симптомов был достигнут у 52,8 % больных, стабилизация состояния сроком до 8 месяцев наблюдалась у 11,5 % больных, не было положительных эффектов от лечения у 35,6 % больных. Из 89 пациентов, получавших комбинацию леводопы и амантадина, у 52,8 % больных это сопровождалось уменьшением выраженности симптоматики БП. Последующее длительное наблюдение более 800 пациентов, получавших различное лечение в период с 1968 по 1990 год, с проведением регрессионного анализа показало, что продолжительность жизни больных с БП, получавших лечение амантадином (250 человек), снижается минимально по сравнению со здоровой группой и выше, чем у пациентов, получавших другие виды лечения без амантадина (586 человек). Применение амантадина являлось достоверным (Р < 0,01) независимым предиктором более длительного выживания пациентов [28].

Позже амантадин стал широко использоваться для лечения ранних стадий БП в качестве симптоматического средства, которое может временно улучшить клиническую картину [6], хотя применяли его и на поздних стадиях БП [7, 8, 19]. Проводились исследования по изучению эффективности амантадина при добавлении к антихолинергическим препаратам или леводопе на ранних стадиях болезни, подтвердившие его эффективность по сравнению с плацебо. Считалось, что амантадин больше воздействует на акинезию и ригидность, чем на тремор. Клиническое улучшение в среднем длится от нескольких месяцев до года [3, 23].

Многочисленные исследования продемонстрировали эффективность применения инфузии одного из наиболее распространенных препаратов амантадина — ПК-Мерца — в целях быстрого снижения выраженности дискинезий и значительного уменьшения длительности периодов «выключения». Так, в ходе двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования [2] у 9 пациентов с двигательными флюктуациями и дискинезиями, которые ежедневно получали двухчасовые инфузии ПК-Мерца, было зафиксировано 50%-ное снижение выраженности дискинезий по сравнению с плацебо, причем 25%-ное снижение наступало уже через 143 минуты после начала инфузии. В другом исследовании [21] у 21 пациента с БП, которые одну неделю получали инфузии ПК-Мерца, а затем переходили на пероральный прием препарата еще в течение двух недель, было отмечено улучшение двигательного статуса на 40 % (по шкале UPDRS) уже к концу первой недели лечения, которое сохранялось при переходе на таблетированный препарат. Средняя продолжительность дискинезий в течение дня во время проведения инфузий уменьшалась на 32 % (2,5 ч до начала лечения и 1,7 ч во время инфузий), а к окончанию терапии — на 48 % (с 2,5 ч снизилась до 1,3 ч, Р < 0,05). Длительность периодов «выключения» также достоверно (Р < 0,01) уменьшилась (с 6,6 ч до начала лечения до 4,1 ч и 3,1 ч соответственно во время инфузий и к окончанию терапии). В плацебо-контролируемом исследовании [11, 15] было выявлено снижение выраженности дискинезии на 24 % при применении препарата ПК-Мерц.

Лечение акинетических кризов

Акинетический криз — особая форма декомпенсации БП, обычно наблюдаемая у больных с III степенью тяжести. Она может быть результатом нарушения схемы приема противопаркинсонических средств (ППС), декомпенсации соматических заболеваний, черепно-мозговой травмы, хирургических операций (особенно под наркозом). Криз возникает остро и проявляется резким нарастанием акинезии и ригидности, сохраняющимся более 24 ч. Больной утрачивает способность глотать, нарушается деятельность дыхательной мускулатуры. Часто наблюдаются вегетативные нарушения (недержание мочи, запоры, тахикардия, потливость, артериальная гипотензия), спутанность сознания, депрессия. Возникает критическая ситуация, когда больной не может принимать пищу, жидкость и таблетированные лекарства, возникает угроза аспирационной пневмонии и асфиксии [7, 11].

Лечение акинетического криза, при котором у обездвиженного больного нарушены не только произвольные движения, но и глотание и функция дыхательной мускулатуры, требует применения мер интенсивной терапии: назогастральный зонд, при необходимости — искусственная вентиляция легких. Это обеспечивает возможность контролировать водно-электролитный баланс, создает условия для возобновления прерванного приема ППС [21, 27]. Ввиду нарушения глотания необходима парентеральная терапия противопаркинсоническими препаратами, и наиболее эффективным средством является инфузионная форма амантадина сульфата (ПК-Мерц). Внутривенное вливание 500 мл раствора проводят со скоростью 50–55 кап/мин на протяжении 3 часов в течение 7–14 дней. При тяжелых проявлениях акинетического криза в сутки делают 2–3 внутривенных вливания. Если глотание быстро не восстанавливается, то другие ППС вводят через назогастральный зонд. При внутривенных инфузиях концентрация амантадина существенно выше, чем при приеме таблеток внутрь. Поэтому ко времени окончания курса внутривенных вливаний амантадина сульфата таблетированную форму назначают в дневной дозе 400–600 мг. Во избежание повторения акинетических кризов такую дневную дозу продолжают давать в течение 4–6 месяцев.

Н.В. Федорова [10] описывает наблюдение за акинетическими кризами у 7 больных. Всем больным ежедневно в течение первых 2 недель проводились внутривенные инфузии 500 мг препарата ПК-Мерц. Затем в течение 4 недель пациенты принимали таблетированную форму препарата (по 200 мг три раза в день). На фоне лечения наблюдался регресс наиболее инвалидизирующих больного симптомов: дисфагии (45,5 %), постуральной неустойчивости (38,7 %), акинезии (37,5 %), нарушений психических функций (36,4 %), нарушений походки (30 %). Улучшение психических функций значительно облегчало уход медперсонала и родственников за прикованными к постели больными. Эффект терапии препаратом ПК-Мерц появлялся уже после первых двух инфузий и часто был «драматическим». После курса лечения отмечалось значительное увеличение повседневной активности; при этом у большинства больных уменьшилась зависимость от посторонней помощи в выполнении бытовых дел, что свидетельствует об увеличении степени социальной адаптации. Изучение влияния препарата ПК-Мерц как дополнения к препаратам леводопы показало, что выраженность и продолжительность лекарственных дискинезий пика дозы уменьшилась на 24 % (при этом доза леводопы оставалась неизменной).

Ранее считалось, что болезнь Паркинсона не обязательно сопровождается когнитивной дисфункцией, однако сейчас появляется все больше доказательств частого развития деменции при этом заболевании [12, 20]. Количество пациентов с БП, у которых при прогрессировании болезни развивается деменция, составляет до 40 %. Отмечены такие факторы риска, как возраст на момент исследования, возраст на момент начала заболевания, длительность течения, акинетико-ригидная форма заболевания, депрессия и атипичные для БП симптомы. Наличие БП в семейном анамнезе повышает склонность к деменции, хотя аллель Apo-E4 не является фактором риска для развития деменции при БП [18]. У пациентов пожилого возраста с тяжелыми симптомами БП риск развития деменции приблизительно в 10 раз больше, а деменция повышает риск гибели пациентов, страдающих БП [20]. В связи с этим любое действенное лечение, позволяющее задержать развитие или уменьшить тяжесть деменции, может увеличить продолжительность жизни пациентов с БП.

Нарушение функции нейронов, обнаруживаемое при деменции, отчасти развивается в результате устойчивого повышения уровня глутамата и/или усиления чувствительности к нему рецепторов. Это изменение может привести к низкоуровневому поступлению кальция в нейроны, нарушению нейронального гомеостаза и последующей дегенерации нервных клеток [18].

Чрезмерная глутаматергическая стимуляция гиппокампа вызывает гиперчувствительность его клеток и в дальнейшем — функциональные нарушения в проводящих путях, которые, предположительно, играют важнейшую роль в процессе обучения и запоминания [5, 8]. Глутамат стимулирует ряд рецепторов, в том числе N-метил-D-аспартатный рецептор, участвующий в процессе долговременной потенциации. Этот процесс считают центральным механизмом, отвечающим за обучение и память [11, 13]. При блокировании NMDA-рецепторов физиологическая функция нейронов гиппокампа восстанавливается и таким образом расстройства памяти при деменции ослабляются [20].

В современной литературе о роли блокаторов NMDA-рецепторов в патогенетической терапии БП широко цитируется крупномасштабное исследование связи между приемом амантадина и началом деменции при болезни Паркинсона [20]. Целью этого исследования было сравнение частоты развития деменции у пациентов, страдающих БП, получавших лечение амантадином (группа АМ) и никогда его не получавших (группа NoAM). Авторы предположили, что амантадин может оказать благоприятный эффект на развитие деменции при БП. В исследование были включены пациенты клиник по лечению двигательных расстройств в медицинских центрах «Хиллель Яффе», «Асаф Ха-Рофе» (Израиль) и в Пизе (Италия). С помощью метода Kaplan-Meier выполнена оценка кривых выживаемости для пациентов из группы АМ и группы NoAM; при этом в качестве конечной точки принято появление симптомов деменции. Популяция исследования состояла из 539 пациентов (возраст 69,5 ± 9,9 года; длительность БП 9,2 ± 6,0 года; 263 пациента (44 %) получали лечение амантадином). Конечная точка деменции была достигнута 116 пациентами (20 %). Длительность течения БП до развития деменции оказалась значимо больше в группе АМ (9,1 ± 5,7 года) по сравнению с группой NoAM (5,9 ± 4,6 года, Р = 0,006). Продолжительность лечения амантадином имеет положительную связь с длительностью течения БП до развития деменции (Р = 0,0001). Анализ выживаемости с учетом деменции в качестве конечной точки, показал более медленное снижение умственных способностей в группе АМ (для логарифмического рангового критерия Р = 0,0049, для критерия Уилкоксона — Р = 0,0024). Показатели мини-теста оценки психического состояния (MMSE) в группе АМ оказались существенно выше, чем в группе NoAM (Р = 0,01). Возраст появления признаков БП также оказывал значимое влияние на продолжительность течения БП до развития деменции. Считают, что применение амантадина позволяет отсрочить появление признаков деменции у страдающих БП пациентов, а также уменьшить ее тяжесть.

ПК-Мерц в лечении нейролептических экстрапирамидных синдромов

Нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, апатию, тики, миоклонию и др. [10, 11]. В большинстве случаев экстрапирамидные синдромы, возникающие на фоне приема того или иного препарата, после его отмены постепенно регрессируют, но некоторые разновидности нейролептических дискинезий и дистоний носят стойкий характер и персистируют даже после отмены вызвавшего их препарата. Нейролептики как блокаторы Д2-рецепторов вызывают так называемые ранние и поздние экстрапирамидные синдромы. Ранние возникают в течение первых дней или недель после приема нейролептика или на фоне увеличения его дозы. Они обычно регрессируют вскоре после отмены препарата или при переводе больного на атипичный нейролептик. Поздние возникают вследствие длительного, в течение нескольких месяцев или лет, приема нейролептика, иногда вскоре после его отмены, имеют стойкий или даже необратимый характер. В настоящее время широко обсуждается вопрос о терапевтической эффективности препаратов амантадина в купировании экстрапирамидных нейролептических синдромов [8, 11]. Показано, что амантадин в дозе 200 мг/сутки терапевтически эквивалентен 8 мг/сутки тригексифенидила. Препарат эффективен при поздней дискинезии, не уменьшает антипсихотический эффект нейролептиков, не вызывает когнитивных нарушений, оказывает нейропротекторный эффект. При злокачественных нейролептических синдромах выраженный клинический эффект оказывают внутривенные капельные инфузии ПК-Мерца 500 мл (200 мл) на протяжении 10 дней с последующим переходом на таблетки 300–400 мг/сутки.

Применение антагонистов глутаматных рецепторов (ПК-Мерц) в остром периоде инсульта

Теоретическим обоснованием применения амантадина при острой недостаточности мозгового кровообращения и его последствиях является энергетический дефицит вследствие ишемии, который является причиной деполяризации мембран и высвобождения эксайтотоксического глутамата, вызывающего вазоконстрикцию, повышение проницаемости стенок сосудов. Избыточное внутриклеточное накопление Са²⁺ в ишемизированных нейронах и переход его в активную форму за счет связывания с внутриклеточным рецептором кальмодулина вызывает активацию клеточных ферментов, обусловливающих образование NO, свободных радикалов, разрушение внутриклеточных белков, фосфолипидов, нуклеиновых кислот и гибель клетки [4, 9].

Назначение препаратов амантадинового ряда на всех этапах постинсультной реабилитации может способствовать нейропротекции поврежденных ишемизированных нейронов. Показана эффективность и безопасность применения антагониста NMDA-рецепторов ПК-Мерца в остром периоде инсульта с неврологическим дефицитом легкой и средней степени тяжести в дозе 500 мл (200 мг) внутривенно капельно в течение 10 дней [4]. Авторы отмечают, что на фоне лечения препаратом ПК-Мерц в основной группе происходило уменьшение неврологического дефицита по шкале NIHSS на 39,1 %; при этом хороший эффект не зависел от возраста больных и подтипа ишемического инсульта. В контрольной группе на 10-й день госпитализации оценка по шкале NIHSS снизилась только на 24,4 % (Р < 0,005).

ПК-Мерц при вегетативном статусе и «малом сознании»

Вегетативный статус (ВС) представляет собой конечный уровень восстановления сознания после комы [1]. Наряду с ВС клиническое значение в последнее время приобрело понятие «малого сознания» (МС) [17], под которым подразумевается состояние глубокого качественного нарушения сознания с сохранением минимальных поведенческих реакций, а переход ВС в МС соответствует положительной динамике состояния больного.

Лечение подобных посткоматозных нарушений представляет собой актуальную проблему нейрореанимации. В российском мультицентровом проспективном нерандомизированном открытом исследовании по типу «до и после» проведено изучение эффективности амантадина сульфата (ПК-Мерц) для восстановления сознания при нейрореанимационной реабилитации у пациентов с тяжелой церебральной недостаточностью [1, 9, 25]. Критериями включения пациентов в исследование был ВС или синдром МС, начиная с 1-х суток появления цикла «сон — бодрствование» после комы на фоне церебрального повреждения вне зависимости от этиологии комы (черепно-мозговая травма, инсульт, постгипоксическая энцефалопатия). На фоне лечения внутривенными инфузиями ПК-Мерц в дозе 500 мл дважды в день в течение первых 3 суток с последующим переводом на прием препарата в таблетированной форме (возможно введение через зонд) отмечено повышение уровня сознания, появление целенаправленного поведения и эмоций, улучшение нейрофизиологических показателей и исхода заболевания.

Таким образом, фармакотерапевтическая эффективность амантадина подтверждена во многих исследованиях. Учитывая то, что препараты амантадина как блокатора глутаматных NMDA-рецепторов имеют патогенетическое действие на эксайтотоксический каскад, участвующий в патогенезе основных заболеваний ЦНС, их значение в лекарственной терапии трудно переоценить. Следует полагать, что возможности применения амантадина в неврологии будут еще более расширяться в связи со спектром его нейромедиаторной активности при целом ряде патологических состояний.