Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (406) 2012 (тематический номер)

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений являются приоритетным направлением современной медицины. Это обусловлено тем, что заболевания системы кровообращения преобладают в структуре общей смертности в большинстве стран мира. По данным Всемирной организации здравоохранения, продолжительность жизни людей в разных странах на 50 % определяется заболеваемостью органов кровообращения, поэтому вопрос профилактики этой патологии — один из важнейших в современной медицине. Значимым звеном профилактики ССЗ является применение антитромбоцитарных препаратов.

Как отмечается в рекомендациях Европейского общества кардиологов и других научных обществ по сердечно-сосудистой профилактике, помимо нормализации образа жизни огромное и все возрастающее значение имеет медикаментозная терапия. В этот арсенал входят антигипертензивные препараты, липидоснижающие средства (в основном статины), препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензиновой системы, и антиагреганты. Назначение антиагрегантных или антитромботических препаратов признано обязательным звеном профилактики и терапии большинства сердечно-сосудистых заболеваний.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) — одно из самых хорошо изученных лекарственных средств (ЛС). Анальгетические и антипиретические свойства салициловой кислоты и ее эфиров, содержащихся во многих высших растениях, были известны еще со времен Гиппократа, применявшего отвар листьев ивы для снятия боли у детей. Отвар и порошок из коры ивы с XVII века использовали в Англии как средство от лихорадки. Название кислоты — «салициловая» — происходит от латинского названия ивы — Salix alba. За последнее столетие из средства для лечения простуды и лихорадки АСК превратилась в препарат, занимающий центральное место в терапии заболеваний сердца и сосудов. Расширение сферы применения АСК связано с фундаментальными исследованиями процессов коагуляции, тромбообразования, воспаления и их роли в сосудистой патологии. АСК по-прежнему не утратила своего статуса эталонного антитромбоцитарного средства как наиболее доступный, эффективный, относительно безопасный препарат. Только в США > 50 млн человек применяют регулярно АСК для профилактики ССЗ, что составляет 10–20 млрд таблеток ежегодно.

Процесс тромбообразования

Внутрисосудистый тромбоз служит пусковым механизмом острых осложнений ИБС. Некоторые компоненты процесса тромбообразования (тромбоциты, отдельные факторы свертывания и фибринолиза) активно участвуют в повреждении сосудистой стенки, формировании и развитии атеросклеротических бляшек.

Тромбоциты являются основными компонентами нормального гемостаза и ключевыми участниками патологического тромбообразования вследствие их способности к адгезии и аккумуляции в местах повреждения сосудистой стенки. Хотя активация и адгезия тромбоцитов рассматриваются как физиологический ответ на внезапное повреждение или разрыв атеросклеротической бляшки, направленный на восстановление ее целостности, неконтролируемое прогрессирование этого процесса приводит к формированию тромба внутри сосуда с его окклюзией и развитием транзиторной ишемии или инфаркта органа. Доступные в настоящее время антитромбоцитарные препараты оказывают воздействие на некоторые этапы в процессе активации, адгезии, высвобождения активных веществ и агрегации тромбоцитов и тем самым заметно влияют на риск развития артериального тромбоза, что, впрочем, неотделимо от повышенного риска кровотечений.

Приблизительно 10 в 11-й степени тромбоцитов в обычных физиологических условиях продуцируется ежедневно, однако при необходимости уровень продукции может увеличиваться в десятки раз. Тромбоциты образуются вследствие фрагментации цитоплазмы мегакариоцитов с максимальной продолжительностью жизни около 10 дней у мужчин. Они являются безъядерными кровяными клетками, которые служат источником в циркулирующей системе хемокинов, цитокинов и ростовых факторов, а образуются и хранятся в их гранулах. Помимо этого, активированные тромбоциты могут синтезировать простаноиды, главным образом тромбоксан А2 (ТХА2), из арахидоновой кислоты. Хотя тромбоциты не синтезируют протеины de novo, они могут вносить некоторые конструктивные элементы в протеины, включая интерлейкин-1, в течение нескольких часов. Таким образом, тромбоциты участвуют в воспалительных процессах и повреждении сосудистой стенки, а антитромботическое лечение может соответственно оказывать влияние на воспалительные и пролиферативные ответы, обусловленные сигналами связанных с тромбоцитами белков.

Механизм действия  ацетилсалициловой кислоты

Антитромбоцитарный эффект АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) в тромбоцитах, катализатора синтеза эйкозаноидов — метаболитов арахидоновой кислоты. Угнетение активности ЦОГ-1 сопровождается снижением образования и концентрации тромбоксана А2 (ТХА2) в тромбоцитах, ответственного за выделение серотонина, аденозина дифосфата и других тромбоцитарных факторов, тем самым предотвращается активация и агрегация тромбоцитов, а также вазоконстрикция. Блокируются также дополнительные эффекты ТХА2 — увеличение размеров атеросклеротических бляшек под влиянием тромбоцитарного фактора роста и процесса тромбообразования как следствия процесса агрегации тромбоцитов.

Доказано, что воспалительные изменения атеросклеротической бляшки являются одной из причин ее уязвимости, повышающей риск развития атеротромботических осложнений [4]. Одним из механизмов противовоспалительного действия АСК является ингибирование синтеза простагландинов. АСК вызывает также образование липоксинов — эндогенных медиаторов, обладающих противовоспалительной активностью. Кроме того, АСК может оказывать защитное действие на эндотелий сосудов.

Фармакодинамика АСК зависит от суточной дозы этого ЛС: низкие дозы (75–325 мг) вызывают торможение агрегации тромбоцитов; в средних (1500–2000 мг) АСК оказывает анальгезирующее и жаропонижающее (антипиретическое) действие; в высоких дозах (4000–6000 мг) проявляется противовоспалительный эффект ЛС. Результаты контролируемых клинических исследований подтвердили представление о том, что АСК снижает риск развития инфаркта миокарда и ишемических мозговых инсультов именно за счет инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1. Поскольку тромбоциты лишены ядра, возобновление образования тромбоксанов возможно только после выхода нового пула тромбоцитов в кровяное русло. Таким образом, непрерывного подавления функции тромбоцитов легко достичь при применении АСК в низких дозах. Несмотря на то, что время полужизни АСК составляет всего около 20 мин, при низких терапевтических дозах антитромбоцитарный эффект сохраняется в течение 24–48 ч после приема одной дозы. Через 7–10 сут. (продолжительность жизни тромбоцита) после отмены препарата тромбоцитарная активность полностью восстанавливается.

Эффективность ацетилсалициловой кислоты

За последние десятилетия эффективность АСК в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была установлена в многочисленных исследованиях, в которые вошли больные с различной патологией, включая острый коронарный синдром с подъемом и без подъ­ема сегмента ST на ЭКГ, хроническую стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз, а также артериальную гипертонию, сахарный диабет и другие серьезные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Метаанализ 287 рандомизированных исследований, охвативших 135 тыс. пациентов, проведенный группой экспертов Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002 г.), показал, что прием АСК снижает суммарную частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 25 %. Полученные данные свидетельствовали о преимуществах АСК у пациентов с высоким риском развития осложнений. В метаанализе убедительно продемонстрирована нецелесообразность применения высоких доз АСК (500–1500 мг), а оптимальной дозой АСК для длительной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском принята доза в пределах 75–150 мг/сутки.

В 2009 г. завершен очередной этап работы Antithrombotic Trialists’ Collaboration по изучению эффективности и безопасности АСК в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений, в который были включены данные исследований 17 тыс. больных категории высокого риска, 3306 серьезных сосудистых событий. Прием АСК приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений, включая все инсульты и коронарные события, при этом не отмечено достоверного увеличения частоты геморрагического инсульта.

В исследовании WHS (Women’s Health Study) оценивалось профилактическое действие низких доз АСК (100 мг через сутки) у почти 40 тыс. здоровых женщин 45 лет и старше. Через 10 лет наблюдения было выявлено относительное снижение риска первого нефатального инсульта на 17 % (р = 0,04), ишемического инсульта — на 24 % (р = 0,009) без увеличения риска геморрагического инсульта (р = 0,31), но не было обнаружено влияния на риск фатального или нефатального инфаркта миокарда (р = 0,83) или смерти от сердечно-сосудистых причин. Следует принять во внимание, что большинство женщин, участвовавших в исследовании WHS, были моложе 65 лет и могли быть отнесены к группе низкого риска, и только около 10 % из них были старше 65 лет. Однако именно в этой небольшой подгруппе и был продемонстрирован наибольший профилактический эффект АСК. Риск больших сердечно-сосудистых осложнений снизился на 26 %; достоверно снижался риск как инсультов (на  30 %; р = 0,05), так и инфаркта миокарда (на 34 %; р = 0,04).

В 2008 г. были опубликованы результаты другого метаанализа, включившего данные 6 рандомизированных исследований по оценке малых доз АСК (50–325 мг/сутки) у пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний. Были ­охвачены 9853 пациента с перенесенным инфарктом миокарда, стабильной стенокардией напряжения, мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе. Терапия АСК привела к достоверному снижению риска развития сердечно-сосудистых событий (нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, сердечно-сосудистой смерти) на 21 %. Однако среди пациентов, получавших АСК, отмечен достоверно более высокий риск тяжелых кровотечений. Сделан вывод, что назначение малых доз АСК 1000 пациентам в течение 33 месяцев способно предотвратить 33 сердечно-сосудистых события, 12 нефатальных инфарктов миокарда, 25 нефатальных мозговых инсультов и 14 смертей и в то же время явиться причиной 9 больших кровотечений. Среди пациентов с ИБС АСК наиболее эффективна для предупреждения риска нефатального инфаркта миокарда и смертности от всех причин. Однако среди пациентов с цереброваскулярными заболеваниями АСК оказалась более значимой в предупреждении риска инсульта.

В методических рекомендациях рабочей группы по проблемам атеросклероза и хронических форм ИБС Ассоциации кардиологов Украины (2008) подчеркивается, что для большинства пациентов со стабильной стенокардией в Украине фармакотерапия остается альтернативой инвазивным вмешательствам, направленным на реваскуляризацию миокарда. Причем, согласно результатам исследования MASS-II, фармакотерапия сопровождается меньшим количеством осложнений, по крайней мере на протяжении 1-го года наблюдений, по сравнению с хирургическими методами лечения. Применение антитромбоцитарной терапии предупреждает развитие тромботических осложнений и является обязательным для всех больных со стабильной стенокардией при отсутствии противопоказаний. АСК остается препаратом выбора для большинства пациентов с ИБС.

В рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике Всероссийского научного общества кардиологов 2011 года рекомендовано применение АСК при отсутствии противопоказаний всем пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом, включая больных с сахарным диабетом.

Доказанная эффективность АСК по сравнению с другими дезагрегантами, многолетний опыт применения, высокая безопасность и низкая стоимость сделали АСК универсальным профилактическим препаратом в кардиологии. В отличие от непрямых антикоагулянтов, терапия которыми требует регулярного контроля протромбина с расчетом международного нормализованного отношения, при лечении АСК не требуется строгого лабораторного контроля.

Согласно рекомендациям Европейской инициативной группы по лечению инсульта (European Stroke Initiative — EUSI) и Украинской ассоциации кардиологов, оптимальной суточной поддерживающей антитромботической дозой АСК считают 75–150 мг.

Именно в таких дозах на украинском фармацевтическом рынке представлен препарат Полокард компании «Польфарма», которая является одним из крупнейших европейских производителей с 70-летним опытом производства АСК. Весь цикл изготовления этого препарата, начиная с синтеза субстанции и заканчивая выпуском готовой лекарственной формы, осуществляется на заводе «Польфарма».

Таблетки Полокард покрыты кишечнорастворимой оболочкой, что позволяет защитить желудок от прямого контакта с АСК, а растворение таблетки и высвобождение действующего вещества происходит лишь в двенадцатиперстной кишке. Это позволяет АСК равномерно всасываться в тонком кишечнике, и, как следствие, ее концентрация повышается лишь в системном кровотоке. При длительном применении кишечнорастворимая форма АСК позволяет минимально ингибировать системный синтез простагландинов, но при этом эффективно блокировать циклооксигеназу-1, что в первую очередь снижает системные побочные эффекты. Cледует отметить, что большая часть масштабных рандомизированных исследований по эффективности АСК в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была проведена именно на кишечнорастворимой форме АСК.

В 2010 году в России закончено исследование ИКАР, целью которого являлось сравнительное изучение дезагрегантной способности таблетированных препаратов ацетилсалициловой кислоты в кишечнорастворимой оболочке — Тромбопол1 75 мг («Полфарма», Польша) и Аспирин Кардио 100 (Bayer AG, Германия) — у больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. В ходе исследования установлено, что генерический препарат АСК Тромбопол не уступает по эффективности оригинальному препарату.

Безопасность  кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты

Учитывая то, что применение ацетилсалициловой кислоты с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений является пожизненным, риск развития угрожающих жизни осложнений возрастает. В связи с этим применение кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты приобретает особое значение.

Для успешного профилактического лечения важно формирование у больного приверженности к длительному приему препарата. А наличие у рекомендуемого препарата серьезных осложнений, угрожающих здоровью и жизни, оказывает негативное психологическое влияние на проведение таких профилактических мероприятий.

Механизм ульцерогенного действия АСК связан с раздражающим действием препарата, то есть с возможностью АСК через провоспалительные цитокины вызывать апоптоз эпителиальных клеток желудка. Кроме того, НПВС, в том числе и АСК, способны ингибировать в тканях желудка биосинтез простагландинов и вследствие этого снижать протекторную функцию слизистой оболочки желудка.

Язвы и эрозии желудка, образовавшиеся вследствие побочного действия НПВС, имеют ряд особенностей. Чаще всего они множественные, локализуются на малой кривизне желудка, отличаются выраженной кровоточивостью и часто приводят к выраженным, а порой и фатальным, кровотечениям. Клинические проявления таких язв незначительны вследствие противовоспалительного и обезболивающего действия АСК.

При комбинировании АСК с другими НПВС риск кровотечения увеличивается в 4 раза по сравнению с таковым при приеме только АСК. Риск массивного кровотечения увеличивается при неконтролируемой артериальной гипертензии и сопутствующем использовании антикоагулянтов.

По данным исследования CURE, частота желудочно-кишечных кровотечений напрямую зависит от дозы АСК: при дозе менее 100 мг/сут жизненно опасные кровотечения наблюдались у 1,2 % больных; при дозе от 100 до 161 мг/сут — у 1,7 %; при дозе АСК более 200 мг/сут — у 2,5 % больных, т.е. частота геморрагий была выше у больных, получавших АСК в дозах, превышающих 100 мг/сут.

При сравнении безопасности различных форм АСК с использованием эндоскопии была показана достоверно низкая частота развития эрозий и язв желудка при применении кишечнорастворимых форм АСК. Кроме того, больными отмечена лучшая переносимость такой формы препарата, а как следствие этого — меньшая частота отказов от приема АСК.

Таким образом, способами профилактики гастротоксичности АСК являются:

— применение низких доз препарата;

— учет факторов риска (язвенный анамнез, наличие желудочно-кишечных кровотечений в анамнезе, длительное использование других НПВС);

— использование АСК в кишечнорастворимой оболочке.

Полокард — доступное, эффективное и безопасное средство для профилактики ИМ, стабильной и нестабильной стенокардии, тромбоза и эмболии кровеносных сосудов.

Подготовила Татьяна Тлустова