Газета «Новости медицины и фармации» 6 (404) 2012

13–14 марта 2012 г. в городе Виннице прошла традиционная весенняя XVII терапевтическая научно-практическая конференция «Ключевые вопросы терапии в государственных и между- народных согласительных документах», организованная кафед­рой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова и ее заведующим — профессором Юрием Михайловичем Мостовым.

В докладе доктора медицинских наук, профессора Евгении Петровны Свищенко, руководителя отдела гипертонической болезни Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, речь шла о роли сартанов в лечении артериальной гипертензии.

Сартаны, или блокаторы рецепторов ангиотензина, в настоящее время являются наиболее часто используемыми антигипертензивными препаратами во всем мире. По существующим данным, их доля среди всех применяемых антигипертензивных средств составляет 34 %. Для сравнения: аналогичный показатель для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента составляет 21 %, а для блокаторов кальциевых каналов —  25 %. Как известно, сартаны являются нейтральными в метаболическом отношении препаратами, и, учитывая возрастающую частоту их применения, интерес к этому вопросу продолжает расти.

В докладе было отмечено, что на сегодняшний день валсартан является самым продаваемым блокатором рецепторов ангиотензина, причем не только в своем классе, но и среди антигипертензивных средств вообще. Потому, принимая во внимание количество пациентов, применяющих этот препарат, возникает резонный вопрос о рисках, связанных с терапией. В связи с этим стоит отметить, что сартаны очень редко вызывают побочные эффек- ты — их переносимость сопоставима с плацебо. Это единственная группа препаратов, для которых доказана способность предупреждать развитие сахарного диабета (СД). Так, было показано, что у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе валсартан уменьшает частоту развития сахарного диабета.

В 2007 году в авторитетном журнале Lancet были опубликованы результаты метаанализа 22 крупных исследований (Elliot и соавторы // Lancet. — 2007 Jan. 20. — 369(9557). — 201-7), в которых изучали различные группы антигипертензивных препаратов. Если за единицу принять частоту СД при использовании диуретиков, наиболее часто влияющих на развитие этого заболевания, то при назначении b-блокаторов этот показатель ниже лишь на  10 %, при назначении плацебо — ниже на  23 %, блокаторов кальциевых каналов — на 25 %, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — на 33 %. Наименьший риск связан с применением сартанов. Эти препараты на 43 % уменьшают риск развития СД по сравнению с диуретиками. Таким образом, благоприятное влияние блокаторов рецепторов ангиотензина на метаболизм глюкозы самое выраженное. Однако возникает вопрос: насколько это отражается на частоте развития СД у лиц, предрасположенных к этому заболеванию? Это прежде всего лица с нарушенной толерантностью к глюкозе и с повышенной гликемией натощак. Так, в исследовании NAVIGATOR принимали участие более 11 тысяч человек с преддиабетом, которые в течение 6 лет получали валсартан, и частота развития СД у лиц, принимавших препарат, была на 14 % ниже, чем в группе плацебо. Таким образом, препарат предупреждает развитие диабета у довольно большого количества пациентов. Видимо, и другие сартаны обладают подобным свойством, но пока что оно доказано лишь в отношении валсартана. Также примечательно, что в этом исследовании у  36 % лиц с повышением гликемии натощак через 5 лет развился явный СД. Иными словами, каждый 3-й пациент с преддиабетом имеет очень высокий риск развития СД. На украинском фармацевтическом рынке, кроме дорогого брендового препарата валсартана, представлен генерический препарат фирмы KRKA (Словения) Вальсакор®, который выпускается в разных дозах — 80, 160 мг, а также в сочетании с гидрохлортиазидом (Вальсакор Н®,  Вальсакор НD®). Следует помнить, что валсартан является препаратом выбора для пациентов с артериальной гипертензией и преддиабетом.

Другим интересным вопросом является влияние сартанов на развитие подагры. Данные по этому вопросу были весьма ограничены до января 2012 года, когда в British Medical Journal были опубликованы результаты работы Choi и соавторов (BMJ. — 2012 Jan 12. — 344). Авторы проанализировали электронную базу данных врачей общей практики Великобритании, в которой были сообщения о 24 768 случаях развития подагры, взяв информацию еще о 50 000 лиц в качестве контрольной группы. Авторы пришли к выводу, что лосартан и блокаторы кальциевых каналов были ассоциированы со снижением риска развития явной подагры среди лиц с артериальной гипертензией. Лосартан существенно — на 43 % — уменьшал риск развития подагры по сравнению с другими антигипертензивными препаратами. Другие препараты были ассоциированы с повышенным риском развития подагры. Так, на фоне терапии диуретиками риск развития подагры повышается в 3 раза, b-блокаторами — в 1,5 раза.

Влияние препаратов на уровень мочевой кислоты в крови является очень важным, так как именно гиперурикемия лежит в основе развития подагры. Интерес к этому вопросу впервые возник после завершения исследования LIFE. В этом исследовании пациенты с тяжелой артериальной гипертензией получали либо атенолол, либо лосартан, и оказалось, что последний более эффективно по сравнению с атенололом предупреждал развитие инсультов. Именно в этом исследовании наблюдали за тем, как в течение 4 лет препарат влияет на уровень мочевой кислоты. Так, на фоне терапии атенололом содержание мочевой кислоты повышалось. Среди пациентов, которые получали лосартан в комбинации с гидрохлортиазидом, уровень мочевой кислоты возрастал в два с половиной раза меньше, чем на фоне терапии комбинацией «атенолол + гидрохлортиазид». Считают, что снижение частоты инсульта на 25 % на фоне терапии лосартаном по сравнению с атенололом примерно на треть обусловлено снижением уровня мочевой кислоты (что, согласно подсчетам исследователей, составляет 29 % от положительного эффекта). Влияние на уровень мочевой кислоты — это уникальное свойство самой молекулы лосартана.

В докладе были приведены данные многоцентрового украинского исследования LAURA. 98 врачей в 25 городах Украины обследовали 505 пациентов с артериальной гипертензией. Были отобраны пациенты, у которых не отмечали нормализации уровня артериального давления под влиянием предшествующей терапии (превышал 140/90 мм рт. ст.), и те, которые ранее не получали лечения. Этим пациентам назначали препарат ­Лориста® в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом (­Лориста Н®,  ­Лориста НD®). Пациентов ­осматривали через месяц и через три месяца, контролируя при этом артериальное давление и уровень мочевой кислоты. Через месяц терапии отмечали довольно существенное снижение артериального давления, но примечательно, что это снижение продолжалось и далее, через три месяца достигая полной нормализации артериального давления. Таким образом, назначая пациенту лосартан, врач должен быть готов к тому, что эффект будет постепенно усиливаться и своего максимума достигнет примерно через 3 месяца.

При оценке данных в отношении уровня мочевой кислоты у пациентов, которые получали препарат Лориста®, оказалось, что препарат снижал содержание мочевой кислоты у пациентов с изначально повышенным ее уровнем, то есть у лиц с гиперурикемией. Таким образом, препарат влиял на уровень мочевой кислоты избирательно, уменьшая этот показатель только у пациентов с гипер­урикемией. Примечательно, что у пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты он практически не изменялся, что является положительным моментом, так как существует мнение, что чрезмерное снижение урикемии ассоциировано с худшим прогнозом.

На сегодняшний день уровень мочевой кислоты рассматривается как фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии. В частности, у пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, почечными нарушениями, хоть и не всегда, отмечают повышенный уровень мочевой кислоты.

В немецком популяционном исследовании MONICA/CORA (2008 год), в котором приняли участие 10 тысяч пациентов с сердечно-сосудистой патологией, была выявлена прямая связь смертности и уровня мочевой кислоты, причем такую корреляцию отмечали с показателями как общей, так и сердечно-сосудистой смертности. Эти показатели были почти в полтора раза выше у лиц с повышенным, чем у лиц с нормальным уровнем мочевой кислоты. Таким образом, существует связь между повышенным уровнем мочевой кислоты и повышенной смертностью пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Такая связь наиболее показательна у пациентов с сердечной недостаточностью. Как известно, нормальный уровень мочевой кислоты — 420 ммоль/л для мужчин и 360 ммоль/л для женщин. В одном из исследований показано, что в течение 7 лет  исследования среди лиц с нормальным уровнем мочевой кислоты выжили 70 %. При повышении показателя до 600 ммоль/л выживаемость падает до 50 %, а при очень высоком уровне (более 800 ммоль/л) через 3 года умерли все пациенты. В этом исследовании была четко показана связь между уровнем мочевой кислоты и смертностью у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью.

Подобным образом у пациентов с артериальной гипертензией выявляют тесную связь между уровнем мочевой кислоты и частотой осложнений. Во многих исследованиях оценивали частоту развития артериальной гипертензии у лиц с гиперурикемией. Определяли уровень мочевой кислоты и через 10, 15 и  20 лет оценивали состояние здоровья этих ­людей. Подобных исследований было проведено очень много, и все они показали, что высокий уровень мочевой кислоты в молодости предвещает развитие артериальной гипертензии. Иными словами, уровень мочевой кислоты является предиктором развития артериальной гипертензии. Играет ли мочевая кислота какую-то прямую патогенетическую роль в развитии гипертензии или повышение ее уровня просто является «свидетелем» либо следствием действия каких-то других факторов, например ухудшения почечного кровотока (так как это вещество выводится только почками и потому при снижении почечного кровотока и снижении выделительной функции почек уровень мочевой кислоты повышается), не вполне понятно.

Таким образом, единого мнения в отношении вопроса о том, является ли мочевая кислота причинным фактором развития артериальной гипертензии или просто «свидетелем», как и при других сердечно-сосудистых заболеваниях, нет. Мочевая кислота, попадая в эндотелиальные клетки, ведет себя как агрессивный окислитель, стимулируя таким образом развитие атеросклероза, вызывая артериолопатию и запуская патогенетический каскад артериальной гипертензии. Кроме того, у пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты отмечается выраженное поражение органов-мишеней. Так, отмечается позитивная корреляция показателя толщины стенки левого желудочка и уровня мочевой кислоты. Подобным образом скорость клубочковой фильтрации у пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты существенно снижена. В одной из работ анализировалась смертность у пациентов с артериальной гипертензией, и оказалось, что при наличии гипертрофии левого желудочка в сочетании с повышенным уровнем мочевой кислоты показатель смертности выше в два раза, чем у лиц без этих факторов. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что поражение органов-мишеней тесно связано с уровнем мочевой кислоты.

Какие препараты сегодня применяются для лечения подагры? Это средства, уменьшающие образование мочевой кислоты и повышающие ее выведение почками. К первым относится всем известный аллопуринол и новый противоподагрический препарат фебуксостат, который более эффективен, чем аллопуринол. Ко вторым — пробенецид, бензопромарон, сульфинпиразон и лосартан. Последний не менее эффективен, чем пробенецид, и может использоваться у больных с АГ и повышенным содержанием мочевой кислоты в крови с целью снижения ее уровня. В этом отношении интересными представляются результаты одного небольшого американского исследования, в котором 30 пациентов подросткового возраста с артериальной гипертензией и гиперурикемией получали аллопуринол с целью снижения уровня мочевой кислоты. Было показано, что назначение только аллопуринола без назначения антигипертензивных средств приводило к нормализации артериального давления у большинства пациентов. Это пока единственное в своем роде исследование, проведенное с участием небольшого количества молодых пациентов, которое подтвердило важную роль гиперурикемии в поддержании высокого АД.

Завершая свой доклад, профессор отметила: учитывая представленные данные, можно сделать вывод, что лосартан должен быть препаратом выбора у пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты и артериальной гипертензией. В нашей стране имеется генерический лосартан Лориста® фирмы KRKA (Словения), который доступен в дозах 25, 50 и 100 мг, а также в фиксированной комбинации  с гидрохлортиазидом.

Подготовил К. Кремец