Газета «Новости медицины и фармации» 6 (404) 2012

В Украине в стадии реализации с переменным успехом осуществляется Государственная программа «Репродуктивное здоровье нации», рассчитанная на период до 2015 года. Также разработан и внедряется клинический протокол № 905, утвержденный МЗ Украины 27.12.2006 г., в котором определены первоочередные задачи государства в решении вопросов планирования семьи и, в частности, разработка и внедрение оптимальных методов профилактики, диагностики и лечения мужского и женского бесплодия.

Нормативная основа — поручение президента Украины от 06.02.2003 № 1-1/252 и распоряжение Кабинета Министров Украины от 27.04.2006 № 244-р «Про схвалення Концепції програми «Репродуктивне здоров’я нації на 2006–2015 роки» з метою уніфікації вимог до обсягів і якості надання медичної допомоги», приказ МЗ Украины от 27 декабря 2006 года № 898 «Про затвердження Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування».

Программа на перспективу предусматривает поддержку деятельности по охране здоровья семьи, разработки стандартов диагностики и лечения репродуктивной функции человека, оценки эффективности лечения мужского и женского бесплодия, регулирования рождаемости, разработки эффективных и безопасных методов контрацепции. В Украине медицинские проблемы здоровья семьи могут быть успешно решены при обязательном условии, что усилия специалистов будут своевременными и осуществляющимися уже на первом этапе репродуктивной системы человека «отец — мать — ребенок», а именно — при изучении причин патологии репродуктивной функции мужчин. Репродуктивное здоровье мужчин и женщин определяет в конечном итоге благополучную демографическую ситуацию в стране.

По данным Института семейной политики Евросоюза, Брюссель (E. Hertfelder, 2007), в Евросоюзе к 2025 году ожидается демографический кризис. По информации экспертов, в ЕС в период 1994– 2006 гг. естественный прирост населения составил 19 млн человек, при этом на 80 %  такой показатель был обеспечен за счет иммигрантов. Демографический кризис в Европе обусловлен многими факторами. Только за последнее десятилетие коли­чество абортов в Европе увеличилось на 30 %, достигнув 1 млн 200 тыс. в год. Отмечается рост числа разводов (РИА «Новости», 17.05.2007).

Государственный комитет статистики Украины сообщил, что по состоянию на 10.05.2010 г. численность населения Украины составила 45 млн 888 тыс. человек. За последние 20 лет население Украины сократилось на 8 млн, что позволяет говорить о постепенном вымирании нации. Организация Объединенных Наций (ООН) в 2010 году сообщила в своем демографическом отчете, что в настоящее время Украина является государством с самым низким в мире естественным приростом населения.

При сложившейся неблагоприятной демографической ситуации в Украине вопросы профилактики, диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья обретают в связи с этим особую медико-социальную значимость. В структуре бесплодного брака в настоящее время преобладает четкая динамика увеличения количества различных нозологических форм мужского бесплодия. Следовательно, решение актуальных проблем этиологии, патогенеза, диагностики и лечения мужского бесплодия на первом этапе репродукции человека является приоритетным направлением науки на стыке нескольких специальностей. Важно при этом не съехать на позиции болезненного и амбициозного выяснения отношений между специалистами.

Репродуктивная функция (фертильность спермы) мужчин весьма чувствительна к вредным экзогенным и эндогенным факторам, существенно уязвима при интоксикации лекарствами групп риска специфической токсичности (антибиотики, урологические антисептики, антипротозойные и противовирусные препараты, транквилизаторы, снотворные средства и др.), назначаемыми по показаниям в терапевтических дозах и стандартных курсах лечения в соответствии с протоколом.

При назначении антибиотиков (макролиды, фторхинолоны, тетрациклины, цефалоспорины) по протоколу в стандартных дозах и при соблюдении сроков лечения на этапе медицинской реабилитации больных хроническим простатитом и мужским бесплодием (экскреторно-токсическая форма) нередко отмечается наличие дисбиоза кишечника как побочного эффекта терапии. Применение в лекарственном комплексе сопровождения (ЛКС) пробиотиков определяет возможность повысить эффективность лечения и снизить частоту проявлений дисбиоза желудочно-кишечного тракта.

В Украине в настоящее время наметились положительные изменения при производстве оригинальных и генерических лекарств и контроле за их безопасностью. Активно внедряются современные международные стандарты на всех этапах создания и оборота. Анализ особенностей развития и течения побочных реакций показывает, что методы изучения, адекватной коррекции и профилактики нуждаются в постоянном внимании и контроле.

В Украине и Евросоюзе в настоящее время нет определения стандарта «Спе­цифическая токсичность лекарств на репродуктивную функцию мужчин». Это ограничивает информацию для врачей и права пациентов, создает реальную угрозу для репродуктивного здоровья мужчин.

Постановление Кабинета Министров Украины от 28.10.2006 года № 1419 обязывает с 1 января 2009 года обеспечить в Украине обращение лекарств в соответствии с требованиями международных стандартов Евросоюза: надлежащая производственная практика (Good Manufacturing Practice — GMP), надлежащая лабораторная практика (Good Laboratory Practice —  GLP), надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice — GCP), надлежащая практика дистрибьюции (Good Distribution Practice — GDP).

Приказ МЗ Украины № 431 от 30.01.2007 года также конкретно предусматривает срок внедрения с 01.01.2009 года международных стандартов качества: GMP, GLP, GCP, GDP. Следовательно, разработка стандартов диагностики и контроль специфической токсичности лекарств на репродуктивную функцию у мужчин являются актуальной проблемой, перспективным направлением медицинской науки на стыке нескольких специальностей, и эта важная государственная задача требует адекватного решения.

В настоящее время нормативная база при внедрении в Украине европейских стандартов производства лекарств, а также контроля их качества и безопасности базируется на положениях приказа МЗ Украины от 16.02.2009 г. № 95, которым утверждены руководства по надлежащим производственной, дистрибьюторской, лабораторной и клинической практикам.

Нами изучены нормативные документы: поручение президента Украины от 06.02.2003 года № 1-1/252 «Щодо прискорення розроблення запровадження протоколів лікування», приказ премьер-министра Украины от 12.03.2003 года  № 14494, приказ министра МЗ Украины № 431 от 03.07.2006 года «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги», п. 1.10 — «Чоловіча безплідність» (код МКХ — 10: 606 К 46).

По протоколу (приказ МЗ Украины № 431 от 03.07.2006) надлежащая клиническая практика GCP при мужском бесплодии (экскреторно-токсическая форма) включает обязательный прием антибиотиков, которые при высокой эффективности в стандартных дозах и курсах лечения при хроническом простатите и мужском бесплодии часто вызывают побочный эффект в виде специфической токсичности на репродуктивную функцию (фертильность спермы) мужчин при исходных нормальных показателях спермограммы, и побочный эффект более выражен при уже имеющейся патологии репродуктивной функции (мужское бесплодие).

В настоящее время в протоколе GCP этот факт не получил должного реагирования специалистов, так как нет определения стандарта «Специфическая токсичность лекарств на репродуктивную функцию у мужчин».

Актуальной проблемой в настоящее время и на перспективу является необходимость научной разработки программы мероприятий по изучению возможности предупреждения, а при необходимости —  лечения патологических изменений репродуктивной функции мужчин, возникающих на фоне специфической интоксикации лекарствами групп риска, назначаемых по показаниям в стандартных дозах в качестве базисной терапии основного заболевания.

Имеется программа в соответствии с надлежащей клинической практикой GCP по применению лекарственного комплекса сопровождения (ЛКС): витаминных препаратов, пробиотиков, биогенных стимуляторов, гепатопротекторов, иммуномодуляторов, анаболических препаратов (их оптимальное соотношение), вводимых в определенных дозах до, параллельно и после курса лечения при базисной терапии антибиотиками на этапе медицинской реабилитации.

Представленные выше антибиотики характеризуются тремя основными показателями: эффективностью, безопасностью, экономичностью. Эффективность характеризуется биодоступностью, высокой концентрацией в сыворотке крови и тканях, широким спектром противомикробного действия, в частности, в отношении внутриклеточных «атипичных» микроорганизмов. Безопасность — наибольшая среди макролидов. Представлены данные о побочных эффектах и ограничениях при тяжелых заболеваниях почек, печени, аллергии. Экономичность определяется в сравнительном аспекте с учетом показателей «эффективность/безопасность» и обусловлена адекватностью материальных затрат на восстановление утраченного здоровья.

На этом благополучном фоне следует отметить следующий факт: в Украине все фармацевтические фирмы-производители, сертифицированные по GMP, производящие антибиотики, а также все иностранные фирмы, сертифицированные по стандарту GMP, импортирующие антибиотики в Украину, не имеют достоверной информации для врачей и пациентов о специфической токсичности лекарств групп риска, в частности антибиотиков, на репродуктивную функцию (фертильность спермы) мужчин при нормальной исходной фертильности спермы и тем более при наличии патологии (мужское бесплодие). Это обстоятельство создает реальную опасность для репродуктивного здоровья мужчин, когда определяющим фактором является отсутствие в настоящее время оценочного стандарта «Специфическая токсичность лекарств на репродуктивную функцию мужчин» в системе надлежащих практик GMP, GLP, GCP.

Анализ нормативной информации, а также внимательное изучение стратегии и тактики Государственной программы «Репродуктивне здоров’я нації на 2006–2015 роки» дают основание утверждать, что проблема разработки стандартов диагностики и контроль специфической токсичности лекарств групп риска на репродуктивную функцию мужчин по ряду причин остались нераскрытой темой и данная проблема оказалась вне поля зрения государственных учреждений фармакологического надзора Украины, стран СНГ, Евросоюза и ВОЗ.

При анализе нормативных документов и профильной медицинской литературы берем на себя смелость утверждать, что в настоящее время Государственный фармакологический центр МЗ Украины (01042, Киев,  ул. Чигорина, 18), Всемирная организация здравоохранения (WHO, 1211, Geneva 27, Switzerland), Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency —  EMEA), Комитет по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use —  CHMP), Ассоциация Британской фармацевтической индустрии (ABPI: 162, Regent Street, London W1R 6DD, United Kingdom), Агентство по контролю за лекарственными средствами Великобритании (United Kingdom Medicines Control Agency), Управление США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA, Washington, D.C., USA), Центр по оценке и исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research — CDER: FDA) не имеют четкой программы контроля и стандартов доклинических (в эксперименте) и клинических исследований специфической токсичности лекарств на репродуктивную функцию мужчин при первичной норме на момент начала курса базисной терапии и при наличии патологии репродуктивной функции (мужское бесплодие), которая, по оценкам специалистов, составляет 40–50 % бесплодных браков.

Ранее проведенный в Украине комплекс научно-исследовательских работ по доклиническому (в эксперименте) и клиническому изучению специфической токсичности лекарств (транквилизаторы, снотворные средства) и диагностический комплекс определения фертильности спермы с применением новых и усовершенствованных методов по ряду причин оказались невостребованными и не получили широкого распространения и государственной поддержки. Одна из основных при- чин — это отчетливо выраженное противодействие фармацевтических фирм-производителей оригинальных и генерических лекарств, так как внедрение этой программы и стандарта «Специфическая токсичность лекарств на репродуктивную функцию мужчин» в определенной мере удорожает показатель GMP, этапы разработки и конечную стоимость при оценке эффективности и безопасности лекарств групп риска специфической токсичности. В итоге на первом месте оказалась «экономическая целесообразность», а не безопасность репродуктивного здоровья мужчин.

Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что тератогенное действие лекарств групп риска (транквилизаторы, снотворные средства) на женский организм и плод усиливается, если сперматогенный эпителий мужских половых желез подвергался предварительному в течение цикла сперматогенеза для каждого вида животных в эксперименте (крысы —  21 сут., кролики — 27 сут., собаки —  48 сут.), предшествующему оплодотворению, влиянию субтоксических или токсических доз этого же фармако­логического препарата или аналогичных по действию лекарств. Этот показатель представлен как пролонгированный лекарственный дубль-стресс.

Бесконтрольный прием лекарств групп риска женщинами накануне зачатия и последующей беременности, а также мужчинами в период, предшествующий зачатию, может быть причиной спонтанных абортов и рождения детей с врожденными аномалиями развития. Применение лекарств групп риска в терапевтических дозах, согласно протоколу, при некоторых условиях (болезни печени, почек, пониженный основной обмен и пр.) может быть эквивалентно применению этих же лекарств в субтоксических и токсических дозах.

Научная разработка программы исследований специфической токсичности лекарств на репродуктивную функцию мужчин включает современный стандарт классификации фертильности спермы человека и развернутую спермограмму, где дана комплексная клинико-лабораторная характеристика и применяются новые и усовершенствованные методы микроскопических и биохимических исследований при нормальной фертильности спермы и при различных видах патологии в пределах доверительного интервала (М ± 3m). Это точно характеризует как величину каждого отдельного показателя, так и весь эякулят комплексно и создает необходимые условия и доказательную базу при определении коррелятивной связи полученных показателей. Необходимость научной разработки современного стандарта спермограммы в структуре классификации фертильности спермы человека с оптимальным охватом значимых лабораторных показателей определила целесообразность проведения научного поиска в этом направлении.

Уровень современного контроля токсичности лекарств не позволяет гарантировать полную клиническую безопасность того или иного препарата, базируясь только на результатах экспериментов на здоровых животных, поскольку лекарства планируется применять больным людям. Однако максимально приближенная к клинической практике программа доклинических исследований дает возможность с достоверной вероятностью предвидеть и правильно прогнозировать побочные реакции и возможные осложнения. Клиническое изучение специфической токсичности лекарств проводят при наличии данных доклинических исследований в эксперименте, характеризующих токсичность лекарств на репродуктивную функцию мужских половых желез лабораторных животных.

Для успешной реализации Государственной программы «Репродуктивне здоров’я нації на 2006–2015 роки» необходимо на этапах доклинических (в эксперименте) и клинических исследований лекарств ввести в протокол GLP новые стандарты диагностики фертильности спермы в структуре спермограммы, что позволит осуществить комплексную оценку специфической токсичности лекарств групп риска, как новых, так и уже используемых в медицинской практике.

В структуре надлежащих практик GMP, GLP, GCP следует обязательно ввести в действие на международном уровне оценочный стандарт «Специфическая токсичность лекарств на репродуктивную функцию мужчин». Необходима научная разработка лекарственного комплекса сопровождения базисной терапии лекарств групп риска. Контроль эффективности и специфической токсичности лекарств, наличие объективной и достоверной информации для врачей и пациентов при подписании информированного согласия определяют необходимую стратегию и тактику лечения по протоколу GCP и создают благоприятную перспективу для репродуктивного здоровья мужчин.