Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (407) 2012 (тематический номер)

Дуоденогастральный рефлюкс (ДГР) сопровождает течение многих распространенных заболеваний пищеварительного тракта, особенно его верхних отделов. ДГР выявляется в среднем у 50 % пациентов с симптомами рефлюкса: у 32 % этих пациентов встречается «чистый» ДГР, что позволяет позиционировать его в качестве изолированного диагноза.

ДГР может наблюдаться при функциональной диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (в 20 % случаев), гастритах (в т.ч. рефлюкс-гастрите типа С), пептических язвах двенадцатиперстной кишки, язвах желудка, раке желудка, дуоденостазе, дисфункции сфинктера Одди (ДСО), постхолецистэктомическом синдроме (ПХЭС). ДГР встречается после хирургических вмешательств (в 52,6 % случаев — после ушивания дуоденальной язвы, в 15,5 % случаев — после холецистэктомии).

Развитие ДГР провоцируют недостаточность сфинктерного аппарата желудочно-кишечного тракта, нарушения запирательной способности привратника (зияние привратника), повышенное интрадуоденальное давление, антродуо­денальная дисмоторика, способствующая ретроградному току дуоденального содержимого, агрессивный рефлюктат, увеличивающий объем желудочного содержимого.

При развитии ДГР патогенетическое значение имеют:

— повреждающее действие панкреатических ферментов (трипсина), желчных кислот (лизолецитина) на слизистую оболочку желудка, пищевода, ротовой полости, приводящее к разрушению защитного муцинового барьера слизистой оболочки желудка, пищевода;

— обратная диффузия водородных ионов в подслизистый слой желудка;

— повреждение желчными кислотами рефлюктата мембран клеток эпителия, вследствие чего клетки становятся более чувствительными к факторам агрессии — соляной кислоте, пепсину, НР.

Нарушения моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта сопровождают многие функциональные и органические заболевания органов пищеварения, при которых с одинаковой частотой встречается ДГР.

При функциональных заболеваниях (ФД, ДСО) нарушение моторики выступает в роли первичного патогенетического фактора, а при органической патологии (гастрит, язвенная болезнь) нарушение двигательной функции присоединяется вторично. Дисмоторные изменения проявляются нарушением координации сократительной активности и эвакуации, что приводит к развитию гастро- или дуоденостаза, ретроградной перистальтики и возникновению рефлюксов. Данные нарушения могут сочетаться между собой в различных комбинациях: спазм привратника может сочетаться с дуоденостазом и замедлением эвакуации при нормальной сократительной активности желудка, а снижение тонуса желудка — с повышенной сократительной активностью двенадцатиперстной кишки, дуоденогастральным рефлюксом и зиянием привратника. Изменение моторики желудка и замедление эвакуации приводят к появлению желтого налета на языке, горечи во рту, тошноты, иногда — рвоты, которые являются клиническими составляющими ДГР. Поэтому вполне понятен интерес врачей к препаратам, которые могут модулировать моторно-эвакуаторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки и предотвращать возникновение ДГР.

Современная диагностика ДГР основывается на использовании рН-мониторинга, ФГДС, электрогастроэнтерографии, фиброоптической спектрофотометрической системы (Bilitec 2000), позволяющей определить концентрацию билирубина в пищеводе независимо от значений рН.

Лечение пациентов с ДГР должно быть комплексным и дифференцированным в зависимости от основного заболевания, на фоне которого развился ДГР.

Пациентов необходимо информировать о необходимости модифицировать образ жизни (отказ от курения, конт­роль массы тела, не допускать ожирения, избегать переедания и неконтролированного употребления лекарственных средств без надобности, особенно НПВП, аспирина, кофеина, желчегонных препаратов и др.).

Средствами патогенетической терапии ДГР являются современные препараты прокинетического действия, которые положительно влияют на антродуоденальную моторику, регулируют моторно-эвакуаторную функцию верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта, препятствуя забросу кислого и щелочного содержимого в желудок и пищевод.

Современным селективным прокинетическим препаратом ІІ поколения с комбинированным механизмом действия, усиливающим двигательную активность всего желудочно-кишечного тракта и препятствующим развитию ДГР, является Праймер (итоприда гидрохлорид).

Прокинетический эффект Праймера связан с увеличением высвобождения ацетилхолина, стимуляцией мускариновых рецепторов, усилением перистальтики пищеварительной трубки, увеличением давления нижнего пищеводного сфинктера при его недостаточности, усилением моторики желудка.

Механизм действия и особенности препарата выявляются в следующем:

— препарат является одновременно антагонистом периферических допаминовых D2-рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы (активирует вы­свобождение ацетилхолина, препятствует его деградации и таким образом оказывает антихолинэстеразное действие);

— блокирование D2-рецепторов на фоне приема препарата способствует повышению активности аденилатциклазы в миоцитах пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря и уровня цАМФ, что вызывает стимуляцию двигательной активности этих органов;

— обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, включая головной и спинной мозг;

— оказывает модулирующее влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему благодаря повышению концентрации некоторых гастроинтестинальных гормонов (мотилина, соматостатина) и снижению уровня холецистокинина, адренокортикотропного гормона;

— метаболизм препарата позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия при приеме других фармакологических средств, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450, без изменения их фармакологических свойств, так как препарат метаболизируется флавоновой монооксигеназой без участия СYР450. Отсутствие ингибирования цитохрома СYР450 свидетельствует о минимальной гепатотоксичности препарата;

— усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение;

— повышает перистальтическую активность тонкой и толстой кишок за счет его холиномиметического действия;

— оказывает противорвотный эффект, который реализуется благодаря взаимодействию с D2-допаминовыми хеморецепторами триггерной зоны;

— практически не вызывает побочных нежелательных эффектов, присущих прокинетикам, — гинекомастии, повышения уровня пролактина и не способствует удлинению интервала QT на электрокардиограмме;

— имеет более высокий профиль безопасности по сравнению с другими прокинетиками (мосапридом).

Имеется большая доказательная база на основании проведенных клинических исследований итоприда гидрохлорида в разных странах. В основном клинические испытания препарата касались ГЭРБ и НЭРБ, доказывая способность итоприда уменьшать проявления гастроэзофагеального рефлюкса: у больных снижалась интенсивность симптомов ГЭР, уменьшалось время с рН < 4 в пищеводе, снижался показатель de Meester, т.е. итоприд, назначаемый в дозе по 100 мг 3 раза в день, уменьшает ГЭР и потенциально эффективен при ГЭРБ.

При лечении больных с НЭРБ, когда имеется рефлюкс кислого и щелочного содержимого в пищевод и определяются только клинические симптомы поражения, а стенка пищевода еще не повреждена — нет эзофагита, целесообразно назначение итоприда, позволяющего восстановить моторику пищевода и желудка, увеличить амплитуду сокращений стенки пищевода и желудка, усилить их пропульсивную способность (особенно у лиц молодого возраста).

В исследовании, предпринятом К. Inoue et al. (1999), было показано, что в группе из 30 пациентов с неязвенной диспепсией и рефлюкс-эзофагитом, принимавших итоприд в дозе 50 мг 3 раза в день в течение 8 недель, существенное улучшение состояния наступило у 20. Авторы пришли к заключению, что препарат весьма эффективен в устранении симптомов изжоги у пациентов с ГЭРБ и неязвенной диспепсией.

По результатам Российского мультицентрового клинического исследования было отмечено, что у больных с изжогой применение итоприда в течение 4 недель привело к полному устранению симптома в 60,4 % случаев, отрыжка исчезла полностью у 48,1 % пациентов, регургитация исчезла у 11,9 % , значительно уменьшилась у 88,1 %. Терапия итопридом характеризовалась высокой приверженностью пациентов к лечению и отсутствием серьезных побочных эффектов. В стандартных дозах итоприд не приводит к повышению уровня пролактина в крови, увеличению секреции гастрина и желудочной секреции.

Все вышеперечисленные лечебные свойства препарата обусловливают его способность быстро и эффективно устранять дисмоторные нарушения — отрыжку, тошноту, горечь во рту, рвоту, метеоризм, чувство переполнения в животе.

Во всех клинических исследованиях итоприда гидрохлорид зарекомендовал себя как препарат, характеризующийся хорошей переносимостью и отсутствием серьезных побочных эффектов, что дает основание рассматривать его как препарат первой линии в лечении дисмоторных нарушений, в частности ДГР, ФД, синдрома циклической рвоты, дуоденостаза и др.

Цель исследования: изучение клинической эффективности и безопасности препарата Праймер у больных с ДГР при функциональной диспепсии и дисфункции сфинктера Одди и рефлюкс-гастритом (тип С).

Критерии включения больных: наличие тошноты, горечи во рту, рвоты как основных диспептических симптомов у больных с ДГР при ФД, ДСО, рефлюкс-гастритом (тип С), молодой возраст больных (до 45 лет), пациенты, не имеющие тревожных симптомов.

Критерии исключения больных: пациенты с выраженным абдоминально-болевым синдромом, пациенты с активной пептической язвой, пациенты с ГЭРБ.

Материалы и методы исследования

Обследовано 57 больных с ДГР, из которых у 20 (35 %) ДГР отмечался при функциональной диспепсии (ФД), у 19 (33,3 %) больных ДГР возникал на фоне дисфункции сфинктера Одди (ДСО) по билиарному типу, у 18 (32 %) пациентов ДГР регистрировался при рефлюкс-гастрите (тип С). Среди обследуемых больных мужчин было 23 (40 %), женщин — 34 в возрасте от 23 до 45 лет. Длительность симптомов ДГР в среднем составила 6,5 ± 1,2 года (p < 0,05).

Все пациенты находились на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении.

Диагнозы ФД, ДСО и рефлюкс-гастрита (тип С) были верифицированы согласно международным требованиям. Наличие ДГР у обследуемых пациентов помимо клинических симптомов достоверно подтверждалось проведением ФГДС и интрагастральной рН-метрии.

В соответствии с целью исследования все больные на фоне диетических и режимных мероприятий, а при необходимости — комбинированной терапии получали препарат Праймер (итоприда гидрохлорид) по 1 табл. (50 мг) 3 раза в сутки за 15 мин до приема пищи в течение 2 недель. В дальнейшем на амбулаторном этапе при уменьшении симптомов ДГР пациентам был рекомендован прием препарата Праймер еще на 2–3 недели в режиме по требованию с уменьшением дозы до 1–2 таблеток в сутки.

Критерии эффективности лечения: динамика клинических проявлений, динамика эндоскопических показателей, динамика показателей интрагастральной рН-метрии, динамика показателей многофазного дуоденального зондирования, отсутствие побочных эффектов препарата.

Среди факторов риска развития ДГР следует отметить погрешности в питании — у 32 (56,1 %) пациентов, ожирение — у 11 (19,3 %), курение — у 24 (42,1 %), прием алкоголя — у 20 (35 %), физическое напряжение — у 12 (21 %), прием НПВП, холеретиков, спазмолитиков — у 17 (29,8 %), хронические стрессовые ситуации — у 10 (17,5 %).

Сбор информации от пациентов проводился с помощью специального опросника.

Основными клиническими проявлениями ДГР были: горечь во рту — у 39 (68,4 %) пациентов, тошнота — у 19 (33,3 %), эпизодическая рвота желчью — у 9 (15,7 %), желтый налет на языке — у 18 (31,5 %), чувство выраженного дискомфорта в эпигастрии и правом подреберье — у 41 (71,9 %), боль в правом подреберье — у 21 (36,8 %) пациента, отрыжка горьким и воздухом — у 31 (54,3 %). У 13 (22,8 %) пациентов отмечался выраженный констипационный синдром. Снижение нутритивного статуса отмечалось у 8 (14,4 %) пациентов — ИМТ был снижен до 18,40 ± 0,05 кг/м2, ИМТ более 30 кг/м2 отмечался у 14 (24,5 %) пациентов (p < 0,05), астеновегетативный синд­ром выявлялся у 36 (63,1 %) пациентов. Снижение качества жизни отмечали 80 % пациентов.

Шкала выраженности симптомов измерялась в баллах от 0 до 3:

— 3 балла — симптом был выраженным, осложняя привычную жизнедеятельность пациента;

— 2 балла — симптом был умеренной выраженности, однако оказывал влияние на повседневную активность пациента;

— 1 балл — выраженность симптома была слабой, и он не влиял на обычную жизнедеятельность пациента;

— 0 баллов — симптоматика отсутствовала.

Данные симптомы в баллах оценивались до и после лечения Праймером.

Выраженность клинических симптомов ДГР, равная 3 баллам, отмечалась у 63,15 % пациентов, 2 баллам — у 28 % пациентов, 1 баллу — у 8,8 % пациентов.

При ФГДС у всех исследуемых больных визуализировалось увеличенное количество желчи в желудке: на фоне интактной слизистой — у 35 % пациентов (p < 0,05), на фоне эритематозной гастропатии — у 33 % пациентов, в 32 % случаев выявлялся рефлюкс-гастрит (тип С), зияние привратника наблюдалось у 36,8 % больных, пилороспазм — у 22,8 % пациентов.

При проведении интрагастральной рН-метрии у 25 % больных выявлено непрерывное кислотообразование умеренной степени интенсивности с декомпенсацией астрального отдела желудка, нормацидность определялась у 45 % пациентов, легкая гипоацидность — у 30 % (p < 0,05). Отмечалось появление и увеличение общего числа эпизодов желч­ного рефлюкса и количества периодов ретроградной эвакуации содержимого пищеварительного канала, длящихся свыше 5 минут, на протяжении исследования у всех пациентов. На полученных ацидограммах пациентов выявлялся ДГР в виде «зазубренного» ощелачивания или быстрого повышения рН в антральном отделе до 7,0 ед., не связанного с приемом пищи или поступлением слюны. При этом регистрировалось значительное удлинение периодов времени присутствия желчи в желудке (p < 0,05), что документирует наличие ДГР у исследуемых пациентов и согласуется с мнением ряда авторов.

При проведении фракционного многомоментного дуоденального зондирования (ФМДЗ) у 11 (58 %) больных с ДСО по билиарному типу отмечались увеличение объема желчи порции «В», застой пузырной порции желчи и удли­нение времени выделения пузырной желчи до 62,4 ± 0,3 мин, снижение времени закрытого сфинктера Одди до 2,1 ± 0,8 мин (p < 0,05), что свидетельствует о ДСО по гипотоническому типу.

У 8 (42 %) больных определялись увеличение времени закрытого сфинктера Одди (12,4 ± 0,8 мин), уменьшение времени опорожнения желчного пузыря (15,6 ± 0,7 мин) с выделением небольшой по объему порции желчи в эту фазу (23,5 ± 1,4 мл), что свидетельствует о гипертонусе сфинктера Одди у данных пациентов.

При проведении УЗИ печени, желчного пузыря и желчевыводящих протоков размеры печени были в пределах нормы, желчный пузырь — обычных размеров, стенки не утолщены, определялся билиарный сладж І–ІІ степени у 25 % пациентов, что характерно для гипотонической дисфункции желчного пузыря. Отмечалось расширение общего желчного протока в среднем на 4 мм по сравнению с нормой, что свидетельствует о нарушении оттока желчи.

Результаты лечения  и их обсуждение

У всех исследуемых больных на фоне проведенного 2-недельного лечения в гастроэнтерологическом стационаре препаратом Праймер наблюдалась позитивная динамика, проявившаяся исчезновением (у 87,7 % больных) и уменьшением (у 8,7 % больных) клинических проявлений ДГР уже к концу первой недели, у 3,6 % пациентов сохранялись тошнота и горькая отрыжка, но менее выраженные, чем до лечения (которые исчезли при продолжении приема препарата в режиме по требованию на 3-й неделе). Среди больных с повышенным ИМТ горькая отрыжка уменьшилась у 32,2 % пациентов и полностью исчезла у 67,7 % (p < 0,05).

К концу пребывания в стационаре у больных значительно уменьшился констипационный синдром, в 2/3 случаев стул нормализовался.

Выраженность симптомов ДГР по балльной системе в процессе лечения Праймером также претерпела достоверную положительную динамику: выраженность симптомов с оценкой в 3 балла пациентами не отмечалась, с оценкой в 2 балла определялась у 1,8 % пациентов, с оценкой в 1 балл — у 5,2 % пациентов (p < 0,05).

При проведении контрольной эндоскопии через 2 недели лечения Праймером отмечалась положительная динамика — полное отсутствие ДГР наблюдалось у 19 (95 %) больных с ФД из 20 до лечения, у всех больных с ДСО (100 %) (р < 0,005) и у 16 (88,8 %) больных с рефлюкс-гастритом. Замыкательная способность пилоруса нормализовалась у 57,1 % пациентов, пилороспазм не выявлялся у 53,8 % пациентов. Клинико-эндоскопическая ремиссия рефлюкс-гастрита С наступила на амбулаторном этапе — на 3–4-й неделе лечения, что подтверждает выраженное прокинетическое действие Праймера как доказанного патогенетического препарата в купировании симптомов ДГР и при органической патологии (устранение агрессивного рефлюктата и восстановление слизистого барьера желудка).

При проведении интрагастральной рН-метрии в конце 2-недельного стационарного лечения общее число эпизодов рефлюкса достоверно сократилось — они отсутствовали у 98,2 % больных. Длительность дуоденогастральных рефлюксов также уменьшилась и составила в среднем 2–2,5 мин (р < 0,005).

При проведении фракционного многомоментного дуоденального зондирования у больных ДСО отмечались нормализация объема желчи порции «В» до 62,5 ± 0,5 мл (р < 0,005), увеличение времени закрытого сфинктера Одди до 6,2 ± 0,2 мин, что практичес­ки достигает нормальных величин, и уменьшилось время выделения пузырной желчи до 40,7 ± 0,8 мин, при этом отмечалось уменьшение болевого синдрома в области правого подреберья (р < 0,005). Данные изменения свидетельствуют об уменьшении проявлений гипотонической дисфункции сфинктера Одди и улучшении сократительной способности миоцитов стенки желчного пузыря. У больных с имевшимся гипертонусом сфинктера Одди в процессе лечения Праймером на фоне спазмолитиков также отмечалась положительная динамика восстановления пассажа желчи: достоверно уменьшался период закрытого сфинктера Одди до 7,4 ± 0,5 мин, регистрировалась нормализация времени опорожнения желчного пузыря до 28,6 ± 0,6 мл и увеличился объем выделившейся пузырной желчи до 48,2 ± 0,8 мл (р < 0,005). При конт­рольном УЗИ отмечались нормализация диаметра общего желчного протока (р < 0,005) и восстановление пассажа желчи по желчным протокам.

У всех исследуемых больных уменьшились признаки дискомфорта в верхних отделах брюшной полости, улучшились аппетит, сон, трудоспособность, что положительно отразилось на качестве жизни пациентов.

Большинство больных оценили лечебную эффективность препарата как высокую — 53 (92,9 %) пациента, хорошую — 3 (5,3 %) пациента, удовлетворительную — 1 (1,75 %) пациент.

Данные литературы и собствен­ные клинические наблюдения свиде­тельст­­вуют о высокой терапевтичес­кой эффективности препарата Прай­мер в устранении клинических симптомов ДГР, который возникает на фоне различных функциональных и органичес­ких поражений желудочно-кишечного тракта, билиарной сис­темы и оказывает выраженное прокинетическое действие.

Выводы

1. Применение Праймера у больных с ДГР при ФД, ДСО, рефлюкс-гастрите С патогенетически обосновано, способствует исчезновению клинических проявлений ДГР — тошноты, горечи, рвоты в первые 1–3 дня приема препарата. У 80 % больных отмечалось уменьшение и/или исчезновение отрыжки, регургитации, боли в эпигастрии и правом подреберье, астеновегетативного синдрома (100 %), а также констипационного синдрома в 75 % случаев.

2. Полное отсутствие ДГР (по данным ФГДС) под влиянием лечения Праймером отмечалось у 95 % больных с ФД, у всех больных с ДСО (100 %) (р < 0,005), у 88,8 % больных с рефлюкс-гастритом типа С, что подтверждает выраженную патогенетическую направленность и терапевтическую эффективность препарата.

3. Терапевтическая эффективность Праймера оценена как высокая 92,9 % пациентами с ДГР.

4. Праймер оказывает достоверное прокинетическое действие — нормализует моторно-эвакуаторную функцию пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря и сфинктера Одди, кишечника.

5. Препарат проявляет выраженное прокинетическое действие при ДСО по билиарному типу: нормализует сократительную функцию желчного пузыря и сфинктера Одди, что достоверно подтверждается данными многофазного дуо­денального зондирования, уменьшает проявления рефлюкс-гастрита, что доказано при проведении контрольной ФГДС. Устраняя клинические проявления ДГР, Праймер повышает качество жизни пациентов и их социальную адаптацию.

6. Праймер можно назначать в режиме по требованию при эпизодическом возникновении тошноты, горечи во рту, изжоги как у пациентов с ДГР после основного курса лечения, так и у практически здоровых лиц.

7. Отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость препарата дают возможность более длительного применения его в амбулаторных условиях в качестве монотерапии и в режиме по требованию при многих функциональных (ФД, ДСО) и органических (рефлюкс-гастрит типа С) заболеваниях.