Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (407) 2012 (тематический номер)

Актуальность проблемы заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) не ослабевает на протяжении нескольких десятилетий. Это обусловлено не только ростом заболеваемости и трудностями диагностики, но и нечеткими представлениями о механизмах возникновения и развития патологии этого органа. Поэтому возможности профилактики и лечения данной группы заболеваний остаются достаточно скромными.

В структуре заболеваний органов пищеварения хроническому панкреатиту (ХП) принадлежит особое место в связи с многообразием этиологических факторов (токсических, инфекционных, иммуноопосредованных, метаболических и др.), сложностью патогенеза, трудностями диагностики и лечения. Распространенность ХП точно установить невозможно, так как в ряде случаев (особенно на начальных стадиях) он характеризуется латентным или малосимптомным течением.

Рост заболеваемости острым и хроническим панкреатитом в последние годы обусловлен увеличением количества лиц, злоупотребляющих алкоголем и курением, изменениями в характере питания (преобладание в рационе высококалорийных, рафинированных продуктов, снижение доли натуральных компонентов и др.).

В разных странах ХП встречается с частотой от 0,2 до 0,68 %. За последние 30 лет в мире отмечено более чем двукратное увеличение количества больных хроническим и острым панкреатитом, а первичная инвалидизация пациентов достигает 15 %. Отмечают, что в конце ХХ века распространенность ХП достигла 45,5 на 100 тыс. населения среди мужчин и 12,4 на 100 тыс. — среди женщин; во время аутопсии ХП выявляют у 0,04–5 % умерших [1, 3]. О неблагоприятном, неуклонно прогрессирующем течении ХП свидетельствует и его высокая летальность: в течение первых 10 лет после установления диагноза она составляет 20 %, а за 20–25-летний период увеличивается до 50 % [2]. Установлено, что в Украине среди всех заболеваний пищеварительного тракта самых высоких темпов прироста достигла патология ПЖ, распространенность которой за последние 10 лет увеличилась на 118,6 %. Больные ХП составляют приблизительно 25 % тех, кто обращается к гастроэнтерологам, и занимают 9–12 % коечного фонда гастроэнтерологических стационаров [3].

Известно, что основным этиологическим фактором развития ХП (от 20–50 до 80 % всех случаев) является алкоголь, но при этом только 10 % лиц, систематически злоупотребляющих алкоголем (50–80 г/сут и более чистого этанола в течение в среднем 18 лет у мужчин и 11 лет у женщин), заболевает ХП [1, 4]. Кроме хронической алкогольной интоксикации, по данным R. Pezzilli и соавт. [5], к развитию алкогольного ХП приводят наследственные факторы, в частности эмбриональная мутация CFTR-гена (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Показано, что гетерозиготность по гену CFTR создает дополнительный риск развития алкогольного ХП [6]. Мутацию CFTR-гена определяют путем скрининга геномной ДНК; при этом выявляют до 30 мутаций и вариантов CFTR-гена. J. Drenth и соавт. [7], изучив 4 специфические мутации SPINK1 — мощного ингибитора активации трипсиногена (ингибитор сериновой протеазы типа Kazal-1), установили, что они являются фактором, предрасполагающим к развитию алкогольного ХП. Отмечено также, что у больных алкогольным ХП имеется взаимосвязь между генами фермента алкогольдегидрогеназы-3 и цитохромом Р-450-2Е1. Полиморфизм алкогольдегидрогеназы может влиять на метаболизм алкоголя и восприимчивость организма к нему. Кроме того, выявлена отчетливая тенденция к более частому обнаружению аллели 6D-гена цитохрома Р-450-2Е1 у больных алкогольным ХП по сравнению со здоровыми (р < 0,05), что может указывать на повышенный риск развития у этих лиц алкогольного ХП [8].

В нормальных условиях в двенадцатиперстной кишке при участии энтерокиназы происходит активация трипсиногена в трипсин, что запускает, в свою очередь, каскад активации пищеварительных ферментов. В патогенезе ХП имеет место преждевременная активация трипсиногена внутри ПЖ [9, 10]. Основным защитным механизмом, предотвращающим ее, является человеческий панкреатический секреторный ингибитор трипсина (SPINK1). Трипсин также разрушается под действием химотрипсиногена С (CTRC) и ранее активированного трипсина по механизму отрицательной обратной связи. Кроме этого, доказана протективная функция альфа1-антитрипсина (ААТ), обеспечивающего связывание активированных панкреатических ферментов. Генетическая аномалия, проявляющаяся в дисфункции того или иного защитного механизма, может приводить к аутолизу ПЖ [9].

Примерно у 30 % больных установить этиологию ХП не удается. Прогресс в изучении патоморфологии, генетики и молекулярной биологии пролил свет на причины развития и течение нетипичных форм ХП. Доказательство генетической предрасположенности к развитию ХП отразилось в классификациях TIGAR-O (G — genetic) и MANNHEIM (H — hereditary). В последние годы получено много новых данных о наследственном ХП (НХП), который представляет собой аутосомно-доминантное заболевание с неполной (80 %) пенетрантностью, т.е. с различной частотой проявления гена в фенотипе его носителей. НХП — не отдельное заболевание, оно представляет гетерогенную группу нарушений, характеризующихся различными генетическими аномалиями. Несмотря на раннюю манифестацию и постепенное прогрессирование заболевания, клиническое течение и лабораторные показатели при НХП схожи с таковыми при алкогольном ХП. Первые атаки наследственного панкреатита обыч­но случаются в подростковом возрасте, тяжесть заболевания постепенно прогрессирует. Экзокринная недостаточность ПЖ развивается примерно у 5,5 % больных, эндокринная — у 12,5 % [1, 9].

НХП обусловлен чаще всего эмбриональными мутациями гена, кодирующего катионный трипсиноген (PRSS1 — в 19 %). Мутация гена происходит на длинном плече 7-й хромосомы с изменением молекулы трипсиногена, в которой аргинин замещается на гистидин в положении 117, что ведет к внутриклеточной активации трипсиногена и к аутолизу ткани ПЖ. По данным P. Simon и соавт., при наследственном ХП чаще других встречается мутация гена R122H (обнаруживается в 52 % всех случаев НХП, среди носителей ХП развивается в 80 % случаев). Была обнаружена еще одна, ранее неизвестная мутация R122-гена, которая более устойчива к аутолизу и способна к быстрому самоактивированию при рН, равном 8,0. Эта мутация требует разработки новых методов скрининг-диагностики. По данным N. Howes и соавт., у 47,6 % таких больных уже к 50-летнему возрасту развивается экзокринная недостаточность ПЖ, а у 37,2 % — эндокринная. При наследственном ХП первые симптомы появляются рано, но конечная стадия развивается позднее, чем при других формах ХП; отмечен высокий уровень супероксиддисмутазы, а содержание антиоксидантов (витамин Е и селен) снижается; установлен дефицит альфа1-антитрипсина [8, 9].

Среди всех НХП наиболее изученным является панкреатит при муковисцидозе (МВ). МВ — моногенное заболевание, которое передается по аутосомно-рецессивному типу. У больных МВ поражение ПЖ происходит внутриутробно за счет мутации гена МВ. Он был идентифицирован в 1989 г. По данным Т. Casals и соавт., при МВ происходят мутации гена — регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), которые приводят к структурно-функциональным изменениям кальцийзависимого регуляторного белка, локализованного в апикальной части мембраны протокового эпителия ПЖ, а также кишечника, бронхов, урогенитального тракта. У больных нарушается анионный транспорт в белковый субстрат, что, в свою очередь, затрудняет поступление жидкости в панкреатический сок. В итоге образуется аномальный густой и вязкий секрет, что затрудняет его продвижение по системе панкреатических протоков; происходит отложение белка на стенках мелких протоков, что вызывает их обструкцию. Это ведет к прогрессирующей деструкции и атрофии ацинарного и протокового эпителия с замещением его фиброзной тканью и жировыми отложениями. Экзокринная недостаточность ПЖ при МВ выявляется у 85 % больных [1, 8].

Наследственными являются также синдром Швахмана (наследуется аутосомно-рецессивным путем), при котором наблюдается гипоплазия ПЖ, липоматоз, раннее развитие экзокринной недостаточности; сидеробластическая анемия с экзокринной недостаточностью ПЖ, синдром Андерсена, синдром Кларка — Хэдфилда, синдром недостаточности энтерокиназы, макроамилаземия, изолированная недостаточность отдельных панкреатических ферментов (липазы, амилазы, трипсиногена), дефицит ААТ. От НХП следует отличать ХП при врожденных аномалиях ПЖ: ее продольном «расщеплении» или удвоении, при кольцевидной или аберрантной ПЖ (в случаях эктопии ткани ПЖ в подслизистом слое желудка, кишечника, дивертикула Меккеля или желчного пузыря). Аберрантная ПЖ может подвергаться воспалению, некрозу, даже перфорации. При синдроме Иогансон — Близзарда отмечается врожденный дефицит основных панкреатических ферментов [8, 9].

Наследственный панкреатит устанавливается в случае, если не определена ни одна из других причин ХП, при имеющихся доказательствах наличия наследственного панкреатита у родственников первого или второго звена.

Визуализационные методы не показывают существенных отличий от алкогольных ХП, при наследственном ХП также будут кальцификаты, дилатация панкреатического протока, атрофия паренхимы. После рецидивирующих атак панкреатита могут обнаруживаться псевдоцисты.

Наследственный панкреатит является предиктором рака ПЖ. По данным исследований, риск развития аденокарциномы в течение жизни у таких больных повышен в 50–70 раз [9].

Роль дефицита альфа1-антитрипсина в патогенезе ХП

В механизмах воспаления ни в одном органе протеолитическая агрессия не играет такой роли, как в поджелудочной железе, из-за ее насыщенности протеазами. По существующему мнению, именно с их активации начинается воспалительный процесс в железе при развитии острого и хронического панкреатита. Отсюда важным является оценка состояния ингибиторов протеаз, блокирующих протеолиз в начале активации и сдерживающих его в процессе воспаления [10].

Начальная фаза обострения ХП заключается в активации трипсина из трипсиногена с последующим участием в воспалении выделяющихся из нейтрофилов лизосомальных ферментов и высвобождающихся из поврежденных ацинарных структур протеаз. В очаге воспаления основную тормозящую функцию против протеолитических ферментов выполняет ААТ. Наследственное отсутствие этого ингибитора или его наследственный дефицит, обусловленный медленным вы­свобождением из печени, определяет беспрепятственную агрессию протеаз в очаге воспаления. Поэтому изучение антипротеолитической активности у пациентов, страдающих ХП, влияние возможно сниженного содержания ААТ на течение основного заболевания представляется весьма актуальным.

Дефицит ААТ выявляется у 1 из 2000–6000 индивидуумов, примерно с такой же частотой наследуются муковисцидоз и сахарный диабет 1-го типа. Установлено, что примерно 100 000 человек имеют тяжелый дефицит ААТ, а около 25 млн являются носителями дефицитного гена. На сегодняшний день нет четких эпидемиологических данных относительно распространенности среди жителей Украины дефицита ААТ [10].

ААТ имеет большое значение в регуляции важнейших физиологических процессов — фибринолиза, репарации тканей, иммунного ответа и других ключевых процессов гомеостаза. Даже минимальные нарушения в системе протеолитических ферментов и их ингибиторов могут привести к возникновению различных патологических состояний [11].

Помимо способности ингибировать трипсин, ААТ также ингибирует большинство нейтрофильных сериновых протеаз. Кроме антипротеазной активности, ААТ также нейтрализует дефензины нейтрофилов, лейкотриен-В4 и интерлейкин-8, которые являются мощными хемоаттрактантами нейтрофилов в очаге воспаления. Более того, ААТ регулирует адгезию нейтрофильной эластазы к фосфатидилсериновым рецепторам на мембране нейтрофилов — необходимый компонент инициации апоптоза и, следовательно, может играть важную роль в разрешении воспаления. Кроме вышеперечисленных свойств, ААТ благодаря 9 метиониновым радикалам является мощным антиоксидантом, а оксидативный стресс, вызванный активацией процессов свободнорадикального окисления липидов, является доказанным фактором патогенеза ХП [11].

Все аллели, несущие ген АТТ, получили название системы ингибиторов протеаз (Pi-системы). Большинство генетических вариантов АТТ не имеют клинического значения, но около 30 из них вызывают патологические проявления. В белой этнической расе наиболее распространены (примерно у 90 % людей) М-варианты гена a1-Pi, все они ассоциированы с нормальным сывороточным уровнем ААТ. Наиболее часто встречающимися дефицитными аллелями являются PiS (наследуются с частотой 0,02–0,03 % и проявляются умеренным снижением ААТ — экспрессируют примерно 50–60 % ААТ) и PiZ (экспрессируют примерно 10–20 % ААТ). Гомозиготное наследование Z-аллели сопровождается наиболее низким содержанием ААТ в сыворотке и встречается в белой популяции с частотой 0,01–0,03 % [12].

Наследственные дисплазии соединительной ткани (ДСТ) относятся к наиболее распространенным генетическим синдромам. ДСТ — генетически детерминированный системный процесс, который в периоде онтогенеза определяет межклеточные и межтканевые взаимодействия, формообразование тканей, органов, объемов, полостей, т.е. геометрию и симметрию всего организма и его составляющих [13]. Для наследственных коллагенопатий характерны относительно частая встречаемость патологии, прогредиентность течения, полиорганность поражения, выраженный клинический полиморфизм, ранняя инвалидизация и даже смерть больных в молодом возрасте [14]. Изменение метаболизма соединительной ткани приводит к микроаномалиям органов и систем. Фенотипическими маркерами ДСТ являются астеническое телосложение, деформация грудной клетки, деформация позвоночника (сколиоз, кифоз, кифосколиоз), плоскостопие, аномалии прикуса, гиперэластичность кожи, гипермобильность суставов, арахнодактилия, спланхноптоз, пролапсы клапанов сердца, миопия, грыжи. Учитывая высокий уровень коллагенизации ЖКТ, структурно-функциональные аномалии соединительной ткани могут играть важную роль в формировании дисфункций органов пищеварения, способствовать хронизации патологии. У лиц с ДСТ отмечается изменение качественного и количественного состава протеогликанов и гликопротеинов слизистого компонента [15]. Несмотря на высокую распространенность синдрома ДСТ в популяции, отсутствуют данные о частоте встречаемости ДСТ у больных ХП, а также о ее влиянии на течение и прогноз заболевания. К сожалению, врачи общей практики мало информированы об основных критериях диагностики, в том числе и дифференциальной, этой патологии. Отсутствие диагноза, как известно, затрудняет решение вопросов лечения, прогноза и экспертизы трудоспособности, а также разработку мер профилактики и методов диспансеризации больных.

Собственное исследование

Нами была исследована связь дефицита ААТ и ХП у пациентов с наследственными дисплазиями соединительной ткани.

Был обследован 21 больной ХП в возрасте от 29 до 72 лет (средний возраст 46,8 ± ± 1,1 года), из них 5 (23,81 %) женщин и 16 (76,19 %) мужчин. Мужчины преобладали во всех возрастных категориях. Трое мужчин (14,29 %) употребляли алкоголь в количестве 50 г/сут и более в пересчете на чистый этанол в течение в среднем 5,5 года. Длительность течения ХП у обследованных пациентов колебалась от 2 до 18 лет. Сывороточный уровень ААТ определяли с помощью иммуноферментного анализа. У всех больных проводилось генотипирование S- и Z-дефицитных аллелей методом полимеразной цепной реакции из высушенных образцов крови в Национальном институте туберкулеза и болезней легких (Варшава, Польша). Производилась оценка стигм ДСТ и дизэмбриогенеза: оценивались внешние признаки ДСТ, учитывались объем движений в суставах, растяжимость кожи, фиброгастродуоденоскопия, УЗИ органов брюшной полости и почек, эхокардиоскопия; осмотр окулиста, рентгенография органов грудной клетки и грудного отдела позвоночника при необходимости, а также обязательные общеклинические анализы.

Распределение генотипа ААТ продемонстрировало достоверное преобладание PiMM-варианта над остальными — он был выявлен у 19 больных (90,48 %), р < 0,01. Два пациента (9,52 %) оказались гетерозиготными (генотипы PiMS и PiMZ). В зависимости от концентрации ААТ в сыворотке все больные были разделены на 3 группы. Первая группа — с низким уровнем ААТ (менее 100 мг/дл), во вторую группу включили больных с пограничными значениями ААТ (100–120 мг/дл), третью группу составили лица с нормальным уровнем этого фермента (120–200 мг/дл). Один (4,76 %) пациент, у которого был выявлен генотип PiMZ, оказался с низким сывороточным уровнем ААТ. Вторую группу составили 3 больных (14,28 %), у всех оказался генотип PiMM. В группу с нормальным уровнем ААТ вошло 17 человек (80,95 %), из них у 1 — генотип PiMS, у 16 — генотип PiMM. У больного с низким уровнем ААТ были выявлены 8 стигм ДСТ: астеническое телосложение, сколиоз, плоскостопие, пролапс митрального клапана, недостаточность кардии, деформация желчного пузыря, миопия, аномалия прикуса. У больных второй группы были обнаружены следующие стигмы ДСТ: астеническое телосложение — 2 больных, сколиоз/кифосколиз — 2 больных, деформация грудной клетки — 1 пациент, миопия — 1 пациент, деформация желчного пузыря — 1 пациент, паховая грыжа — 1 пациент, нефроптоз — 1 пациент, плоскостопие — 1 пациент, при этом наличие более 3 стигм ДСТ отмечалось у 2 (66,67 %) больных. В третьей группе имели место сколиоз/кифосколиз — у 9 (52,94 %) больных, плоскостопие — у 3 (17,65 %) больных, астеническое телосложение — у 8 (47,06 %) больных, недостаточность кардии — у 4 (23,53 %) больных, деформация желчного пузыря — у 3 (17,65 %) больных. Наличие более 3 стигм ДСТ в этой группе было обнаружено у 5 (29,41 %) человек.

Таким образом, среди больных ХП встречаются лица, у которых патология органов пищеварения сопряжена с дефицитом ААТ. О генетических изменениях свидетельствовало также наличие синдрома ДСТ у обследованных больных, причем дефицит ААТ коррелировал с количеством стигм ДСТ. Возможно, что дефицитный гетерозиготный генотип этого ингибитора протеаз делает поджелудочную железу более уязвимой к действию различных этиологических агентов (например, алкоголя). Ранняя диагностика дефицита ААТ, особенно среди лиц с ДСТ, важна потому, что позволяет провести семейные исследования с целью ранней диагностики дефицита ААТ и возможной предрасположенности к развитию ХП у других членов семей.