Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (407) 2012 (тематический номер)

На сегодняшний день хронические диффузные заболевания печени — чрезвычайно актуальная и сложная проблема. Причинами возникновения этих заболеваний являются токсические вещества (алкоголь, наркотики, промышленные токсины, лекарственные препараты — парацетамол, индометацин, тетрациклины и другие антибиотики, метотрексат и др.), вирусы гепатитов В, С, D, G [1].

Начальной фазой большинства заболеваний печени является ее жировая инфильтрация, которую можно назвать своего рода универсальным ответом печени на повреждение. И это та стадия, на которой лечение пациентов наиболее эффективно, поскольку она полностью обратима при правильном терапевтическом подходе. Однако, являясь практически бессимптомным, очень часто стеатоз выявляется случайно при амбулаторном обследовании, и за тот относительно короткий промежуток времени, пока врач наблюдает больного, прогрессирования заболевания печени не происходит. Несмотря на это, игнорировать такую «случайную» находку при УЗИ, как стеатоз печени, не должен ни один врач любой специальности. Ультразвуковая диагностика жировой инфильтрации печени может считаться достоверной тогда, когда стеатоз занимает более одной трети всей печени [2].

Одинаково актуальными на сегодняшний день могут считаться алкогольная болезнь печени (АБП) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Данные о распространенности жировой дистрофии печени достаточно вариабельны. Так, в одном исследовании, по данным УЗИ, среди 2574 случайно выбранных людей стеатоз (гиперэхогенная печень) был выявлен у 14 % обследованных [4]. По другим данным, распространенность НАЖБП в странах Западной Европы составляет 20–30 %, в странах Азии — 15 % [14, 19, 21]. Алкогольная болезнь печени, начальным этапом которой является стеатоз, составляет до 50 % всех случаев цирроза печени. В то же время, по данным статистики, до 40 % циррозов печени классифицируются как криптогенные [1]. О том, что «криптогенный» цирроз — результат НАЖБП, может свидетельствовать сопутствующее ожирение, сахарный диабет 2-го типа и гиперлипидемия [5, 7, 8, 11].

Если обратиться к патоморфологии жировой инфильтрации гепатоцитов, то появление жировых включений в гепатоцитах обусловлено:

— избыточным поступлением жира (гиперлипидемия, алкоголь);

— нарушением процессов утилизации жира в клетке при окислении их на кристах митохондрий (гипоксия, анемия);

— снижением процессов выведения липидов за пределы клетки в связи с уменьшением продукции апопротеина, образующего с жиром липопротеиды (при недостатке белка в рационе — алипотропное ожирение печени), или при действии токсинов (этанол, фосфор), а также при ферментопатиях [17].

Первичная НАЖБП имеет место при следующих условиях: употребление алкоголя < 20 г/сутки, отсутствие вирусов гепатита, нормальные уровни церулоплазмина и a1-антитрипсина, отсутствие маркеров аутоиммунного гепатита (некоторые пациенты могут иметь антинуклеарные антитела в разведении 1 : 40 – 1 : 320), гемохроматоза. И главную роль в ее развитии играют генетические факторы, избыточный вес, инсулинорезистентность. В отношении патогенеза по-прежнему остается актуальной гипотеза «двух ударов»: первый удар — накопление жира, второй — повреждение гепатоцитов в «жирной печени».

В связи с инсулинорезистентностью повышается периферический липолиз, в результате которого увеличивается количество свободных жирных кислот, доступных для захвата и последующего окисления гепатоцитами. Кроме того, существует ряд дополнительных внутрипеченочных дефектов, которые приводят к стеатогепатиту. Эпидемио­логические исследования установили, что ожирение и последующая резистентность к инсулину — основной фактор риска НАЖБП [2, 9, 17]. Степень чувствительности к инсулину определяется генетическими факторами, диетой, физической активностью, массой жировой ткани и ее локализацией. Сама по себе жировая ткань продуцирует ряд факторов, снижающих чувствительность к инсулину: фактор некроза опухоли a (ФНО-a), свободные жирные кислоты, лептин, адипонектин, резистин. Но из перечис­ленных факторов наибольшую роль в предопределении чувствительности клеток организма к инсулину играют свободные жирные кислоты [9]. Кроме того, висцеральная жировая ткань продуцирует кортизол, являющийся по аутокринному и паракринному действию антагонистом инсулина.

В печени инсулинорезистентность приводит к повышенному перекисному окислению липидов, с которым имеющийся инсулин не справляется. У таких пациентов также повышено окисление свободных жирных кислот в митохондриях. Этому сопутствует развитие структурных аномалий в последних и последующее уменьшение продукции АТФ параллельно с увеличением числа свободных радикалов. Также при этом наблюдается индукция микросомальной системы печени, подобная той, что и при лекарственных повреждениях печени. Другие, пока что спорные, механизмы оксидативного стресса в печени включают ФНО-a, перегрузку железом, циклооксигеназный и липоксигеназный механизмы. Однако, независимо от механизма, финалом является внутрипеченочный оксидативный стресс, который приводит ко «второму удару» в гипотезе патогенеза НАЖБП. Генез свободных радикалов в печени в дальнейшем может усугублять повреждение гепатоцитов посредством индукции ФНО-a, истощения митохондриальной ДНК и прямой липидной пероксидации внутриклеточных мембран [2, 9, 19, 21].

Однако жировую дистрофию могут вызвать и другие факторы: избыточный бактериальный рост в кишечнике, амиодарон, кортикостероиды, синтетические эстрогены, хирургические вмешательства (резекция тонкой кишки), парентеральное питание, голодание, быстрая потеря веса, липодистрофия, абеталипопротеинемия. В этом случае речь идет о вторичной НАЖБП [9, 19].

Печень, как основная «лаборатория» организма, постоянно сталкивается со множеством потенциально токсических веществ, которые поступают в организм самыми разными путями, преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а детоксикационная функция является одним из важнейших назначений этого органа. Алкоголь, лекарства, промышленные и бытовые токсины — все это факторы, которые могут повреждать печень, несмотря на ее высокую регенеративную способность и значительные адаптивные возможности. В настоящее время известно более 600 лекарственных средств и около 6 млн химических веществ с доказанной гепатотоксичностью. Облигатные токсины (мускарин, хлороформ) в средних дозах вызывают гепатит, и повреждение усугубляется с повышением дозы (эти вещества обладают так называемой внутренней гепатотоксичностью). Действие факультативных токсинов не зависит от дозы и обусловлено идиосинкразией (аминазин, изониазид, контрацептивы, метилдопа, хлортиазид, противо­опухолевые). Медикаментозно-индуцированные ге­патиты — причина 2–5 % госпитализаций по поводу синд­рома желтухи. Кроме того, 50 % случаев острой печеночной недостаточности ассоциированы с острым лекарственным поражением печени. Следует заметить, что повреждение печени тем или иным лекарственным средством — наиболее частая причина отзыва препаратов с фармацевтического рынка [1, 17, 21].

Если подойти к вопросу с практической точки зрения, то для отдельного пациента практически невозможно выделить единый фактор появления у него стеатоза печени и последующего стеатогепатита. Причиной этого, как минимум, может быть тот факт, что не бывает в чистом виде повреждения печени того или иного генеза (если исключить случаи инфицирования вирусом гепатита С, в частности 3-м генотипом) — человеку за свою жизнь приходится и выпить спиртное, и принять лекарство. Кроме того, переедание и последующее ожирение очень часто ассоциированы с приемом алкоголя выше безопасных доз [12, 14, 21]. Поэтому жировая дистрофия печени, особенно в случае избыточного веса и ожирения, не имеет одной причины, а является результатом комплексного влияния многих факторов.

Если подходы к лечению АБП описаны во многих руководствах, то лечебных рекомендаций по ведению пациентов с НАЖБП, основанных на крупных рандомизированных контролированных исследованиях, практически нет. Основываясь на современных данных гипотезы «двух ударов», первый из которых — накопление жира, второй — повреждение гепатоцитов в «жирной печени», потенциальные лечебные стратегии могут включать:

1) лечение, направленное на повышение периферической чувствительности к инсулину;

2) лечение, направленное на коррекцию внутрипеченочных аномалий, вовлеченных в патогенез стеатогепатита;

3) лечение, направленное на защиту гепатоцитов от оксидативного стресса, ассоциированного с НАЖБП [9].

Снижение массы тела, по-видимому, основная стратегия, направленная на уменьшение инсулинорезистент­ности. К тому же, с позиций доказательной медицины, на сегодняшний день лечение ожирения — единственный способ лечения неалкогольного стеатогепатита с доказанной эффективностью. Остальные мероприятия, в том числе медикаментозное лечение, могут рассматриваться только в качестве вспомогательных [2, 9, 19, 21]. Пациенты с избыточным весом и ожирением требуют коррекции веса в связи со снижением таким образом кардиоваскулярного риска. Рекомендовано изначально снизить вес приблизительно на 10 % от первоначального. Утрата даже 5–10 % массы тела приводит к значимому уменьшению инсулинорезистентности [15, 20]. Идеальным считается уменьшение веса на 400–800 г в неделю. Более быс­трое похудение ассоциировано с риском развития стеатогепатита и даже подострой печеночной недостаточности. Второй очень важный момент при быстром похудении — риск образования камней в желчном пузыре. Существующие стратегии ведения больных направлены на индивидуальное лечение метаболического синдрома, поскольку это не только снижает риск кардиоваскулярных заболеваний, но и может оказаться полезным для печени. Употребление алкоголя не должно превышать безопас­ных уровней, однако в случаях, когда алкоголь — основной фактор развития стеатогепатита (выясняется анамнестически или с помощью специальных опросников), рекомендуется его полное исключение с использованием при необходимости соответствующих методик наркологической помощи [9, 18]. Следует сказать, что алкогольный гепатит является тяжелым состоянием с достаточно плохим прогнозом, которое требует интенсивной терапии в условиях стационара [18, 22]. Поэтому профилактическая работа на амбулаторном этапе и своевременное лечение АБП на этапе стеатоза наиболее актуальны.

Избыточная масса тела и абдоминальное ожирение, нарушение липидного обмена (повышение холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности), инсулинорезистентность, артериальная гипертензия — все эти симптомы определяются у пациентов с метаболическим синдромом. В то же время зачастую при НАЖБП четко прослеживается метаболический синдром. Статистические данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ожирением НАЖБП выявляется в 84–96 % случаев [10], что позволяет говорить о единстве патогенетического механизма этих состояний. Поэтому в последнее время все чаще и чаще поднимается вопрос о том, что если у пациента есть метаболический синдром, то жировая болезнь печени также будет диагностирована, так как НАЖБП может рассматриваться как печеночная манифестация метаболического синдрома [3].

Патогенетическим лечением, которое позволяет корригировать внутрипеченочные механизмы прогрессирования стеатоза и стеатогепатита, а также защищает мембраны клеток печени от оксидативного стресса, является применение препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) — фосфатидилхолин. В настоящее время в клинической практике широко используется препарат, содержащий 76 % фосфатидилхолина, — Энерлив®. Его применение обоснованно при токсических (особенно алкогольных) поражениях печени, неалкогольном стеатогепатите, а также для «медикаментозного прикрытия» при назначении гепатотоксичных лекарств. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды, восстанавливают структуру и функции клеточных мембран и обеспечивают торможение процесса деструкции клеток, поэтому их использование при заболеваниях печени патогенетически обосновано [3]. Гепатопротективное действие достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидный бислой мембран поврежденных гепатоцитов, что приводит к восстановлению его барьерной функции. Было выполнено более 100 экспериментов с 30 различными типами моделей на 7 различных видах животных. Такими моделями были главным образом химическая и лекарственная интоксикация, например, хроническая интоксикация тетрахлоридом углерода, постоянное применение этанола или органических растворителей, а также парацетамола, тетрациклина и индометацина. При оценке действия ЭФЛ в этих фармакологических экспериментах (исследования in vivo) были сделаны следующие выводы:

1. При изучении электронно-микроскопических признаков были выявлены нормальные или в основном нормализованные структуры мембран и органелл.

2. Микроскопические признаки показали уменьшение или отсутствие жировой дистрофии клеток печени либо уменьшение или отсутствие некроза гепатоцитов.

3. Были выявлены довольно значимые улучшения биохимических показателей: влияние на окисление липидов, активность трансаминаз, на метаболизм гепатоцита, холинэстеразу и на сывороточные липиды.

4. Было отмечено усиление регенерации клеток печени и уменьшение образования соединительной ткани, что особенно важно для клинициста [3].

В отношении эффективности ЭФЛ имеется достаточная доказательная база. Так, были опубликованы результаты 186 клинических испытаний, включавших 11 206 больных. Среди этих испытаний выполнены: 18 двойных слепых исследований; 132 исследования, проведенных с целью оценки 3 групп критериев (субъективные, клинические и биохимические); 42 исследования, дополнительно оценивавших гистологические признаки; 4 исследования, в которых были использованы дополнительно ко всем перечисленным выше критериям электронно-микроскопические признаки. 15 исследований выполнены на новорожденных и детях. Доза препарата ЭФЛ в день для перорального приема составляла 525–2700 мг со степенью очистки фосфатидилхолина 72–76 % и 2700–6000 мг со степенью очистки фосфатидилхолина 92–96 %. Продолжительность лечения — от нескольких недель при внутривенном введении до 5 лет при пероральном приеме. Основные показания к лечению ЭФЛ: хронический гепатит, жировая дистрофия печени, токсическое повреждение печени и цирроз печени [3, 9, 18].

Таким образом, резюмируя все сказанное выше, следует отметить, что такое состояние, как ЖБП, являясь достаточно распространенным заболеванием, отражает, по сути, патологическое состояние всего организма, и печень не должна быть оставлена без внимания, к какому бы специалисту пациент ни обратился. Стеатоз печени — актуальная проблема внутренней медицины в связи с высокой распространенностью и потенциальной опасностью. Лечебные мероприятия в случае АБП и НАЖБП следует проводить как можно ранее, на стадии стеатоза. Ключевым моментом в лечении стеатоза и предупреждении его развития в стеатогепатит и цирроз является модификация образа жизни (похудение, снижение употребления алкоголя ниже безопасных доз). Основываясь на имеющемся опыте, можно утверждать, что применение препарата Энерлив® при указанных состояниях является рекомендованным благодаря регрессу клинических проявлений НАЖ­БП, нормализации функциональных печеночных проб, а также снижению уровня атерогенных фракций липопротеинов. Особенность в том, что Энерлив® содержит 76 % фосфатидилхолина, при этом вредные красители, стабилизаторы и ароматизаторы в препарате не содержатся, что выгодно отличает его от ряда гепатопротекторов.

Использование новых технологических разработок позволяет избежать образования потенциально опасных гидроперекисей (полный цикл бескис­лородного производства: от производства содержимого капсул и их наполнения до упаковки бесшовным методом), сохранить все заданные полезные свойства нативного продукта, что обосновывает дополнительные клинические возможности препарата Энерлив®. Помимо гепатопротективного эффекта, свойственного всем препаратам на основе ЭФЛ, зарегистрировано гипохолестеринемическое действие данного лекарственного средства, что позволяет широко использовать его у пациентов с метаболическим синдромом, основные компоненты которого — НАЖБП и атерогенная дислипидемия [22].