Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (407) 2012 (тематический номер)

Анемія — це патологічний стан, що характеризується зменшенням кількості гемоглобіну (Hb) та/або еритроцитів в одиниці об’єму крові нижче за норму для певного віку та статі. За даними ВООЗ, анемія — це зниження рівня Hb менше 12 г/дл для невагітних жінок та менше 13 г/дл для чоловіків. Зменшення концентрації Hb нижче 10 г/дл вважається тяжкою анемією [21].

Анемія є частим системним ускладненням хронічних запальних захворювань кишечника (ХЗЗК). За даними літератури, частота анемії при ХЗЗК коливається від 6 до 74 %. Анемія значно обтяжує перебіг неспецифічного виразкового коліту (НВК) та хвороби Крона (ХК), часто призводить до госпіталізації, збільшує термін перебування хворих у стаціонарі, негативно впливає на якість життя пацієнтів [6–10, 22].

Встановлено, що анемічний синдром у хворих на ХЗЗК є маркером тяжкості захворювання і предиктором резистентності його до лікування. Через гіпоксію відбувається перерозподіл крові з мезентерiальних судин, що призводить до погіршення кровопостачання кишечника й додатково погіршує процеси всмоктування і репарації слизової оболонки [29, 30].

Анемія у хворих на ХЗЗК має мультифакторну природу та пов’язана з втратою крові внаслідок кишкових кровотеч, недостатнім надходженням та абсорбцією нутрієнтів, а також з основним запальним процесом [7, 13].

При ХЗЗК найчастіше спостерігається поєднання залізодефіцитної анемії (ЗДА) та анемії хронічного захворювання (АХЗ). Крім того, метаболічні розлади та дефіцит вітамінів, а також вживання препаратів, що зазвичай використовуються при НВК та ХК, посилюють анемію при ХЗЗК [7, 9, 20].

ЗДА характеризується зменшенням вмісту заліза (Fe) у крові, кістковому мозку та депо, внаслідок чого порушується синтез гему, міоглобіну, білків, що містять Fe, та залізовмісних тканинних ферментів. Рециркуляція Fe здійснюється завдяки механізму ензимної деградації гема в фагоцитах та переносу його в циркуляцію за допомогою феропортину. Це забезпечує до 90 % добової потреби в залізі. Однак при запальному процесі біологічний період життя еритроцитів зменшений через оксидативний стрес, що сприяє підвищенню еритрофагоцитозу та зменшенню рециркуляції Fe. Всі ці механізми ведуть до накопичення Fe у фагоцитах та функціонального залізодефіциту, тобто за наявності достатньої кількості Fe в організмі воно не доступне для еритропоезу [9, 23, 25, 27].

Цей шлях розвитку анемічного синдрому при ХЗЗК доповнюється дефіцитом Fe внаслідок повторних кишкових кровотеч з ушкоджених виразками та ерозіями ділянок слизової оболонки.

Fe — есенціальний макроелемент, що надходить з їжею. Вважається, що його загальний вміст в організмі людини становить 4–5 г. Кількість Fe в сироватці крові становить лише 0,2–0,5 % від усього вмісту в організмі людини. Вважається, що добовий прийом Fe з їжею становить 20 мг. Однак всмоктується лише 1–2 мг, що закриває його фізіологічні втрати. При розпаді гемоглобіну в печінці й селезінці близько 24 мг Fe знову всмоктується в тонкому кишечнику і в дванадцятипалій кишці, покриваючи на 97 % його добову потребу. Дефіцит Fe може розвинутися, якщо надходження цього елемента в організм буде менше 1 мг/добу. Чоловіки в середньому щодня виділяють близько 0,6 мг заліза. Жінки додатково втрачають при менструаціях у середньому до 1,3 мг на добу.

Залізо — необхідний елемент для всіх живих організмів, оскільки воно є частиною функціональних груп білків, що транспортують кисень, та ферментів, які каталізують реакції генерації енергії і метаболічних процесів. Fe відповідає за окислювально-відновні процеси та біоенергетику в організмі. В той же час за участю Fe утворюються токсичні кисневі радикали, що негативно впливають на будь-які біологічні молекули. Тому безпечний діапазон вмісту Fe в організмі достатньо малий та знаходиться під контролем механізмів самоврегулювання для запобігання як дефіциту, так і перевантаження Fe. Захист від окислювальної токсичності заліза створюють залізозв’язуючі білки, що ізолюють іони Fe від внутрішніх тканин організму [25]. В організмі людини понад 60 % Fe міститься у Hb, 9 % — у міоглобіні, 30 % — входить до складу феритину та 1 % — до складу залізовмісних ферментів (каталаз, цитохромів тощо).

Результати досліджень останніх років показали участь Fe у забезпеченні таких важливих процесів, як проліферація та диференціювання клітин, клітинний і гуморальний імунітет, біосинтетичні процеси, метаболізм фізіологічно активних сполук та енергетичний обмін. Отже, наслідком дефіциту Fe в організмі є не тільки гематологічна симптоматика, а й розлад функцій усіх клітин, особливо у високоаеробних тканинах. Прояви залізодефіциту не обмежуються специфічними для анемії симптомами, такими як слабкість, задишка та ін. Нестача Fe погіршує ріст нігтів, стан шкіри, репарацію слизових оболонок (уповільнення загоєння виразкових дефектів слизової оболонки при НВК та ХК). У хворих з анемією спостерігаються головний біль, порушення сну, зниження лібідо, еректильна дисфункція та ін., що в цілому значно знижує якість життя [18, 27].

АХЗ (анемія запалення, цитокін-опосередкована анемія) була вперше описана Maxwell Wintrobe і George Cartwright в 1949 році. Це анемія, що виникає у хворих з інфекцією, запаленням, неоплазіями та продовжується не менше 1–2 місяців. АХЗ за поширеністю займає друге місце серед анемій узагалі (після ЗДА). Основними критеріями її діагностики є зниження рівня сироваткового Fe і насичення трансферину Fe при збережених запасах заліза в ретикулоендотеліальній тканині (нормальний рівень феритину) [1, 19, 28].

Запалення негативно впливає на три основні ланки нормального еритропоезу, що обумовлює розвиток анемії. Це імуноопосередковане відхилення транспорту заліза, що призводить до ретенції (депонування) металу в макрофагах та залізодефіцитного еритропоезу; зниження біологічної активності еритропоетину — основного еритропоезстимулюючого гормону; інгібування диференціації та проліферації попередників еритроїдних клітин.

Зміни розподілу Fe в організмі залежать від цитокінів та протеїнів гострої фази. Серед них провідна роль у регуляції гомеостазу Fe належить гепсидину. Гепсидин — антимікробний пептид, до складу якого входить 25 амінокислот, продукується головним чином у печінці у відповідь на перевантаження Fe або прозапальні стимули, такі як ліпополісахариди або інтерлейкін-6. Гепсидин проявляє свою біологічну функцію через зв’язування клітинного експортеру Fe — феропортину (SLC40A1) шляхом інтерналізації або деградації. Це блокує переніс (трансфер) абсорбованого Fe через дуоденоцити в циркуляторне русло — ефект, який може посилюватися фактором некрозу пухлини альфа (ФНП-a), та паралельно викликає затримку (ретенцію) заліза в макрофагах та моноцитах. Останній ефект більш вагомий, тому що макрофаги залучені до реутилізації заліза зі старих червоних кров’яних клітин через механізм еритрофагоцитозу. Отже, гепсидин є центральним регулятором гомеостазу Fe завдяки здатності модулювати феропортин-залежний вихід заліза у циркуляторне русло у відповідь на системний рівень Fe та потребу в ньому, а також інші сигнали. За експресію гепсидину відповідний HFE-ген, мутація якого призводить до перевантаження Fe (гемосидероз). Внаслідок патологічно низького рівня гепсидину при цьому стані збільшується експресія феропортину, що сприяє надмірному виходу Fe з макрофагів і дуоденоцитів, збільшенню рівня металу в сироватці та патологічному депонуванню в печінці, підшлунковій залозі, міокарді та інших тканинах. У нормі при підвищенні рівня циркулюючого Fe в крові виникає HFE-залежне збільшення експресії гепсидину, та, навпаки, рівень гепсидину зменшується при залізодефіциті [3–5, 14, 17, 24].

За результатами останніх дослі­джень, гепсидин не тільки регулює гомео­стаз заліза, але й бере участь у запальній відповіді. Це підтверджено явним зменшенням запальної відповіді in vitro та in vivo, асоційованої з низьким рівнем гепсидину, що спостерігалась у HFE-дефіцитних мишей, а також аналогічного протизапального ефекту після пригнічення експресії гепсидину у тварин контрольної групи. Введення екзогенного гепсидину сприяло продукції прозапальних цитокінів [2].

У зв’язку з тим, що багато запальних станів супроводжується підвищенням експресії гепсидину, перехресна регуляція між гепсидином і запаленням формує своєрідне замкнуте порочне коло, яке сприяє підтримці запального процесу за участю гепсидину. Однак не є винятком, що гепсидин може відіграти подвійну роль — сприяти відмежуванню Fe від мікробних патогенів та посилювати фагоцитарну активність макрофагів, спрямовану на елімінацію патогенних факторів. Отже, зниження експресії гепсидину та його активності є новим підходом до супресії запалення, заснованим на розірванні порочного кола. Перші дослідження в цьому напрямку на моделі ЗЗК на мишах продемонстрували обнадійливі результати, що потребують подальшого підтвердження [17].

Існує припущення, що порушення метаболізму Fe може впливати на захворюваність на ЗЗК. Незважаючи на те, що жоден із генів, задіяних у механізмах розвитку НВК та ХК, прямо не бере участі в регуляції гомеостазу Fe, можливі перехресні взаємодії. Так, наприклад, встановлено зв’язок між ХЗЗК та антигенами головного комплексу гістосумісності (HLA), один із локусів якого серед багатьох генів уміщує і HFE. У той же час гени JAK2 та STAT3, для яких встановлено зв’язок із ХЗЗК, кодують низку білків, затягнутих у численні біологічні процеси, в тому числі продукцію феропортину та експресію гепсидину, відповідно [2].

Встановлено, що рівень еритропоетину при АХЗ не завжди корелює з тяжкістю анемії. Проте при ХЗЗК прозапальні цитокіни, зокрема інтерлейкін-1, ФНП-a та цитокінопосередковане утворення вільних радикалів кисню, блокують активатори продукції еритропоетину в нирках. При наявності інтерферону-g та ФНП-a для відновлення еритроцитарних колонієутворюючих одиниць у кістковому мозку необхідна більша кількість еритропоетину. До того ж імуноопосередкована блокада еритропоетинових рецепторів клітин-попередників еритроцитів та зниження здатності заліза до біосинтезу гема негативно впливають на біологічні функції еритропоетину [20, 22, 26].

Прозапальні цитокіни, так само як і вільні радикали (оксид азоту або супероксид-аніон), інгібують еритропоез шляхом проапоптичного впливу щодо BFU-E (erythroid burst-forming units) та CFU-E (erythroid colony-forming units), а також зменшення експресії інших гемопоетичних факторів росту, таких як стовбурові клітини. Білок гострої фази a1-антитрипсин ефективно зв’язує рецептори трансферину та інгібує надхо­дження Fe в клітини-попередники червоної крові, блокуючи тим самим ріст та диференціацію клітин.

Дефіцит вітаміну В12, як причина анемії при ХЗЗК спостерігається при ХК з ілеоцекальною локалізацією або після резекції здухвинної кишки. Дуже рідко дефіцит внутрішнього фактора Кастла при гастродуоденальній локалізації ХК призводить до мегалоцитарної анемії. Добова потреба у вітаміні В12 становить 1–3 мг, а запаси організму — до 5 мг, що пояснює, чому клінічні прояви недостатності цього вітаміну виявляються лише через 3–6 років [10, 27].

Дефіцит фолієвої кислоти при ХК зустрічається частіше, ніж дефіцит вітаміну В12. Причиною порушення всмоктування фолієвої кислоти може бути запалення тонкої кишки, синдром скороченої кишки після резекції, виражений діарейний синдром. Дефіциту фолієвої кислоти та розвитку мегало­бластної анемії сприяє вживання сульфасалазину, азатіоприну, 6-меркаптопурину.

Хоча в рутинній клінічній практиці не рекомендується визначення рівня фолатів та вітаміну В12 у хворих на ХЗЗК, пацієнтам із проявами їх дефіциту рекомендується відповідна замісна терапія. Відомо, що низький рівень цих вітамінів корелює з підвищенням рівня гомоцистеїну, що, у свою чергу, є фактором ризику тромбоемболічних ускладнень [7].

Для профілактики та адекватної корекції анемії у хворих на ХЗЗК необхідне її своєчасне розпізнавання.

У клінічній практиці для діагностики анемії при ХЗЗК у першу чергу проводиться загальний аналіз крові, дослі­дження С-реактивного протеїну (СРП) в сироватці та рівня сироваткового феритину. Визначення цих параметрів дозволяє встановити наявність анемії як такої й визначити основні складові її розвитку — залізодефіцит і активний запальний процес. Для амбулаторних пацієнтів, які перебувають у ремісії або з легким перебігом хвороби, рекомендується робити ці аналізи кожні 6–12 місяців. Пацієнтам з активною хворобою скринінгові дослідження проводять кожні 3 місяці [8, 15].

Хворим на ХК з ураженням тонкої кишки, з резекцією її ділянки в анамнезі або при наявності макроцитозу рекомендується щорічне дослідженя сироваткового рівня вітаміну В12 та фолатів.

Для пацієнтів зі зниженим рівнем Hb мінімальний перелік необхідних досліджень включає: сироватковий феритин, насичення трансферину залізом та визначення СРП. У тому разі, якщо ці дослідження недостатньо інформативні у визначенні характеру анемії або при неефективності терапії, рекомендуються додаткові обстеження — сироваткова концентрація трансферину, вітаміну В12, фолієвої кислоти, гаптоглобіну, лактатдегідрогенази, креатиніну, ретикулоцитів.

При проведенні загального аналізу крові слід звернути увагу на показники, що визначаються за допомогою гематологічного аналізатора: MCV — середній об’єм еритроциту, МСН — середній вміст гемоглобіну в еритроциті, МСНС — середня концентрація гемоглобіну в певному обсязі еритроцитів або співвідношення маси гемоглобіну і об’єму еритроцитів. MCV виражається у фемтолітрах (фл), норма становить 76–96 фл. MCH виражається в піко­грамах (пг), норма — 27–33 пг. MCHC у нормі становить 32–36 г/дл. RDW-CV — ширина розподілу еритроцитів за об’ємом — еритроцитарний показник, який дає кількісну оцінку гетерогенності клітинного об’єму (ступінь анізоцитозу), референтні значення дорівнюють 12–15. Як показали результати останніх досліджень, підвищення RDW є одним із кращих маркерів діагностики ЗДА (чутливість 83 %, специфічність 82 %) [11, 12].

Низькі значення MCV та MCH свідчать про явний залізодефіцит. При АХЗ вони можуть бути нормальними або зниженими.

Визначення кількості лейкоцитів та тромбоцитів у хворих на ХЗЗК дозволяє відрізнити ізольовану анемію від панцитопенії.

Одним із високоінформативних маркерів, що характеризує метаболізм заліза, є феритин. Він являє собою розчинний комплекс білка апоферитину з гідроксифосфатом заліза. Одна молекула феритину може вміщувати до 4000 атомів заліза. Феритин — основне депо заліза в організмі людини. Найбільша його кількість міститься в клітинах печінки, селезінки та кісткового мозку, де інтенсивно здійснюються процеси проліферації, визрівання та деградації еритроцитів. У невеликій концентрації феритин виявляється у сироватці крові, де виконує важливу функцію транспорту Fe від ретикулоендотеліальних до паренхіматозних клітин печінки. І хоча сироватковий феритин вміщує лише 15–20 % загального Fe, його рівень у крові завжди пропорційний запасам Fe в організмі. Вважається, що в нормі 1 нг феритину в 1 мл сироватки крові відповідає 8 мг (143 мкмоль) Fe, що зберігається в депо [28].

Одним із основних механізмів АХЗ є перерозподіл Fe в клітини макрофагальної системи, яка активується при запальних процесах. Fe з загиблих клітин накопичується у макрофагах у вигляді феритину. При цьому порушується нормальний процес переносу Fe від феритину до трансферину, що призводить до зниження рівня сироваткового Fe, яке безпосередньо використовується для синтезу Hb. Помилковий діагноз ЗДА та призначення препаратів заліза в таких випадках може викликати вторинний гемосидероз та погіршення стану хворого.

Діагностичні критерії визначення залізодефіциту за рівнем феритину залежать від активності запального процесу. У хворих без наявності біохімічних та клінічних ознак запалення про залізодефіцит свідчить рівень феритину < 30 мг/л або рівень розчинних рецепторів трансферину (sTfR) < 16 %. При активному запальному процесі нижня межа концентрації феритину, що відповідає нормальним запасам Fe, становить 100 мг/л.

Діагностичними критеріями АХЗ за наявності активного запалення постають рівень сироваткового феритину > 100 мг/л та sTfR < 16 %. Якщо феритин у межах від 30 до 100 мг/л — велика ймовірність комбінації ЗДА та АХЗ.

Рівень феритину > 100 мг/л свідчить про дуже високу активність запалення та може спостерігатися у хворих із тяжким перебігом хвороби, що потребує стаціонарного лікування.

Визначення sTfR — індикатора залізодефіцитного еритропоезу, сприяє диференціюванню АХЗ та ЗДА. При АХЗ рівень sTfR знижений, у той час як при ЗДА — високий. При залізодефіциті спостерігається збільшення sTfR та зменшення рівня феритину, тоді як при запаленні sTfR та сироватковий феритин — у межах норми. Збільшення sTfR на фоні нормальних значень феритину свідчить про наявність залізодефіциту у хворих із активним запаленням.

На жаль, визначення sTfR обмежене в повсякденній клінічній практиці через високу вартість.

Ненасичена залізозв’язуюча здатність сироватки (НЗЗЗС) — показник, що використовується для виявлення дефіциту Fe в організмі. У нормі трансферин насичується залізом приблизно на 30 %, а додаткова кількість заліза, яке може зв’язатися з трансферином, називається латентною (ненасиченою) залізозв’язуючою здатністю сироватки (ЛЗЗЗС). ЛЗЗЗС або НЗЗЗС являє собою різницю між загальною залізозв’язуючою здатністю (ЗЗЗС) і реальним насиченням трансферину. ЗЗЗС — максимальна кількість заліза, яке трансферин може приєднати до повного насичення. Встановлюється як сума показників: сироваткове залізо + НЗЗЗС. Зважаючи на точне молярне співвідношення зв’язування заліза трансферином, визначення ЗЗЗС може бути замінене на пряме кількісне вимірювання трансферину. Підвищення ЗЗЗС спостерігається при ЗДА. Збільшення вмісту трансферину при ЗДА пов’язане з посиленням його синтезу, що є компенсаторною реакцією у відповідь на тканинний дефіцит заліза.

У лабораторній діагностиці також визначають коефіцієнт насичення трансферину залізом. Даний параметр відображує кількість заліза, циркулюючого в крові, використовується як показник прихованого дефіциту заліза і є маркером доступності заліза для еритропоезу.

Поліморфізм анемічного синдрому при патології кишечника потребує диференційованого підходу до методів його корекції.

Вибір відповідної терапії залежить від клінічних проявів (симптомів), причини, тяжкості анемії, супутніх захворювань (коморбідності) та потенційних побічних ефектів.

Метою лікування є збільшення рівня Hb; відновлення запасів Fe в організмі, що визначається за рівнем сироваткового феритину; профілактика подальшого зниження Hb; запобігання гемотрансфузій; полегшення симптомів, пов’язаних з анемією; покращення якості життя хворих [7, 8].

При ЗДА показана замісна терапія препаратами заліза. При встановленому залізодефіциті без анемії можливості профілактичної терапії обговорюються з пацієнтом. Необхідно розуміти, що навіть без наявності анемії дефіцит Fe має клінічне значення. При ймовірності розвитку ЗДА збільшується частота моніторингових обстежень.

При виборі препарату заліза та форми введення в організм хворого необхідно враховувати те, що тільки 10–20 мг перорального Fe може бути абсорбовано за день. Не абсорбовані солі Fe здійснюють негативний вплив на слизову оболонку кишечника, що обумовлює як збільшення активності запального процесу, так і зменшення абсорбції Fe з харчових продуктів. Одна таблетка більшості залізовмісних препаратів забезпечує більше Fe, ніж кишечник здатний абсорбувати за день, а вираженість побічних ефектів від пероральних препаратів Fe є дозозалежною. Отже, у хворих на ХЗЗК для корекції залізодефіциту рекомендується використання низьких доз Fe (50–100 мг/день). Найменшу кількість побічних ефектів забезпечує використання 1 таблетки препаратів Fe на день. Препаратами вибору можуть бути тардиферон (80 мг Fe/1 табл.) та фероплекс (50 мг Fe/1 табл.).

У хворих із загостренням ХЗЗК та при поганій переносимості пероральних препаратів Fe перевага надається препаратам Fe для парентерального застосування, які є більш ефективними і краще переносяться хворими. Абсолютні показання для використання внутрішньовенно Fe: тяжка анемія (Hb < 100 г/л), непереносимість або недостатня ефективність Fe для перорального прийому, висока активність запалення в кишечнику, використання еритропоетичних агентів та преференції пацієнта.

В Україні зареєстровані такі препарати заліза для парентерального використання: венофер (Nyko­med) — Fe3+ гідроксид цукрозний комплекс — розчин для в/в введення 20 мг/мл; мальтофер (Vifor Inc., Швейцарія) та феррум-лек (Lek Pharma­ceuti­cals) — гідроксимальтозний комплекс Fe — розчин по 2,0 мл для внутрішньом’язового застосування, вміщує 0,1 г Fe3+. Дозування та термін використання визначаються індивідуально залежно від ступеня загального дефіциту заліза.

Еритропоетичні препарати призначаються при АХЗ та можуть покращити якість життя хворих. Показаннями до їх призначення є рівень Hb < 100 г/л або відсутність відповіді на внутрішньовенну терапію препаратами заліза протягом 4 тижнів. Стимулятори еритропоезу завжди необхідно призначати в комбінації з препаратами Fe, тому що їх використання може призвести до функціонального залізодефіциту [7, 16].

Замісна терапія вітаміном В12 та фолієвою кислотою призначається у випадках встановленого дефіциту.

Показання до гемотрансфузії після гострої або хронічної гастроінтестинальної кровотечі залежить від конкретної клінічної ситуації. Враховуються частота кровотеч, гемодинамічний стан, рівень Hb, вік, супутні захворювання. Заходи повинні бути спрямовані на діагностику та припинення кишкової кровотечі. Переливання крові не замінюють феротерапію при залізодефіциті.

Таким чином, складність і неоднозначність даних, що стосуються механізмів розвитку анемії при хронічних запальних захворюваннях кишечника, спонукають до подальшого вивчення цієї проблеми. Дослідження ролі гомеостазу заліза в запаленні можуть сприяти розробці нових напрямків у терапевтичній тактиці.