Журнал «» 2(22) 2012

Введение

Уровни лечения и контроля артериальной гипертензии (АГ) в европейских странах низкие — эти показатели оценивают в 25–32 и 5–10 % соответственно. В США лишь 53,7 % пациентов, страдающих АГ, принимают антигипертензивные препараты, и из них лишь 63,9 % достигают целевого артериального давления (АД). Было подсчитано, что в 5 европейских странах удалось бы избежать затрат системы здравоохранения в 1,26 миллиарда евро, если бы при лечении АГ достигали целевых показателей. Терапевтическая инертность и субоптимальное применение комбинированной терапии практикующими врачами представляются основными причинами такой ситуации. Хорошо известна связь между неконтролируемым АД, повреждением органов-мишеней и смертностью. В метаанализе 61 проспективного обсервационного исследования АД и смертности была подтверждена постоянная взаимосвязь между уровнем АД и сердечно-сосудистым риском. Так, подъем АД на каждые 20/10 мм рт.ст. выше показателя 115/75 мм рт.ст. ассоциирован с двукратным повышением риска смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и других сосудистых причин. Важным является не только контроль АД сам по себе. Как свидетельствуют недавние исследования, с целью профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности обязателен быстрый контроль АД. В исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) снижение АД на фоне терапии длительностью в 1 месяц было ассоциировано со значительным снижением риска сердечных событий, инсульта и смерти.

В современных рекомендациях по лечению отмечается, что большинству пациентов с АГ требуется назначение двух или более препаратов для достижения целевого АД. Эти данные основываются на результатах ряда крупных клинических исследований, в которых была показана необходимость комбинированной терапии. Комбинация низких доз антигипертензивных препаратов, которые обладают комплементарными механизмами действия, ассоциирована с большей эффективностью и лучшей переносимостью по сравнению с более высокими дозами этих же препаратов в виде монотерапии. Применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов становится все более привлекательной стратегией для клиницистов; кроме улучшенной эффективности и переносимости фиксированные комбинации позволяют уменьшить количество принимаемых таблеток, что потенциально дает возможность повысить комплайенс, вне зависимости от того, какой препарат используется. Однако для некоторых фиксированных комбинаций одобренный диапазон доз ограничен. Для комбинации «рамиприл + фелодипин» самая высокая одобренная доза в фиксированной комбинации составляет 5 мг + 5 мг, что ниже, чем максимальная доза, разрешенная для монотерапии каждым из этих препаратов. В таких случаях пациенты, не достигающие контроля АД на фоне терапии этой комбинацией, могут получать эффективное лечение в виде других фиксированных комбинаций с большим диапазоном доз.

Одной из предпочитаемых комбинаций двух препаратов, которые рекомендуются к применению в европейских рекомендациях в общей популяции пациентов с АГ, является сочетание блокатора кальциевых каналов (БКК) с ингибитором ренин-ангиотензиновой системы. Комплементарные механизмы действия делают комбинацию БКК и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина привлекательной терапевтической возможностью. В исследовании ACCOMPLISH назначение фиксированной комбинации ИАПФ беназиприла с БКК амлодипином приводило к существенному (20 %) снижению риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости по сравнению с терапией фиксированной комбинацией «беназиприл + диуретик гидрохлортиазид». Недавно было показано, что лечение комбинацией амлодипина (5–10 мг), длительно действующего дигидропиридинового БКК, с вальсартаном (160 мг), мощным антагонистом рецепторов АТ₁, значительно снижает АД у пациентов с АГ 2-й степени (среднее диастолическое АД (ДАД) в положении сидя (СДАДС) выше 110 мм рт.ст., но менее 120 мм рт.ст.). Мы провели исследование с целью ответа на вопрос о том, позволяет ли терапия комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» дополнительно снизить АД у пациентов, у которых не был отмечен адекватный ответ на терапию комбинацией «рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг» (максимальная доза этих препаратов, доступная в виде фиксированной комбинации в Европе).

Материалы и методы

Пациенты

Мужчины и женщины старше 18 лет с умеренной эссенциальной гипертензией (среднее систолическое АД (САД) в положении сидя (ССАДС) > 160 мм рт.ст., но < 180 мм рт.ст.) могли быть включены в исследование. Женщины должны были находиться в постменопаузе в течение хотя бы 1 года или применять приемлемые формы контрацепции (хирургическая стерилизация или гормональные контрацептивы).

Основными критериями исключения были: тяжелая гипертензия (САД выше 180 мм рт.ст. и/или ДАД выше 110 мм рт.ст.), тяжелая гипертензивная ретинопатия, признаки вторичной гипертензии, сердечно-сосудистая патология в анамнезе, включая стенокардию, транзиторные ишемические атаки, инсульт, инфаркт миокарда, патологию периферических артерий или любые процедуры по реваскуляризации, сердечную недостаточность, диабет первого типа или плохо контролируемый диабет второго типа, почечные нарушения, солевое и/или жидкостное истощение, аллергические реакции на изучаемые препараты в анамнезе, злокачественные новообразования или другие угрожающие жизни состояния за предшествующие 5 лет.

Дизайн исследования

Это было мультицентровое неконтролируемое двухфазное исследование с участием нонреспондеров (лиц, не отвечающих на лечение), целью которого было определить, позволяет ли терапия фиксированной комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» добиться дополнительного снижения ССАДС у пациентов, которые неадекватно отвечали на 5-недельную терапию комбинацией «рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг» (форма с замедленным высвобождением). Исследование проводилось в период с декабря 2005 по июль 2006 г. в 15 центрах Германии. Дизайн исследования представлен схематически на рис. 1. В течение 2-недельного периода скрининга и вымывания участники прекращали прием всех антигипертензивных препаратов. Пациенты с умеренной эссенциальной гипертензией (2-я степень) (офисное ССАДС > 160 мм рт.ст. и < 180 мм рт.ст.) были включены в 1-ю фазу исследования. В 1-й фазе лечения пациенты получали рамиприл 5 мг 1 раз в день в течение недели. После первой недели пациенты с ССАДС > 135 мм рт.ст. (АД оценивали посредством 2 самостоятельных измерений на дому) получали терапию комбинацией «рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг» еще в течение 4 недель. На 5-й неделе нонреспондеры (ССАДС > 135 мм рт.ст.) были включены во 2-ю фазу и получали терапию комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» в течение 5 недель.

Оценивали пациентов в период с 7 до 11 часов утра, предварительно дав инструкции не принимать изучаемый препарат в день посещения. АД измеряли при каждом посещении с использованием откалиброванного сфигмоманометра и манжетки соответствующего размера, при этом рука пациента находилась на уровне сердца. После того как пациент посидел 5 минут, АД измеряли 3 раза с 1–2-минутными интервалами; затем рассчитывали средний показатель 3 измерений и записывали его. Частоту сокращений сердца (ЧСС) измеряли один раз у пациента, который сидел в течение 30 секунд, непосредственно перед измерением АД.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Протокол испытания был одобрен German Federal Institute for Drugs and Medical Devices и комитетом по этике. Исследование было проведено в соответствии с ICH Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice, местными законами и Хельсинкской декларацией.

Оценка исходов

Первичной мерой эффективности было изменение ССАДС (которое определяли примерно через 24 часа после последнего приема изучаемого препарата) с 5-й по 10-ю неделю исследования. Вторичными мерами эффективности, которые также оценивали как разницу между соответствующими показателями на 5-й и 10-й неделях, были: ССАДС, ЧСС, систолический целевой показатель (соотношение с ССАДС < 140 мм рт.ст.), целевое АД (соотношение с ССАДС < 140 мм рт.ст. и СДАДС < 90 мм рт.ст.), количество систолических респондеров (соотношение с ССАДС < 140 мм рт.ст. или со снижением, превышающим 20 мм рт.ст.) и диастолических респондеров (соотношение с СДАДС < 90 мм рт.ст. или со снижением, превышающим 10 мм рт.ст.). Профиль безопасности и переносимости в каждой фазе лечения определяли посредством регулярного мониторинга и регистрации побочных эффектов (ПЭ), физикального обследования и лабораторного тестирования. ПЭ определяли как появление или усугубление любых нежелательных признаков, симптомов или медицинских состояний, которые развились после начала исследования вне зависимости от их связи с изучаемыми препаратами. Тип и выраженность ПЭ записывали при каждом посещении. При первом визите проводили полное физикальное обследование и электрокардиографию (12 отведений); при каждом посещении измеряли АД и ЧСС. Образцы крови для общего гематологического анализа брали натощак при первом, четвертом и последнем визите, а для биохимического — при каждом посещении.

Статистические методы

Популяцию, в которой изучали вопросы безопасности, составляли все пациенты, принимавшие изучаемые препараты хотя бы 1 раз; популяцию «назначенного лечения» (ITT, от англ. «intention-to-treat») составляли пациенты, которым хотя бы 1 раз проводили оценку первичных показателей эффективности после 5-й недели. Для выявления среднего отличия ССАДС в 5 мм рт.ст. при предполагаемом стандартном отклонении в 15 мм рт.ст. с двусторонним уровнем достоверности в 5 % и силой в 90 % было необходимо, чтобы 2-ю фазу терапии завершили по крайней мере 90 пациентов. При предполагаемом числе нонреспондеров в 1-й фазе в 50 % и 10% показателем исключения из исследования или нарушения протокола во 2-й фазе было подсчитано, что в 1-ю фазу исследования необходимо включить 200 пациентов. Среднее изменение первичных и вторичных показателей эффективности анализировали с использованием t-теста. Рассчитывали точечные показатели, p-значения и 95% доверительные интервалы (ДИ). Двусторонний уровень достоверности определили как 0,05. Вторичные показатели эффективности, которые представляли собой безусловные («категоричные») переменные, рассчитывали как процентные показатели и представляли в виде описательной статистики. Все анализы эффективности проводили с использованием данных ITT-популяции.

Результаты

Характеристики пациентов

В 1-ю фазу было включено 133 пациента; из них 11 прекратили лечение и лишь 17 (12,8 %) достигли целевого ССАДС < 140 мм рт.ст. после 5-недельного лечения комбинацией «рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг». 105 нонреспондеров затем вошли во 2-ю фазу для продолжения лечения. Ввиду большего, чем ожидалось, количества нонреспондеров в 1-й фазе (87,2 %) в эту фазу нужно было включить менее 200 пациентов, с тем чтобы получить 100 пациентов с неадекватно контролируемым ССАДС для включения во 2-ю фазу и продолжения терапии. Исходные характеристики пациентов в обеих фазах были сопоставимыми (табл. 1). Примерно 60 % участников были женщинами, две трети — младше 65 лет, все пациенты — белокожие, а средний индекс массы тела (ИМТ) составил примерно 30 кг/м².

Длительность применения препаратов была сравнимой в обеих фазах лечения: средняя длительность терапии комбинацией «рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг» составила 33,1 дня, а комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» — 34,5 дня. Усредненный показатель комплайенса составил 89,7 % в 1-й фазе лечения и 99,4 % — во 2-й. Во время 1-й фазы 11 пациентов прекратили лечение (8,3 %), во время 2-й — 2 пациента (1,9 %). Распределение пациентов отражено на рис. 2.

Эффективность

Во 2-й фазе терапия комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» в течение 5 недель привела к значительному дополнительному снижению ССАДС на 15,4 мм рт.ст. (95% ДИ 13,2–17,5; p < 0,0001) (рис. 3).

Терапия комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» также приводила к статистически достоверному снижению СДАДС (7 мм рт.ст., 95% ДИ 5,5–8,5; p < 0,0001) (рис. 3) и среднего пульсового давления сидя (8,4 мм рт.ст., 95% ДИ 6,3–10,4; p < 0,0001). Среднее общее снижение АД от исходного до такового на 10-й неделе составило 30,7 ± 12,2/14,3 ± 8,9 мм рт.ст. (ССАДС/СДАДС).

После терапии комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» в течение 5 недель 69,5 и 80 % пациентов, которые не отвечали на терапию комбинацией ингибитор АПФ + блокатор кальциевых каналов, достигли целевых значений ССАДС и СДАДС соответственно (табл. 2): 63,8 % достигли целевых показателей как ССАДС, так и СДАДС. Кроме того, в конце исследования доля респондеров, у которых было достигнуто целевое САД (ССАДС < 140 мм рт.ст. или снижение этого показателя более чем на 20 мм рт.ст. по сравнению с исходным), была 82,9 %, а целевого ДАД (СДАДС < 90 мм рт.ст. или снижение более чем на 10 мм рт.ст. по сравнению с исходным) — 84,8 %. Значительных изменений ЧСС во время 2-й фазы не было отмечено.

Анализ подгрупп показал, что терапия комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» приводила к эффективному снижению ССАДС и СДАДС у пожилых пациентов (лица старше 65 лет) (15,4 ± 11,4/8,4 ± 7,4 мм рт.ст.), пациентов с избыточной массой тела (ИМТ > 25 кг/м², но менее 30 кг/м²; 17,0 ± 10,3/8,0 ± 7,9 мм рт.ст.) и ожирением (ИМТ более 30 кг/м²; 14,7 ± 10,4/6,1 ± 7,0 мм рт.ст.) и у пациентов, у которых изначально имел место хотя бы один метаболический фактор риска (гликемия натощак выше 5,56 ммоль/л, сахарный диабет второго типа в анамнезе, уровень холестерина липопротеидов низкой плотности более 4,14 ммоль/л, триглицеридов — более 2,26 ммоль/л; 15,1 ± 11,0/6,5 ± 7,4 мм рт.ст.), то есть у тех, у которых терапия комбинацией «рамиприл 5 мг + + фелодипин 5 мг» не позволяла добиться адекватного контроля АД (p < 0,0001 в каждом случае) (рис. 4).

Терапия комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» также приводила к значительному снижению пульсового давления в положении сидя как у пожилых пациентов (7 мм рт.ст.), так и у более молодых (9,2 мм рт.ст.).

Переносимость

Популяцию, в которой изучали вопросы безопасности, составляли все пациенты, которые принимали изучаемые препараты хотя бы 1 раз; все данные, о которых здесь будет идти речь, являются данными пациентов этой популяции. ПЭ во время обеих 5-недельных фаз терапии развивались нечасто. 14 пациентов (10,5 %) испытали 20 ПЭ во время 1-й фазы и 9 (8,6 %) пациентов — 11 ПЭ во время 2-й фазы. Большинство ПЭ, которые развились во время лечения, были слабо или умеренно выражены. Лишь у 1 пациента имела место тяжкая аллергическая реакция на фелодипин во время 1-й фазы. Во время каждой фазы у трех пациентов развились ПЭ, которые расценили как связанные с проводимым лечением. В 1-й фазе 1 пациент прекратил терапию из-за ПЭ (периферические отеки) и 1 — из-за аллергической реакции на фелодипин; во 2-й фазе 1 пациент прекратил лечение по причине гингивита и еще 1 — ввиду головной боли и тахикардии. Несмотря на то, что ПЭ встречались нечасто, наиболее частыми ПЭ были бронхит, периферические отеки и падения (табл. 3). В свете того что пациентов для исследования набирали зимой, частота бронхитов и падений могла быть обусловлена сезонными факторами. Исследователи не расценивали эти ПЭ как связанные с изучаемыми препаратами.

Смертей и серьезных ПЭ во время исследования не было отмечено. Кроме того, не наблюдалось клинически значимого влияния терапии на лабораторные показатели (включая креатинин, общий холестерин, холестерин липопротеидов низкой плотности, триглицериды, глюкозу, калий, натрий и мочевую кислоту) (табл. 4).

Обсуждение

В этом 10-недельном мультицентровом открытом исследовании терапия комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» была эффективной в снижении АД у пациентов с умеренной эссенциальной гипертензией, которую не удавалось контролировать комбинацией «рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг». В 1-й фазе лечения комбинацией «ИАПФ + БКК» лишь 13 % пациентов достигли целевого САД. Во 2-й фазе лечения комбинацией «БКК + блокатор рецепторов ангиотензина» («амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг») целевое САД было достигнуто у 69,5 % пациентов.

Терапия комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» длительностью 5 недель приводила к существенному снижению АД; это особенно интересно в свете взаимосвязи такого снижения с кардиоваскулярным риском. Лечение упомянутой комбинацией эффективно снижало АД у пациентов, у которых АГ была более устойчивой к лечению, включая пожилых пациентов, лиц с ожирением и избыточной массой тела и тех, у кого имеется хотя бы один метаболический фактор риска. Кроме того, терапия комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» значительно снижала пульсовое АД как у пожилых, так и у более молодых пациентов. Как было показано, величина пульсового давления является основным предиктором сердечно-сосудистого риска, особенно у пожилых пациентов с АГ.

Терапия комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг» хорошо переносилась. Частота ПЭ была низкой во всех фазах лечения, причем серьезных ПЭ и смертей не отмечали. Несмотря на применение БКК в большей дозе, во 2-й фазе не наблюдали периферических отеков у лиц, принимавших комбинацию «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг». Это сопоставимо с данными недавно проведенного исследования, в котором было показано, что сочетание амлодипина с вальсартаном позволяет значительно снизить частоту отеков в области лодыжек по сравнению с монотерапией амлодипином. Автор этого исследования предположил, что добавление вальсартана частично противодействует микроциркуляторным изменениям, которые лежат в основе развития БКК-обусловленных отеков ног — эффекта, который часто встречается на фоне монотерапии препаратами группы БКК. Однако подобный сниженный показатель может быть также обусловлен последовательным дизайном исследования (т.е. одну комбинацию применяли вслед за другой). Препараты, которые применяли в рамках обеих фаз, характеризовались нейтральным метаболическим профилем, что очень важно, так как негативные влияния антигипертензивных препаратов могут нивелировать их гипотензивный эффект.

Возможные ограничения этого исследования включают нерандомизированный, открытый дизайн, который не позволяет непосредственным, т.е. прямым образом сравнить изучаемые схемы терапии, как, например, в параллельно-групповом исследовании.

Тем не менее такой дизайн применяли для того, чтобы отразить типовой терапевтический подход и принятие решений в ежедневной клинической практике в рамках контролируемого клинического исследования: обычно врач назначает один препарат или комбинацию, затем примерно через 4 недели лечение корригируют в зависимости от достигнутых цифр АД.

Открытый дизайн может приводить к переоценке эффектов терапии во 2-й фазе лечения. Однако в рандомизированных двойных слепых исследованиях у пациентов с умеренной АГ, которым назначали амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг, отмечали сравнимую степень снижения АД после 8 недель лечения.

В связи с последовательным дизайном в 1-й фазе лечения полный терапевтический эффект мог не достигаться за 5 недель лечения, что было в пользу второй комбинации. Однако в клиническом исследовании с применением фелодипина после 8 недель терапии не наблюдали дополнительного снижения АД по сравнению с 4-й неделей. Более того, сообщалось, что терапия фиксированной комбинацией «рамиприл + фелодипин» позволяет достичь максимальной антигипертензивной эффективности через 2–4 недели лечения. Поэтому можно ожидать, что длительность 1-й фазы была достаточной для получения наибольшей гипотензивной эффективности.

Другой причиной могли быть разные дозы препаратов, которые применяли в исследовании. В некоторых странах рамиприл одобрен к применению в дозах до 20 мг, а фелодипин — до 10 мг. Однако в мультифакториальном исследовании, в котором сравнивали различные дозы этих препаратов, сообщалось о лишь небольшом отличии в степени снижения АД при использовании комбинации «рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг» и этой же комбинации в дозе 10 мг + 10 мг, причем наилучшим соотношением эффективность/переносимость обладала первая комбинация (5 мг + 5 мг). В Европе максимальная доза, доступная в виде фиксированной комбинации, — «рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг». Поэтому если на фоне терапии этой комбинацией не удается достичь контроля АД, то нужно повышать дозы препаратов либо добавлять другие препараты. В обоих случаях количество принимаемых таблеток увеличивается, что будет негативно влиять на приверженность пациента к лечению. Лечение фиксированными комбинациями позволяет снизить количество принимаемых таблеток, повысить комплайенс по сравнению с терапией комбинациями в виде отдельных таблеток. Пациенты с высокой приверженностью к назначенному лечению со значительно большей вероятностью достигают контроля АД по сравнению с теми, у которых приверженность оценивают как низкую или среднюю. Фиксированная комбинация амлодипин + вальсартан в настоящее время доступна в дозах до 10 мг + 320 мг (10 мг + 160 мг в Европе). Доступность фиксированных комбинаций с большими дозами действующих веществ дает клиницистам больше возможностей в отношении эффективного лечения АГ у пациентов, которые ранее были устойчивы к проводимой комбинированной терапии. На основании результатов исследования ACCOMPLISH можно полагать, что в будущем комбинированная терапия ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и БКК будет применяться все чаще.

Выводы

У пациентов с умеренной эссенциальной АГ, которые адекватно не отвечали на терапию комбинацией «рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг», отмечали значительное дополнительное снижение АД на фоне терапии фиксированной комбинацией «амлодипин 10 мг + вальсартан 160 мг». Лечение комбинацией хорошо переносилось и характеризовалось нейтральными метаболическими эффектами.

Перевод К. Кремца
Оригинал статьи опубликован в Blood Pressure. 2008; 17 (Suppl. 2): 13-21