Журнал «» 2(22) 2012

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) является одним из самых важных механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний. Патофизиологическими эффектами ангиотензина II, основного участника РАС, которые приводят к сердечно-сосудистым заболеваниям, являются вазоконстрикция, эндотелиальная дисфункция, увеличение риска развития тромбоза, продукция супероксидов, рост сосудистой мышечной ткани, ремоделирование тканей и стимуляция некоторых воспалительных и гормональных медиаторов [1].

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) — новый класс антигипертензивных препаратов, которые угнетают РАС путем селективного блокирования АТ-1-рецепторов, таким образом ингибируя большую часть негативных эффектов ангиотензина II. Кроме положительного влияния на артериальное давление (АД), они могут оказывать благоприятные эффекты на левожелудочковую гипертрофию, эластичность артериальной стенки, сосудистую эндотелиальную функцию. БРА являются хорошо известными косвенными маркерами и предикторами сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [2, 3]. Кроме того, учитывая положительное влияние на сосуды, а также, по некоторым данным, на гормональный статус, БРА могут оказывать положительное действие на сексуальную функцию пациентов с гипертензией.

Более того, блокаторы РАС, включающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) и БРА, снижают частоту возникновения сахарного диабета [4, 5]. Последние исследования in vitro и эксперименты на животных предполагают, что некоторые БРА действуют как агонисты гамма-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPARg), что не зависит от АТ-1-блокады; таким образом, это может повысить чувствительность к инсулину и липидный профиль [6, 7].

Воспаление является одним из возможных механизмов, через которые ангиотензин II ускоряет развитие атеросклероза [8]. В то же время существуют данные, что уровни воспалительных маркеров снижаются на фоне применения БРА независимо от изменений АД [9, 10].

Целью данного исследования является изучение влияния одного из БРА — валсартана (торговое название препарата, производимого фирмой КРКА, Словения, — Вальсакор) на сердечно-сосудистые, метаболические и противовоспалительные показатели у пациентов с неосложненной гипертензией. Кроме того, было оценено влияние препарата Вальсакор на сексуальную функцию этих пациентов.

Материалы и методы

В отделе сексопатологии и андрологии ГУ «Институт урологии НАМН Украины» было проведено проспективное рандомизированное открытое исследование с фиксированным режимом монотерапии.

Критериями включения пациентов были: впервые или ранее диагностированная гипертензия, на фоне которой пациенты не принимали антигипертензивные препараты более 4 недель. Критерии исключения из исследования: 1) гиперкалиемия > 5,5 ммоль/л; 2) уровень креатинина > 2 мг/дл; 3) уровень гемоглобина A1c (HbA1c) > 8,0 %; 4) вторичная гипертензия; 5) гормональная терапия или прием стероидов; 6) прием противодиабетических или гиполипидемических препаратов; 7) ишемическая болезнь сердца или выраженный атеросклероз других сосудов; 8) клинически значимые заболевания нервной системы, пищеварительного тракта или злокачественные образования.

Все испытуемые дали письменное информированное согласие; протокол исследования был составлен в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации.

После 2-недельного вводного периода пациенты начинали получать валсартан (160 мг/сут; n = 60) в течение 12-недельной открытой фазы. Пациентам было предложено принимать исследуемый препарат с водой утром примерно в одно и то же время каждый день. Они приходили на скрининговые визиты за 1 нед. до начала приема препарата (исходные лабораторные и сердечно-сосудистые исследования), в начале приема, а также через 4 и 12 нед. лечения. На 12-й неделе физическое обследование, лабораторные оценки и сердечно-сосудистые исследования были выполнены повторно. Оценивали следующие показатели: систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление (мм рт.ст.), возраст, масса тела, окружность талии, индекс массы тела (ИМТ); резистентность к инсулину, HbA1c, сывороточные уровни адипонектина и интерлейкина-6 (ИЛ-6); определяли каротидно-феморальную скорость пульсовой волны (кфСПВ), проводили ЭКГ- и эхокардиографическое исследование; при помощи УЗИ определяли толщину интимы-медии сонной артерии (толщина ИМСА); эндотелиальную функцию диагностировали при помощи показателя потокозависимой дилатации (ПЗД).

Сексуальную функцию пациентов оценивали на первом визите, а также через 12 нед. приема препарата. Для этого использовали шкалу МИЭФ-15 (международный индекс эректильной функции), показатели кровотока в половом члене, измеренные при помощи фармакодопплерографии полового члена, а также по данным уровня общего тестостерона в сыворотке крови.

Результаты были проанализированы при помощи непараметрических методов. Разницу между начальными и посттерапевтическими значениями определяли при помощи теста Вилкоксона. Статистически достоверными данные были при p < 0,05. Для анализа использовали программу SPSS для Windows.

Результаты исследования и их обсуждение

В скрининг были включены 120 пациентов, из которых соответствовали критериям включения в исследование 65 мужчин. Трое из них вышли из исследования по согласованию с врачами, двое не пришли на один из повторных визитов. Остальные 60 пациентов составили группу анализа.

Пациенты — мужчины, средний возраст которых составлял 48,4 ± 9,6 года. Первичные общие характеристики и данные пациентов, касающиеся сердечно-сосудистой системы, а также результаты 12-недельной терапии препаратом Вальсакор представлены в табл. 1.

После терапии препаратом Вальсакор отмечалось достоверное уменьшение как САД (р < 0,001), так и ДАД (р < 0,001) по сравнению с начальными показателями (табл. 1). Среднее снижение САД на фоне приема БРА составило 22,5 ± 17,0 мм рт.ст., ДАД — 16,8 ± 9,3 мм рт.ст. Значимых изменений частоты сердечных сокращений не отмечалось.

Курс лечения препаратом Вальсакор (12-недельный) незначительно отразился на показателях ИМТ, окружности талии, HbA1c, уровнях инсулина и глюкозы крови натощак, адипонектина и резистентности к инсулину по сравнению с начальными показателями. Достоверных изменений не наблюдалось и в отношении липидного профиля пациентов, которые получали валсартан, но была отмечена тенденция к уменьшению уровня общего холестерина (–4,7 %, p = 0,075) и триглицеридов (–5,6 %, p = 0,058). Уровень интерлейкина-6 достоверно не снижался на фоне терапии.

Что касается сердечно-сосудистых маркеров, то отмечалось достоверное снижение кфСПВ (–7,5 %, р < 0,05); тенденция к снижению толщины ИМСА (–3,7 %, р = 0,061); показатель потокозависимой дилатации достоверно не изменялся.

Средние показатели МИЭФ-15 достоверно уменьшились после 12-недельного курса лечения препаратом Вальсакор с 49,1 ± 6,9 до 58,9 ± 7,1 (р = 0,032) (табл. 2).

Были проанализированы показатели кровотока полового члена, а именно пиковая систолическая скорость (ПСС) и конечная диастолическая скорость (КДС) в состоянии покоя и после фармакологической стимуляции (интракавернозное введение 10 мкг простагландина Е2). Терапия БРА достоверно повышала показатель ПСС после стимуляции (+5,2 ± 0,7 см/с; р = 0,04); отмечалась тенденция к снижению КДС после стимуляции (–2,1 ± 0,3 см/с; р = 0,065), практически не влияя на показатели пенильного кровотока в спокойном состоянии.

Показатели уровня общего тестостерона в сыворотке крови достоверно не изменялись, однако отмечалась тенденция к его росту (+1,4 ± 0,3 нг/мл; р = 0,062).

Отдельно проводили анализ показателей МИЭФ-15 и общего тестостерона в трех возрастных группах (≤ 41 года (n = 16), 42–56 лет (n = 27) и ≤ 57 лет (n = 17)). В группе пациентов среднего возраста показатели МИЭФ улучшались в достоверно большей степени, чем в группе лиц старшего возраста (табл. 3). Кроме того, увеличение уровня тестостерона в группе лиц до 41 года было также достоверным после курса лечения препаратом Вальсакор.

Мы исследовали влияние одного из БРА — препарата Вальсакор — на параметры сердечно-сосудистой системы, метаболические и противовоспалительные эффекты, а также его влияние на сексуальную функцию мужчин. Отмечалось достоверное снижение систолического и диастолического АД, но ни один из других исследуемых параметров достоверно не изменялся, за исключением кфСПВ, после лечения. Однако наблюдается достоверное улучшение сексуальной функции пациентов, улучшение артериального притока крови в сосудах полового члена и некоторая тенденция к повышению уровня тестостерона, что особенно выражено в группах лиц среднего возраста.

На сегодняшний день БРА занимают первое место по назначениям в терапии больных артериальной гипертензией во многих странах мира. БРА являются прекрасной альтернативой ингибиторам АПФ, которые многие пациенты не переносят из-за побочных эффектов. БРА — высокоэффективные препараты первой линии терапии для снижения АД, обладающие хорошими кардио- и ренопротективными свойствами (наряду с сохранением сексуальной функции у пациентов с гипертензией) и обеспечивающие оптимальный комплайенс по сравнению с другими классами лекарственных препаратов [17].

В нашем исследовании отмечено значительное снижение кфСПВ, что характеризует жесткость аортальной стенки и позволяет оценивать степень выраженности артериальной гипертензии. Учитывая выраженное влияние препарата Вальсакор на САД и ДАД, не удивляет факт быстрого снижения показателя кфСПВ.

Влияние же на сексуальную функцию может объясняться несколькими факторами. Известен положительный эффект БРА на эндотелиальную функцию, микрососудистое ремоделирование и ангиогенез, что может, хоть и частично, объяснить производимый эффект. Учитывая это, следует отметить, что морфологические исследования на крысах с гипертензией показали выраженное ремоделирование сосудов под влиянием повышенного давления и увеличение соединительной ткани в кавернозных телах [11]. Более того, обратимость ремоделирования на фоне гипертензии в резистентных сосудах эффективно достигалась препаратами, влияющими на РАС, особенно БРА [12–14]. Тем не менее следует учитывать, что валсартан также достоверно повышал сексуальное желание, что, скорее всего, не связано с влиянием на эректильную функцию. Результаты исследования свидетельствуют о незначительном повышении уровней тестостерона на фоне приема препарата Вальсакор, в то время как другие группы антигипертензивных препаратов могут снижать уровни этого гормона [15]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для определения периферических и, возможно, центральных механизмов, принимающих участие в приведенных выше эффектах.

Данное исследование имеет ряд существенных ограничений. Во-первых, незначительное количество пациентов, участвующих в исследовании, кроме того, недостаточная длительность приема БРА (12 нед.) для более выраженных изменений показателей сердечно-сосудистой системы, что может отразиться на биохимических маркерах. Таким образом, это исследование, возможно, является подготовкой для крупного длительного мультицентрового рандомизированного исследования. Однако даже за такой короткий срок установлено достоверное положительное влияние препарата Вальсакор на сексуальную функцию мужчин с гипертензией, что ставит данный препарат на первое место не только из-за высокой эффективности в отношении АД, но вследствие его потенцирующего влияния на сексуальную активность пациентов. Учитывая достоверное увеличение пенильного кровотока на фоне лечения, можно ожидать достаточно стойкого эффекта после терапии данным БРА.

Вывод

Таким образом, БРА Вальсакор является эффективным гипотензивным средством: снижает АД, уменьшает жесткость стенок сосудов и приводит к улучшению качества сексуальной жизни пациентов с гипертензией, что дополнительно обеспечивает его высокую эффективность, хороший комплайенс и безопасность.