Газета «Новости медицины и фармации» 7 (409) 2012

Определение

Острый постинфекционный гломерулонефрит (ОПИГН) — двустороннее негнойное воспаление почек иммунной природы, протекающее с преимущественным поражением клубочкового аппарата (обычно с вовлечением в патологический процесс других почечных структур), развитие которого связано с различными инфекциями, включающими бактерии, вирусы, паразиты, риккетсии и грибы.

Среди ОПИГН наиболее изучены так называемые острые постстрептококковые ГН (ОПСГН), развитие которых связывают с b-гемолитическим стрептококком группы А различной локализации (прежде всего в носоглотке и на коже) [1, 7, 11].

Эпидемиология

ОПСГН развивается преимущественно в детском и юношеском возрасте (пик заболеваемости между 6 и 10 годами). У взрослых распространенность ОПСГН составляет около 15 % среди других первичных гломерулонефритов. Очевидно, истинная частота ОПСГН в 14–19 раз выше, так как в большинстве случаев заболевание протекает субклинически при отсутствии жалоб, артериальной гипертензии (АГ), отеков и часто без макрогематурии. Кроме того, изменения в моче нередко имеют кратковременный характер. В таких случаях реальная диагностика острого ГН возможна при многократном и качественном лабораторном исследовании мочи, а окончательная постановка диагноза обычно требует проведения прижизненного морфологического исследования почек (ПМИП) [2, 4]. Очевидно, по указанным выше причинам также малореально установить истинную частоту случаев ОПИГН.

ОПСГН может быть представлен как спорадическими случаями, так и эпидемиологическими вспышками, связанными со стрептококковой инфекцией с доказанной нефритогенностью [2, 4].

За последние 5–6 десятилетий существенно снизилась заболеваемость ОПСГН в экономически развитых странах. В то же время распространенность ОПСГН в развивающихся странах остается довольно высокой. Так, в метаанализе 11 популяционных исследований, посвященных изучению частоты ОПСГН в странах с различным экономическим уровнем, было продемонстрировано, что частота заболевания в развивающихся странах у детей и взрослых составила соответственно 24,3 и 2,0 случая на 100 тыс. человек в год [4]. B. Rodriguez-Iturbe и B. Musser в обзорной статье, посвященной современным проблемам ОПСГН, оценивают частоту развития ОПСГН в 7 развивающихся странах выше — 9,5–28,5 случая на 100 тыс. населения [6]. Причем эти данные касаются тяжелых случаев заболевания, протекающих с различными клиническими проявлениями. В то же время в индустриально развитых странах тяжелые клинические варианты ОПСГН составляют менее 1 % от всех случаев ОПСГН [4].

В последние три десятилетия в США и Западной Европе отмечено увеличение удельного веса ОПИГН у взрослых, причем повышенный риск развития заболевания имеет место у больных сахарным диабетом и алкоголизмом [4].

Этиология ОПИГН

Согласно современным представлениям, в большинстве случаев ОПИГН развивается после стрептококковой инфекции (группа А b-гемолитического стрептококка, штаммы 1, 3, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 57) различной локализации (в основном носоглотка и кожа). Подтверждением этому служат результаты многочисленных клинических, бактериологических, серологических и морфологических исследований. В частности, описаны эпидемиологические вспышки ОПСГН при инфицировании кожи или носоглотки стрептококковой инфекцией. У многих больных с ОПСГН в разгаре заболевания выявляются высокие титры антител (антистрептолизин-О, антистрептокиназа, антигиалуронидаза и др.) к продуктам жизнедеятельности стрептококков [2–4].

Достаточно обоснованными представляются сообщения о роли стафилококковой, вирусной и микоплазменной инфекции в развитии ОПИГН [2, 3]. По мнению S. Sorger и соавторов, в результате однотипного ответа гломерулярных структур на различные антигены при широком спектре инфекционных агентов может развиваться сходная морфологическая картина ОПИГН. ОПИГН, не связанные со стрептококковой инфекцией, обычно протекают субклинически, проявляясь изолированным мочевым синдромом, хотя в части случаев может развиваться классический вариант ОПИГН [2, 4].

Патогенез ОПИГН

Несмотря на широкое разнообразие этиологических инфекционных агентов, способных вызывать ОПИГН, основные этапы поражения почечных структур довольно однотипны [4, 10].

Иммунокомплексное повреждение гломерулярного аппарата рассматривается как ведущий механизм патогенеза ОПИГН, что может осуществляться различными механизмами, включающими:

— непосредственное поступление антигена в гломерулярные структуры (встроенный антиген — planted Ag);

— депозицию в гломерулярные структуры циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);

— изменение структур нормальных почечных антигенов, становящихся аутоантигенами;

— индуцирование аутоиммунного ответа неизмененными антигенами, но близкими по структуре к протеинам стрептококка (феномен антигенной мимикрии).

Согласно общепринятой точке зрения исходным звеном в цепи патогенетических событий, вызывающих развитие ОПИГН, являются так называемые «нефритогенные агенты». На протяжении многих лет эту роль при ОПСГН отводили М-протеиназам (преимущественно I, V, XII и XIX типам). В последние годы активно изучаются в качестве «нефритогенных агентов» при ОПСГН такие антигены стрептококка, как GAPDH (glyceraldehydes phosphate dehydrogenase), SpcB (steptococcal cathionic proteinase exotixin B) и его предшественник — зимоген (zymogen) [4]. Представлены доказательства того, что эти протеины обладают аффинностью к компонентам гломерул, способны связываться с плазминами и индуцировать альтернативный путь активации комплемента. Антитела к GAPDH и SpcB выявляются при ОПСГН как в острую фазу заболевания, так и в течение длительного времени после ремиссии. Для других вариантов ОПИГН (не связанных со стрептококковой инфекцией) характер «нефритогенных антигенов» не установлен [4].

Формирование иммунных комплексов (ИК) in situ или их депонирование приводит к запуску серии патофизиологических событий, опосредующих иммунное повреждение гломерулярных структур. При этом основные этапы включают связывание ИК с плазмином или плазминогеном, активацию ранее латентных протеиназ и/или коллагеназ, взаимодействие ИК с протеинами экстрацеллюлярного матрикса — фибронектином и витронектином, прямое связывание SpcB с антигеном II класса главного комплекса гистосовместимости Т-клеток с их последующей активацией (без участия антигенпредставляющих клеток), синтез Тh-цитокинов и др. Также представлены доказательства патогенетической роли нефрит-ассоциированного рецептора плазмин-плазминового комплекса в развитии ОПСГН. По мнению ряда авторов, в развитии ОПИГН определенную роль играет генетически детерминированная индивидуальная предрасположенность больных к развитию ГН.

До настоящего времени остается неясной природа исходного (пускового) фактора, индуцирующего начало почечного поражения, что в немалой степени связано со сложностями в создании экспериментальных моделей ОПИГН (в частности, ОПСГН) у животных [2–4].

Морфологическая картина  в почках при ОПИГН

Морфологическая картина ОПИГН изучена довольно глубоко при ГН, ассоциированных со стрептококковой инфекцией, т.е. при ОПСГН.

Широкое применение в клинической практике ПМИП у больных с ОПСГН, применение световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии существенно обогатило наши представления о гистологической картине в почках и процессах патоморфоза при этом заболевании.

Световая микроскопия

В течение ОПСГН морфологическая картина в почках претерпевает изменения. На ранних стадиях заболевания в клубочковом аппарате наблюдается существенная гиперклеточность, обусловленная пролиферацией эндотелиальных и мезангиальных клеток, а также инфильтрацией нейтрофилами, моноцитами и эозинофилами. При этом выявляется увеличение в размерах клубочков и нарушение проходимости их капилляров. Стенки капилляров тонкие, за исключением участков, где располагаются «башнеобразные» депозиты. Описанные изменения носят диффузный и глобальный характер. У части больных имеет место формирование полулуний (обычно в небольшом проценте клубочков).

Кроме гломерулярных поражений, выявляются инфильтрация интерстиция преимущественно мононуклеарными лейкоцитами и его отек, а также дистрофические изменения в эпителиальных клетках канальцев. В просвете канальцев и капсулы Боумена выявляются эритроциты [4, 7, 9, 11].

Описанные изменения трактуются как эндокапиллярный диффузный пролиферативный ГН. Наличие выраженной инфильтрации нейтрофилами служит основанием для добавления термина «экссудативный».

По мере разрешения заболевания, обычно наблюдаемого в течение нескольких недель, исчезает нейтрофильная инфильтрация и разрешается эндотелиальная гиперклеточность, восстанавливается проходимость капилляров. В течение нескольких месяцев после достижения клинической ремиссии нередко сохраняется умеренная мезангиальная гиперклеточность [4, 7, 9, 11].

Электронная микроскопия

Характерной особенностью ОПСГН является наличие субэндотелиальных «куполообразных» плотных депозитов («горбов»). Подобные образования не являются патогномоничными для ОПСГН, они выявляются при мезангиокапиллярном и генноховском ГН. Кроме того, при ОПСГН наблюдаются маленькие субэндотелиальные и мезангиальные депозиты, а также увеличение мезангиального матрикса [4].

По мнению A. Cybulsky и соавторов, при ОПСГН антигены и IgG-антитела формируют субэндотелиальные депозиты, где они индуцируют воспалительный ответ, а затем распадаются и мигрируют кнаружи, преобразуются и аккумулируются в качестве субэпителиальных «горбов» [2].

Иммунофлюоресцентная микроскопия

Несмотря на довольно однотипные морфологические изменения, выявляемые при световой и электронной микроскопии у больных ОПСГН, результаты иммуноморфологического исследования почечной ткани довольно вариабельны, что послужило основанием для выделения трех его вариантов: «звездного неба» (starry sky), мезангиального и «гирляндного» (garland) [4, 11].

Вариант «звездного неба» выявляется приблизительно у 30 % больных ОПСГН и характеризуется диффузным неравномерным отложением гранулярных депозитов иммуноглобулинов (преимущественно IgG), а также третьей фракции комплемента (С3). При данном варианте ОПСГН протекает с изолированным мочевым синдромом и характеризуется благоприятным прогнозом [4].

Мезангиальный вариант, наблюдаемый у 45 % больных, характеризуется депозицией иммуноглобулинов (преимущественно IgG) и С3 в осевой части сосудистых долек. Клиническая картина и прогноз при этом напоминают таковые при варианте «звездного неба» [4].

«Гирляндный» вариант ОПСГН наблюдается в 25 % случаев. Его особенностью является наличие в периферических капиллярных петлях плотно прилежащих друг к другу IgG (и в меньшей мере IgМ и IgА) и С3. При этом варианте обычно развивается острый нефритический синдром, характеризуемый отеками, АГ и мочевым синдромом [4, 7].

Клиническая картина

Клинические проявления ОПИГН характеризуются существенной вариабельностью от субклинических форм, протекающих с изолированным мочевым синдромом (диагностируемых только при неоднократных исследованиях мочи после перенесенных инфекций), до классического варианта ГН с острым нефритическим синдромом.

Субклинический вариант ОПИГН наблюдается в 4–5 раз чаще, чем случаи с классическим вариантом, а по данным I. Sagel и соавторов — в 19 раз чаще. Такие субклинические варианты ОПИГН характеризуются отсутствием жалоб, АГ и отечного синдрома. Функция почек остается сохранной (т.е. отсутствуют заметные изменения уровней креатинина крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ)). Мочевой синдром характеризуется минимальной или, реже, умеренной протеинурией неселективного характера. В осадке мочи превалируют измененные эритроциты (более 80 %) и выявляются эритроцитарные цилиндры. В большинстве случаев наблюдается микрогематурия; у части больных — макрогематурия [3, 4].

Классический вариант ОПИГН  (острый нефритический синдром)

Частота развития ОПИГН, протекающего с развернутой клинической картиной, существенно уменьшилась в экономически развитых странах за последние 5–6 десятилетий.

Стрептококковая инфекция (обычно носоглоточная или кожная локализация) является наиболее частой и хорошо изученной причиной развития классического варианта ОПИГН.

Между перенесенной стрептококковой инфекцией и началом ОПСГН наблюдается латентный период, составляющий обычно 7–21 день.

Классический вариант ОПСГН характеризуется острым развитием нефритического синдрома, проявляющегося АГ, олигурией (в части случаев олигоанурией), отеками, протеинурией, гематурией и цилиндрурией.

Протеинурия в большинстве случаев минимальная или умеренная (реже — около 20 % случаев — большая) и имеет неселективный характер.

В большинстве случаев наблюдается микрогематурия; приблизительно у 30 % больных гематурия достигает макроскопического уровня. При макрогематурии возможны дизурические явления, иногда ошибочно трактуемые как проявления инфекции мочевой системы. В осадке мочи преобладают (более 80 %) измененные эритроциты и выявляются эритроцитарные и зернистые цилиндры [3].

В начальной стадии заболевания наблюдаются олигурия и развитие отечного синдрома, выраженность которого вариабельна — от периорбитальных оте- ков до анасарки. Персистенция олигурии или развитие анурии ассоциируется с экстракапиллярной пролиферацией и интенсивным формированием полу­луний (более чем в 50 % клубочков). Развитие олигурии и отеков обусловлено снижением СКФ и увеличением реабсорбции натрия и воды в канальцевом аппарате почек.

АГ чаще легкая или умеренная и обычно не сопровождается развитием ретинопатии. Важную роль в развитии АГ играет увеличение сердечного выброса вследствие повышения внутрисосудистого объема жидкости (т.е. гиперволемии).

В клинической картине у части больных (особенно пожилого возраста) доминируют проявления острой сердечной недостаточности (кардиальная астма, отек легких), обусловленные застоем крови в малом круге крово- обращения. Ведущими факторами, приводящими к острой сердечной недостаточности, являются быстро развивающиеся гиперволемия и АГ, обусловливающие перегрузку левого желудочка объемом и давлением. Ведущим моментом в развитии острой сердечной недостаточности при ОПИГН является острота развития вышеперечисленных патофизиологических механизмов, в связи с чем компенсаторные факторы оказываются недостаточно эффективными [4, 8].

Течение ОПИГН может осложняться развитием энцефалопатии, прояв- ляющейся головной болью, сонливостью, спутанностью сознания, судорогами [3, 4].

В части случаев выявляются умеренная анемия и гипопротеинемия (в частности, гипоальбуминемия), обусловленные гиперволемией, развивающейся за счет увеличения объема циркулирующей плазмы.

В острой стадии заболевания нередко наблюдается умеренное снижение СКФ и небольшое повышение уровней мочевины и креатинина крови. Почечный кровоток может оставаться нормальным или снижаться в меньшей мере, чем СКФ, в связи с чем фильтрационная фракция заметно снижается.

Снижение СКФ и гипоренинемический гипоальдостеронизм могут вести к умеренной гиперкалиемии [3, 4].

У больных ОПСГН в острой фазе заболевания выявляются антитела к стрептококковым компонентам, включающие антистрептолизин-О, антистрептокиназу, антигиалуронидазу [4, 8].

Быстропрогрессирующий  нефритический синдром

У небольшой части больных ОПИГН, протекающим с острым нефритическим синдромом, наблюдается быстрое прогрессирование заболевания, характеризующееся персистенцией и усугублением олигурии, протеинурии, АГ, прогрессирующим снижением СКФ и повышением уровней мочевины и креатинина крови. При этом морфологически выявляются экстракапиллярная пролиферация и интенсивное формирование полулуний (более чем в 50 % клубочков). Ранняя диагностика обсуждаемого клинического варианта ОПИГН, базирующаяся на данных ПМИП, существенно улучшает прогноз при своевременном проведении адекватной терапии.

Лечебная тактика

Сегодня мы не располагаем убедительными доказательствами эффективности каких-либо вариантов патогенетической терапии у больных ОПИГН, и в частности ОПСГН, что объясняется трудностями диагностики острого ГН, нередко требующими проведения ПМИП, разнообразием факторов, влияющих на прогноз, высокой частотой спонтанного выздоровления и прежде всего отсутствием контролируемых рандомизированных исследований, посвященных оценке эффективности различных лечебных подходов, включающих применение глюкокортикоидов (Гк), препаратов цитотоксического действия (ПЦТД), антикоагулянтов, аминохинолиновых и антитромбоцитарных препаратов, плазмафереза, используемых в различных комбинациях. Вместе с тем применение Гк, ПЦТД, антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов при ОПИГН, протекающем как с нефритическим синдромом, так и с изолированным мочевым синдромом, ассоциируется с высоким риском развития серьезных побочных эффектов.

Быстропрогрессирующее течение ОПИГН, наличие экстракапиллярной пролиферации и формирование полулуний более чем в 50 % клубочков являются основанием для проведения агрессивной иммуносупрессивной терапии, включающей пульс-терапию Гк в комбинации с ПЦТД (прежде всего циклофосфамидом, используемым также методом «пульсов»).

Таким образом, лечение больных ОПИГН базируется в подавляющем большинстве случаев на использовании по соответствующим показаниям симптоматических средств. Назначение антибактериальных препаратов при ОПИГН регламентируется только наличием очагов персистирующей  инфекции, обусловившей его развитие [3, 4, 8].

Прогноз

Непосредственный прогноз при ОПИГН представляется благоприятным. Летальность в острой стадии заболевания не превышает 0,5–1,0 %.

Данные относительно отдаленного прогноза ОПИГН довольно противоречивы, что объясняется широким спектром этиологических факторов, различной локализацией инфекции, особенностями развития заболевания (спорадические или эпидемические случаи), различиями в возрасте, в расовой принадлежности, в материально-бытовых условиях, географическом проживании больных. Сложность обсуждаемой проблемы объясняется и тем, что окончательная диагностика ОПИГН возможна только на основании ПМИП с использованием световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии [4, 8].

В ряде сообщений показано более благоприятное течение и высокая частота полного клинического выздоровления у больных с ОПСГН. Однако недавно  S. Nasr и соавторы (2008 г.) отметили неблагоприятные течение и прогноз у взрослых больных (средний возраст 56 ±  ± 16 лет) с ОПИГН, обусловленным стафилококковой инфекцией (S.aureus) [4].

В некоторых исследованиях показан более благоприятный исход в эпидемических случаях ОПИГН. В то же время результаты других исследований не подтвердили эти данные.

В качестве критериев неблагоприятного прогноза при ОПИГН рассматриваются персистенция олигурии, протеинурии, отеков, АГ, снижение СКФ. Не установлено связи между выраженностью протеинурии или гематурии с неблагоприятным исходом ОПИГН.

Однозначно признается более серьезным прогноз ОПИГН при «гирляндном» морфологическом варианте заболевания, а также у больных с экстракапиллярной пролиферацией и интенсивным формированием полулуний.

Менее благоприятный непосредственный и отдаленный прогноз наблюдается у взрослых в возрасте старше 50 лет, особенно при наличии сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ИБС, эссенциальная АГ и др.), а также при алкоголизме.

Важную роль в прогнозе ОПИГН отводят особенностям индивидуального иммунного ответа, что, очевидно, генетически детерминировано [3, 4, 8].

Профилактика

ОПИГН является одним из заболеваний, при которых важную роль играет первичная профилактика. В экономически развитых странах за последние 60 лет наблюдается заметное снижение заболеваемости ОПИГН (прежде всего ОПСГН), что связывают с существенным улучшением жилищно-бытовых условий населения, гигиены, сбалансированности питания, а также со свое- временными и адекватными профилактическими и лечебными мероприятиями в отношении инфекций, особенно стрептококковых. В эксперименте и в клинике показано, что своевременное лечение стрептококковой инфекции существенно снижает риск развития ОПСГН. Однако уже при развитии ОПСГН антибактериальная терапия не оказывает заметного влияния на течение и прогноз заболевания [3, 4].