Газета «Новости медицины и фармации» 7 (409) 2012

Индуцированные телегамматерапией тошнота и рвота (ИТР) воспринимаются многими больными как наиболее тяжелые побочные эффекты лучевой терапии. Неконтролируемые диспептические нарушения не только ухудшают качество жизни больных, вызывая тяжелый физиологический и психологический дискомфорт, но и приводят к серьезным последствиям (обез- воживание организма, электролитные нарушения), что диктует необходимость снижения интенсивности лучевой терапии и даже ее прекращения [10].

ИТР могут быть острыми — в течение 24 ч после назначения первого сеанса лучевой терапии и отсроченными — в течение нескольких суток после проведения телегамматерапии.

Применяемые при раке молочной железы режимы лучевой терапии можно характеризовать как слабо или умеренно эметогенные (частота возникновения ИТР — 20–50 %). Изучение патогенеза ИТР показало, что сигналы, приводящие к возбуждению рвотного центра, поступают из хеморецепторной триггерной зоны ствола головного мозга, хромаффинной ткани желудочно-кишечного тракта и высоких кортикальных центров. Трансмиттерами передачи нервных импульсов могут быть: допамин, серотонин, гистамин, норадреналин и другие субстанции, которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, реализуют рвотный рефлекс [9].

Препараты, зарекомендовавшие себя как эффективные в профилактике и купировании ИТР, представляют различные фармакологические группы:

 блокаторы дофаминовых (D2)  рецепторов: а) фенотиазины: прохлорперазин (Metherasin), тиэтилперазин (тогесап), этаперазин, хлорпромазин; б) бутирофеноны: галоперидол, дроперидол; в) замещенные бензамиды: метоклопрамид (Cerucal, Reglan, Perinorm), домперидон (Brulium Linguatabs);

 блокаторы серотониновых (5-НТЗ) рецепторов: трописетрон (Navoban), гранисетрон (Kytril), ондансетрон (Zofran);

 прочие препараты (используемые в комбинированных режимах): а) бензодиазепины (транквилизаторы): лоразепам (Merlit, Loram), диазепам (Seduxen, Valium Roche, Calmpose и др.); б) кортикостероиды: дексаметазон (Dexapos, Dexamed, Fortecortin и др.), метилпреднизолон (Metypred, Medrol); в) антигистаминные препараты: дифенгидрамин (Dimedrol), прометазин (Pipolphen), дименгидринат (Dromina) [2, 8, 11].

Большинство врачей назначают противорвотные препараты для сопровождения лучевой терапии, но мало данных, какой из этих препаратов является наиболее подходящим агентом. Метоклопрамид является спе- цифическим блокатором дофаминовых (D2) и серотониновых рецепторов, а также ускоряет продвижение пищи по тонкой кишке, но, проникая через гематоэнцефалический барьер, метоклопрамид нередко вызывает такие побочные эффекты, как слабость, сонливость, головная боль, бессонница, иногда — возбуждение и увеличение выраженности экстрапирамидных расстройств, что существенно ограничивает спектр его применения [1]. Домперидон блокирует периферические и центральные (в триггерной зоне головного мозга) дофаминовые рецепторы, устраняет ингибирующее влияние дофамина на моторную функцию ЖКТ и повышает эвакуаторную и двигательную активность желудка. Оказывает противорвотное действие, успокаивает икоту и устраняет тошноту. Абсорбция после приема внутрь натощак — быстрая (прием после еды, сниженная кислотность желудочного сока замедляют и уменьшают абсорбцию). TCmax — 1 ч. Биодоступность — 15 % (эффект «первого прохождения» через печень). Связь с белками плаз- мы — 90 %. Проникает в различные ткани, плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени и в стенке кишечника (путем гидроксилирования и N-дезалкилирования). Выводится через кишечник — 66 %, почками — 33 %,  в т.ч. в неизмененном виде — 10 и 1 % соответственно [1, 4, 5]. Цель данного пилотного исследования — используя перекрестный дизайн, определить сравнительную антиэметическую эффективность этих прокинетических лекарственных средств при лучевой терапии рака молочной железы путем оценки клинических симптомов.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Данное исследование было выполнено проспективно с целью оценки антиэметической эффективности при применении метоклопрамида и домперидона в лечении ИТР путем регистрации клинических симптомов (нарушение аппетита, тошнота, рвота, головокружение и др.) после приема препарата. Пациенты, соответствовавшие критериям включения в исследование, были разделены на 2 группы методом рандомизации и получали метоклопрамид (Cerucal) в дозе 10 мг 3–4 раза в день или домперидон (Brulium Linguatabs) по 10 мг 3–4 раза в сутки и в случае необходимости дополнительно перед сном. Мы не считали этичным включать группу плацебо.

Критерии включения/исключения

42 пациентки (возраст от 24 до 65 лет) с диагнозом «рак молочной железы ІІ–ІІІ стадии» после оперативного лечения и химиотерапии были приглашены в исследование на основании следующих критериев включения: наличие более одного симптома со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта: регургитации, тошноты, рвоты, дисфагии.

Критериями исключения были: 1) острый эзофагит; 2) эзофагит или некоторые симптомы воспалительного инфекционного процесса или лучевой терапии; 3) регулярное потребление Н2-блокаторов, прокинетиков или антихолинергических средств в течение предшествующих 4 недель; 4) хирургическое вмешательство на органах желудочно-кишечного тракта в анамнезе; 5) воспалительные заболевания кишечника; 6) заболевания сердца, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринные метаболические заболевания и нейропсихологические заболевания; 7) клинически значимое нарушение функции печени или почек; 8) субъективное мнение исследователей, считающих некоторых пациентов неподходящими для участия в данном исследовании.

Процедуры исследования

При включении в исследование у пациенток было получено информированное согласие. Был произведен скрининг пациентов: физикальное обследование, основные показатели состояния организма и лабораторные исследования. Курс лучевой терапии составлял 14 сеансов с дозой, эквивалентной 40 Гр. Пациенты, которые соответствовали критериям включения, случайным образом были отнесены в группы приема метоклопрамида (Cerucal) — І группа исследования (n = 20) или домперидона (Brulium Linguatabs) — ІI группа исследования (n = 22) в течение 3 недель. Любой препарат, который мог повлиять на результат исследования, был отменен как минимум за одну неделю до обследования. Лечение антиэметиками начинали с первого дня облучения. Эффективность оценивали по темпам купирования клинических проявлений ИТР. Медперсонал фиксировал продромальные симптомы, такие как бессонница, беспокойство, рвота, в течение 12 часов до начала лечения, а также эпизоды тошноты и рвоты в течение 36 часов после назначения препаратов. В данном исследовании изучались такие параметры безопасности, как: 1) биохимическое исследование крови, общеклинический анализ крови, исследование мочи, уровень пролактина в сыворотке; 2) частота возникновения побочных эффектов после лечения. При возникновении побочных эффектов оценивались время возникновения, продолжительность, тяжесть, связь с приемом антиэметиков и необходимость назначения лечения.

Статистический анализ

Для оценки непрерывных переменных применялась двухсторонняя проверка по критерию Стьюдента, представленная в виде нормального распределения. Все данные анализировались статистически с помощью пакета SAS (версия 8.0). Значения р < 0,05 считались достоверными.

Результаты  и их обсуждение

Результаты данного пилотного исследования демонстрируют, что применение препаратов I (церукал) и II (Брюлиум Лингватабс) поколения прокинетиков уменьшает и ослабляет симптомы ИТР без возникновения существенных побочных явлений. Про- дромальные симптомы были сходны в обеих группах. Частота тошноты и рвоты динамически уменьшалась у пациентов, которые получали метоклопрамид и домперидон, как показано в табл. 1.  Наибольшая прогрессия уменьшения ИТР отмечалась после применения Брюлиума Лингватабс, когда пациенты отмечали позитивный антиэметический эффект уже после 2 суток применения, а после применения церукала подобный эффект наблюдался после 4 суток терапии. Рвота была значительно уменьшена после приема Брюлиума Лингватабс и была полностью ликвидирована после 5 дней терапии, в то время как в группе пациенток, принимающих церукал, полный терапевтический эффект констатировался только на 8-е сутки лечения (р < 0,05).

Хороший антиэметический эффект Брюлиума Лингватабс позволил снизить дозу препарата до 2 таблеток в сутки начиная с 7-го дня исследования, в то время как церукал применялся в перманентной дозировке (10 мг 3–4 раза в день) до окончания исследования. Пациентки наблюдались с 4-дневными интервалами, и никто не испытывал никаких острых симптомов, которые могли быть декларированы как опасный эффект либо Брюлиума Лингватабс, либо церукала. Ни у одного пациента в ходе исследования не было необычных колебаний в крови или клинических признаков медикаментозной интоксикации, ни один пациент не умер.

Побочные действия наблюдались только в группе пациенток, которые принимали церукал: тахикардия, головокружения и депрессивное состояние. Возможно, подобное побочное действие препарата обусловлено повышенной индивидуальной чувствительностью к метоклопрамиду или связано с проникновением через гематоэнцефалический барьер и увеличением выраженности экстрапирамидных расстройств.

Пациентки, принимающие Брюлиум Лингватабс, отмечали удобство приема препарата: в течение нескольких секунд таблетка растворялась на поверхности языка, ее можно было проглотить со слюной, не запивая водой, кроме того, препарат имел приятный вкус.

С учетом того, что основным патогенетическим механизмом возникновения симптомов ИТР является функциональная диспепсия (ФД), обязательным компонентом лечения при любых клинических формах диспепсии являются прокинетики. Как было показано в различных исследованиях, важную роль в патогенезе данной патологии играют периферические и центральные (в триггерной зоне головного мозга) дофаминовые рецепторы, расстройства антродуоденальной координации и др. [6, 22]. Это послужило основанием для изучения влияния прокинетиков (препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта) в лечении таких пациентов. Метаанализ 14 исследований, включавших 1053 больных диспепсией, свидетельствовал о высокой эффективности прокинетиков в лечении этого заболевания  (61 %), значительно превышавшей эффективность плацебо (41 %). Показатель NNT при применении прокинетиков оказался равным 4 [11]. Стимулирующее действие на моторику ЖКТ могут оказывать лекарственные препараты различных фармакологических групп: агонисты холинергических рецепторов (карбахолин, бетанехол, физостигмин), антагонисты допаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон), агонисты 5-НТ4-рецепторов (цизаприд, тегасерод), агонисты мотилиновых рецепторов (эритромицин) и др. Однако ряд препаратов (карбахолин, физостигмин) не применяется из-за выраженных побочных реакций, эффективность других (антагонисты мотилиновых рецепторов) нуждается в дальнейшем изучении [3, 6].

Кроме того, целесообразность использования некоторых прокинетических лекарственных средств в последние годы пересмотрена. Так, агонист 5-НТ4-рецепторов цизаприд, прежде широко назначавшийся при лечении ФД, в настоящее время не применяется из-за обнаруженных серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (удлинение интервала Q–T, опасные желудочковые аритмии) [11]. Тегасерод, также продемонстрировавший способность улучшать аккомодацию желудка и стимулировать его эвакуаторную функцию при ФД [8, 9], в марте 2007 г. был изъят из обращения на фармацевтическом рынке США из-за повышения на фоне его приема риска развития острого инфаркта миокарда.

Среди препаратов с прокинетическим действием в настоящее время наиболее широкое распространение получили антагонисты дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон), стимуляторы 5НТ4-рецепторов (цизаприд, мозаприд, тегасерод) и новый прокинетик с двойным комбинированным механизмом действия итоприда гидрохлорид.

Метоклопрамид — одно из первых прокинетических средств, близких по химической структуре к нейролептикам. Следует помнить о том, что применение метоклопрамида может сопровождаться экстрапирамидными расстройствами, головной болью, головокружением, сонливостью, депрессией и гормональными нарушениями: гиперпролактинемией с галактореей, гинекомастией, нарушениями менструального цикла.

Домперидон блокирует периферические D2-рецепторы, устраняет ингибирующее влияние дофамина на моторную функцию желудка и повышает его эвакуаторную активность. Блокируя центральные дофаминовые D2-рецепторы триггерной зоны, расположенной в области дна IV желудочка, лишенной гематоэнцефалического барьера, домперидон оказывает противорвотное действие. Особенно эффективной является лингвальная форма препарата [1].

Таким образом, Брюлиум Лингватабс производства Brupharmexport, примененный в терапевтических дозах, оказался эффективным в купировании симптомов тошноты и рвоты, индуцированных лучевой терапией, у пациенток с раком молочной железы.