Газета «Новости медицины и фармации» 7 (409) 2012

В последние два десятилетия ушедшего столетия и в начале нынешнего существенно повысилась частота выявляемости рака простаты (РП). Происходит это как за счет более раннего распознавания, так и вследствие естественного прироста, природа которого остается малопонятной. В отмеченный исторически короткий промежуток времени число новых случаев РП в большинстве индустриальных стран утроилось. К примеру, в США оно возросло с 90 тыс.  до 180 тыс. в год, а число мужчин, умерших от этого заболевания, снизилось с 35 тыс. до 29 тыс. ежегодно [4]. Само заболевание приобрело статус еще одной неинфекционной эндемии. Одновременно стало очевидным, что диагноз рака простаты «сдвигается влево». Вследствие биологических особенностей данный вид злокачественной опухоли сопровождается исключительно высокой гетерогенностью течения — от бессимптомного, без выраженной прогрессии у одних до агрессивно растущего, с тяжелыми клини- ческими проявлениями — у других. Соответственно, многие осо­бенности течения данного вида рака остаются малопонятными  и труднообъяснимыми.

Пропагандируемый регулярный анализ уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА) избирательно повысил выявление РП низкой стадии и малых размеров. С улучшением качества диагностики повысилась вероятность обнаружения особой группы РП, протекающего длительно и без признаков прогрессирования. Хорошо известно, что этот вид опухоли у мужчин изначально может сопровождаться затяжным течением. Особенностью течения РП в стадиях Т1-Т2 является медленное прогрессирование и отсутствие симптомов, которые иногда обусловливаются сопутствующей аденомой. Остается неясным, для всех ли пациентов с диагнозом «рак простаты» оправданно радикальное лечение или им может принести пользу отказ от него либо отсроченная терапия в случаях активного наблюдения? Статистические подсчеты дают основание полагать, что практически у половины пожилых мужчин диагностируется клинически незначительное заболевание, т.н. индолентные (неактивные) формы рака простаты.

Существует и еще один аргумент в пользу отказа от лечения РП низкого риска. Известно, что средний возраст заболевших этим видом опухоли составляет 69 лет. Известно и то обстоятельство, что средняя продолжительность жизни мужчины после 70 лет составляет 13 лет. Точно такое же время необходимо для выявленного при скрининге РП, чтобы трансформироваться в клинически значимый [57].

Возникает правомочный вопрос: следует ли эту подгруппу пациентов подвергать сложным, порой небезопасным и дорогостоящим лечебным пособиям? Не впадают ли специалисты-онкоурологи в ситуацию «перелечивания» мужчин, чей рак никогда бы не стал клинически значимым?

Несмотря на солидный опыт и совершенную технику выполнения позадилонной радикальной простатэктомии, в большинстве специализированных онкоурологических клиник имеет место ряд тяжелых осложнений или их последствия [43, 48]:

Ø недержание мочи — от 3 до 74 %;

Ø сужение пузырно-уретрального анастомоза — от 1 до 10 %;

Ø расстройства эрекции — в среднем до 30 %;

Ø недержание стула — до 18 %;

Ø нейрологические боли в нижних конечностях — до 25 %;

Ø повреждения прямой кишки — до 11 % [2].

Радикальная простатэктомия может сопровождаться выраженной крово- потерей.

Чреват опасностью и ряд других ослож- нений — лимфоцеле, тромбоэмболические осложнения, обострение сердечно-сосудистых заболеваний. Подобные сведения содержатся в работах видных специалистов, инициаторов разработки техники радикальной простатэктомии. Зачастую умалчиваются осложнения, ассоциированные с остановкой кровотечения, в частности при перевязке дорсального венозного комплекса. С обильной кровопотерей приходится иметь проблемы практически всем начинающим оперировать в малом тазу.

Тяжелые осложнения возникают при проведении наружной лучевой терапии; их частота колеблется от 15 до 35 % у пациентов с низким риском РП. Наиболее часты: потеря потенции — до 50 %; лучевые циститы и ректиты — до 10 %, ректальные кровотечения — 2–15 %.

Около 30 % оперируемых полностью не излечиваются, поскольку имеют место рецидивы (локальные или системные); другая группа оперированных нуждается в дополнительной гормональной терапии с присущими ей осложнениями.

Известен и тот факт, что 25 % больных РП живут отведенный богом срок, независимо от того, проводится им лечение или нет. ЕАУ (Европейская ассоциация урологов, 2010) настоятельно рекомендует избегать возможности «избыточного лечения» и выступает в защиту менее инвазивных методов, в частности, делая шаги навстречу более широкому использованию концепции активного контроля. Новая лечебная стратегия, согласно данным последних 2–3 лет, может использоваться у 35 % от общей когорты изначально выявляемого у пациентов РП [1, 2].

Предлагается несколько терминов, относящихся к тем формам РП, которые клинически не проявляются: ранний, инцидентальный, незначительный, латентный, «молчаливый», «спящий» и даже «доброкачественный». Следует отличать инцидентальную (клинически не проявляющуюся) и выявляемую случайными диагностическими находками от латентной (медленно растущей и обнаруживаемой при патологоанатомическом вскрытии) формы рака простаты. Правильнее, по нашему мнению, не делать различий в названиях, а использовать наиболее приемлемое и теперь уже общепринятое определение, каковым является рак простаты низкого риска.

Многочисленные клинические наблюдения дают основание считать ошибочным мнение об угрожающем прогнозе для всех пациентов, у которых обнаруживается РП. Известно, что число мужчин —  носителей этой формы рака во много раз больше, чем тех лиц, которые умирают от этой болезни. Ряд статистических исследований свидетельствует, что асимптомные виды РП обнаруживаются у 1 из  6 мужчин в возрасте после 50 лет или даже у 1 из 3 [3].

Многие особенности патогенеза РП остаются непознанными, чем объясняются трудности в тактике лечения. Известно, что более чем у 25 % мужчин пожилого возраста имеются локусы раковых клеток в простате, которые могут оставаться в «молчаливом» состоянии многие годы, а иногда всю жизнь. Вероятно, отчасти этим мотивом объясняется разработка новой лечебной стратегии — активного контроля.

Активное наблюдение, или конт- роль, — это система ведения пациентов с локальным раком простаты, которая позволяет избежать вмешательства и связанных с ним осложнений или отсрочить их. Лечение проводится только в случаях прогрессирования заболевания.

Возникает закономерный вопрос: необходимо ли по отношению ко всем диагностированным видам РП прибегать к немедленному и радикальному лечению?

Многими специалистами поддерживается тезис о выжидательной тактике у пациентов с отсутствием симптоматики и низким риском прогрессирования. В соответствии с современными представлениями, онкологический риск РП определяется по степеням:

Ø низкий (ПСА ≤ 10 нг/мл, шкала Глисона < 6);

Ø умеренный (ПСА 10–20 нг/мл, шкала Глисона 6–7);

Ø высокий (ПСА > 20 нг/мл, шкала Глисона > 8).

Отсутствие лечения начальных стадий РП вовсе не означает отказа от терапии в дальнейшем. Латентный рак простаты и смертность от него, как установлено в ряде исследований, встречается у 25,8 % мужчин при жизни с менее чем 3,5% вероятной смертностью от рассматриваемого заболевания [4]. Этот факт означает, что сведения о распространенности РП, обнаруживаемые при вскрытиях и в препаратах цистопростатэктомии, превышают вероятность смерти от него по крайней мере в 10 раз.

В настоящее время в Украине, где отсутствует массовое обследование когорты пожилых мужчин, соотношение заболеваемости раком простаты и смертности от него составляет почти 2 : 1.

Клиническая практика и ряд авторитетных сообщений последних лет указывают на возможность проведения режима «активного контроля РП» для тех пациентов, у которых выявлены начальные стадии. Такая охранительная тактика обосновывается тем обстоятельством, что, во-первых, приблизительно у 25 % мужчин старше 60 лет обнаруживаются «молчаливые» или «доброкачественные» раки простаты, во-вторых, статистически асимптомные виды выявляются у 1 из 6 мужчин, в то время как умирает от этой злокачественной опухоли 1 из 33 мужчин, и, наконец, в-третьих, для отдельных мужчин с уровнем ПСА < 3 нг/мл в течение последующих 15 лет вероятность смерти в 150 раз больше обусловлена причинами, не относящимися к РП. Интересно и то обстоятельство, что эти лица имеют в 10–12 раз меньшую вероятность умереть от РП, чем мужчины с начальным уровнем ПСА > 3 нг/мл. Процентное соотношение мужчин, которые умерли от РП, в группах со значениями ПСА 2,0–2,9 нг/мл, 1–2 нг/мл и < 1 нг/мл было 0,3; 0,1 и 0,04 % соответственно [42].

Все настойчивее и обоснованнее раздаются призывы к проведению активного контроля ранней стадии РП, поскольку те виды лечения, которые существуют на сегодня, не оправдывают возлагаемых на них надежд [5].

Многие источники о распространенности РП при низких значениях ПСА ссылаются на данные I.M. Thompson et al., которые обнаружили прямую зависимость между распространенностью этого вида опухоли и сывороточным уровнем ПСА. Так, повышенные уровни ПСА связываются с более высоким риском рака простаты. Это не удивительно, странным представляется то, что при абсолютно низком значении 0,6 нг/мл распространенность РП составила 6,6 %, не говоря о том, что среди мужчин с уровнем ПСА от 3,1 до 4,0 нг/мл рак выявлялся у 26,9 %. Парадокс? Кстати, эти сведения приводятся в качестве убедительного аргумента и в последних рекомендациях ЕАУ, 2011 [6].

Выявленный рак при биопсии отрицательно сказывается на психологическом состоянии пациентов и их родственников и вынуждает к принятию решения о сложном и дорогостоящем лечении. Оправданно ли оно, если хорошо известно, что эти виды инцидентального рака простаты медленно растут при отсутствующей клинике? Исключение может быть сделано для группы больных относительно молодого возраста, у которых существует настоятельная необходимость ранней интервенции, и в частности проведение нервосохраняющей радикальной простатэктомии.

Диагностируемые у многих пациентов клинически незначимые раки простаты, если их не лечить, не приводят к смерти или ухудшению здоровья. Подобные факты известны многим онкоурологам. В этом отношении показательны такие сведения. К настоящему времени в США проживают 2,74 млн мужчин в возрасте 50–70 лет со значениями ПСА > 2,5 нг/мл.  Если бы традиционно пороговые значения ПСА с 4 нг/мл снизить до 2,5 нг/мл и всех этих мужчин подвергнуть биопсии простаты, то, исходя из расчетов, в 2007 го- ду было бы диагностировано 775 тыс. новых случаев РП. Это было бы на 543 тыс. больше, чем 232 тыс. диагностированных раков простаты в 2005 г., и в 25 раз больше, чем 30 350 мужчин, которые в 2007 го- ду умерли бы в США от РП [7].

Интригующее калькулирование показывает, насколько огромно экономическое значение подобных выкладок.

Особенности течения заболевания при локализованных стадиях варьируют от случая к случаю. Примечательно, что опухоли более низких стадий (гистологически высоко и умеренно дифференцированные) имеют тенденцию к более затяжному течению. Напротив, опухоли высокой стадии прогрессируют в метастатическую стадию быстрее. Анализ 828 пациентов из 6 нерандомизированных исследований показал, что высоко или умеренно дифференцированные опухоли сопровождаются 10-летней раковоспецифической выживаемостью у 87 %, однако плохо дифференцированные опухоли имеют 34% показатель. 5- и 10-летняя выживаемость, свободная от метастазов, имеет более высокие показатели среди мужчин с относительно низкими стадиями болезни [8].

Низкого риска РП может оставаться на этапе «спящего» или очень медленно прогрессирующего в течение первых 10–15 лет после диагностирования [1, 9]. Поэтому вполне закономерен вопрос: не впадают ли специалисты-онкоурологи в ситуацию «перелечивания» тех мужчин, чей рак простаты никогда бы не стал клинически значимым?

Усилия многих специалистов сосредоточены вокруг одного, ключевого момента: как распознать способность РП к прогрессированию и обязательно ли таковое состоится? Показано, что уровень сывороточного простатспецифического антигена (ПСА) является на сегодняшний день самым продуктивным критерием выявления раннего РП у мужчин с повышенным риском из-за их возраста. Одними из первых предельно нормальную величину ПСА 4 нг/мл в группе 1653 мужчин пожилого возраста использовали  W.J. Catalona et al. (1991) [10]. Обнаружено 37 случаев РП (2,3 %), из которых 16 не были распознаны при пальцевом ректальном исследовании. Этой работой впервые доказано, что обнаруженный только путем измерения уровня ПСА рак имел благоприятные соотношения прогностических факторов. Отсутствие клинической манифестации лишний раз подтверждает наличие РП низкого риска.

Последний характеризуется как опухоль, не выявляемая при жизни, но обнаруживаемая на вскрытии или во время полного удаления простаты в части образцов цистопростатэктомии, выполняемой для избавления больного от рака мочевого пузыря. Уточнить частоту РП в различных возрастных группах удается только при вскрытии мужчин, погибших от неонкологических заболеваний. Первое подобное сообщение относится к 1954 году и принадлежит L.M. Franks [11]. Вероятно, данные, о которых сообщает автор, наиболее достоверные, поскольку использованы тщательные рассечения удаленных простат. Сообщается о распространенности РП — от 29 до 40 % — в возрастных группах от 50 до 79 лет. Большинство обнаруженных опухолей имели небольшие размеры и были хорошо дифференцированными (табл. 1).

В одной из последующих работ на эту тему [12], которая включала вскрытие жертв дорожно-транспортных катастроф, показано, что на четвертом и пятом десятке лет жизни обнаруживаются небольшие очаги раковых клеток простаты у 27 и 34 %  мужчин соответственно. Распространенность отчетливо зависит от возраста и, очевидно, тщательности методов препарирования. Данные в среднем составляют 15, 21 и 26 % на шестом, седьмом и восьмом десятке лет соответственно. Возможно, неправомерно подсчитывать эти средние величины, принимая во внимание большие различия в методах препарирования, применяемых при обычных клинических исследованиях. Несколько необычным явилось сообщение J.E. Dunn (1975) [13], который в 350 наблюдениях латентного, очагового рака, обнаруженного при 1327 вскрытиях, проведенных в семи различных областях всего мира, показал, что частотность малых опухолей не отличалась в странах с высокой и низкой заболеваемостью раком простаты.

Более точная информация об использовании в настоящее время прогностических факторов, таких как объем опухоли, стадия и показатель шкалы Глисона, получена при изучении многочисленных простат, удаленных при радикальной ­цистопростатэктомии. От 63 до 100 % выявленных случаев рака имели градацию Глисона ниже 7, среди которых от 7 до 37 %  сопровождаются более агрессивным течением. В 73–87 % описанных наблюдений общий объем опухоли составлял менее 0,2 или 0,5 мл, что характеризует их как клинически незначительные [14].

Ряд клинически обоснованных выводов сводится к тому, что простата содержит множество опухолей, большинство которых можно классифицировать как небольшие по объему и хорошо дифференцированные. Это соответствует определениям клинически незначительного или минимального заболевания.

Перед клиницистами нередко встают непростые вопросы относительно выбора лечебной тактики у пациентов с латентным или инцидентальным раком простаты. Течение таких видов заболевания сопровождается отсутствием клинических признаков и медленным ростом (или вовсе без его признаков) опухолевой массы. По отношению к таким типам заболевания оправданно использование термина «доброкачественный рак». Не случайно на одном из секционных заседаний Германского общества урологов (Дюссельдорф, 2005) обсуждалась тема: «ПСА — это благоденствие или проклятие?» Выявленное повышение этой сывороточной субстанции с последующим подтверждением раннего ракового процесса (благоденствие) неминуемо ведет к большим издержкам, связанным с проведением последующего дорогостоящего лечения (проклятие).

На протяжении более 25 лет радикальная простатэктомия расценивается стандартом лечения локального РП и, согласно статистике последнего десятилетия, выполняется у 70 % пациентов моложе 70 лет. Приводятся логичные доводы о том, что излечить ранний рак можно только путем удаления всего органа, т.е. простаты. Однако подобные утверждения при анализе очевидных фактов последних лет, мягко говоря, представляются относительными. Так, около 30 % оперируемых полностью не излечиваются, поскольку имеют место рецидивы (локальные или системные); другая группа оперированных нуждается в дополнительной гормональной терапии с присущими ей осложнениями. Радикальная простатэктомия может сопровождаться выраженной кровопотерей. В раннем послеоперационном периоде возможна тромбоэмболия. Нередко возникающие послеоперационные осложнения — недержание мочи, потеря эректильной функции, сужение пузырно-уретрального анастомоза, лимфоцеле, последствия ранений прямой кишки, обос- трение сердечно-сосудистой патологии и др. — представляют отдельную проблему в онкоурологии. Не менее опасными последствиями чревата лучевая терапия. Посему возникает правомочный вопрос: целесообразно ли все выявленные асимптомные формы РП немедленно удалять, подвергая больных сложным, порой небезопасным и дорогостоящим лечебным пособиям?

На основании собственного опыта отметим, что программа активного  контроля должна иметь высокое методическое качество и соответствовать таким параметрам:
Ø в программу активного контроля включаются пациенты только с локально-ограниченными опухолями стадии Т1-Т2 с низким потенциалом агрессивности, т.е. значениями уровня ПСА < 15 нг/мл, шкалой Глисона < 6, непальпируемой опухолью, подходящие для излечивающей терапии;
Ø все пациенты соответствуют тем критериям, согласно которым активный контроль для них является оптимальным видом лечения;
Ø программа активного контроля должна быть четко определена, содержать объективные и сопоставимые параметры возможного прогрессирования опухоли;
Ø каждый из пациентов может в любой момент прервать активный контроль, если желает подвергнуться операции или иному агрессивному методу лечения.

Возможно, что латентный рак простаты и вовсе не будет прогрессировать? Результаты многочисленных аутопсий свидетельствуют о том, что РП начинает развиваться, как правило, на 3-м и 4-м ­десятилетиях жизни [12]. Это означает, что у большинства пациентов болезнь ­будет прогрессировать на протяжении нескольких лет, после чего последует период клинической манифестации, продолжительность которого составляет около 15 лет. Из этого следует, что у данных пациентов имеется достаточно продолжительный период, на протяжении которого рак может быть излеченным. Несмотря на обывательскую логику выдвинутого положения, в наших сегодняшних условиях такие непростые вопросы имеют не только медицинское, но и социальное значение. Сегодня мы не можем позволить себе роскошь в полном объеме провести целенаправленный скрининг рака простаты как по причине отсутствия инициаторов, так и из-за общего низкого уровня онкоурологического образования либо недостатка финансовых средств. Как поступить в случае обнаружения латентного РП и какой тактики лечения следует придерживаться?

Среди специалистов высказываются прямо противоположные суждения относительно тактики ведения пациентов с инцидентальным раком простаты — от немедленной операции до разумного отказа от использования какого-либо вида лечения. В последние 2–3 года разрабатывается новая парадигма лечебной тактики применительно к латентному РП [1, 2, 15–17]. В этом плане предлагается использовать активный контроль за пациентом.

Еще в 2001 году проф. О.Б. Карякиным [18] сформулированы основные положения активного наблюдения ранних стадий РП:

Ø большинство больных раком простаты — пожилые люди с сопутствующими заболеваниями;

Ø при локализованных формах рост опухоли протекает медленно, что не требует какого-либо лечения в течение длительного времени;

Ø скорректированная 10-летняя выживаемость у этих пациентов составляет 80–90 %;

Ø значительная часть больных этой патологией погибает не от рака, а от сопутствующих заболеваний.

Необходимость проведения «активного контроля» возникла на основании многочисленных наблюдений, в которых больные с диагностированным РП живут долго, не испытывая жизненных затруднений.

Следует обратить внимание, что активный контроль не приравнивается к отсутствию лечения [19].

Данная концепция определяется как active surveillance (англ.) или Ьberwachung (нем.). Следует отличать «активный контроль» от т.н. watchful waiting (осторожное ожидание), означающего, что при появлении симптомов или их усилении оправдан только паллиативный вид лечения. В отличие от этой тактики активный контроль предусматривает осмотр пациента, пальцевое ректальное исследование предстательной железы, определение ПСА и проведение регулярных биопсий, на основании которых и с учетом симптомов оценивается прогрессирование процесса, планируется и назначается лечение.

Относящиеся к активному контролю требования формируются также следующим образом: следует отличать клинически незначительные опухоли от тех, которые представляют угрозу для жизни пациента. Терапия, проводимая с некоторым запаздыванием, должна быть такой же эффективной, как и то лечение, которое может назначаться при первоначальном диагнозе. Кроме того, психологическая нагрузка на пациента из-за того, что терапия не проводится, не должна влиять на качество его жизни больше, чем потенциальные осложнения при дефинитивной терапии. Показательны в этом отношении опубликованные данные, которые базируются на обследовании пациентов, наблюдавшихся в течение 20 лет по программе wait-and-see (жди и смотри). Анализ сведений показал, что 23 % больных с гистологической градацией Глисона 6, которым не проводилось лечение, умерли вследствие прогрессирования рака простаты [20, 21]. Если в биоптатах находили градацию Глисона 7, то за этот же период времени умерло 65 % от РП. В этой же работе отмечается факт изъятия из классификации Глисона уровней 2–4, в связи с чем градация 7 определяется сегодня как Глисон 6. Посему диагностированный сегодня РП (Глисон 6) связан с 10% смертностью через 20 лет. Однозначно можно сделать вывод, что значительное число пациентов, к которым не применялось лечение, умрут с РП, но не от него.

Активная дискуссия ведется относительно того, при каких опухолях может рекомендоваться активное наблюдение. Гистологически типичного строения опухоли не обязательно являются клинически манифестными. По сути все т.н. образования с низким уровнем риска могут быть подвергнуты активному контролю. Проблематичным в связи с этим является отсутствие общих, научно-обоснованных характеристик опухоли, с помощью которых можно было бы стандартизировать все проводимые до сих пор наблюдения. Наиболее часто употребляемое определение профиля «низкого уровня риска» опубликовано A.V. D’Amico et al. (1998). Оно содержит следующие критерии: ПСА < 10 нг/мл, индекс Глисона < 6, стадия Т1с или Т2а [22].

Существует и ряд иных, в общем-то идентичных критериев, по которым предлагается осуществлять активный контроль (табл. 2).

Специалисты этой группы смогли в Роттердаме осуществить активный контроль у 261 из 1014 мужчин (25,7 %), страдающих РП низкого риска.

В большинстве рекомендуемых критериев для отбора пациентов в программу активного контроля фигурируют значения ПСА < 10 нг/мл. Однако в реальной клинической практике этот критерий представляется довольно строгим. Благоприятные результаты многолетнего активного контроля отмечаются у многих пациентов, которые не соответствуют данному критерию и могут свободно обходиться без немедленного лечения. Очевидно, что большинство пациентов в программе контроля часто не уверены, могут ли они вести привычный образ жизни, не жертвуя продолжительностью жизни, поскольку недостает информации о естественном течении раков простаты под контролем ПСА, особенно у мужчин моложе 65 лет. Основная причина — отсутствие новых маркеров, которые позволяли бы прогнозировать биоактивность локализованного рака простаты.

Удачную модель оценки факторов риска по клиническим и гистологическим критериям представляет т.н. шкала CAPRA (Cancer of the Prostate Risk Assessment) (табл. 3) [23].

Шкала CAPRA учитывает возраст, значения ПСА, градацию Глисона, локальное распространение опухоли (Т-стадию) и процент опухоли в био­псированных столбиках. При пунктах 0–2 возможен и показан активный контроль, при 3–4 — локальная терапия с излечивающей целью, при 5–6 достижимы лечебные результаты путем использования адъювантной гормонотерапии. Системная андрогенная депривация показана при пунктах 7–10.

Каковы же окончательные критерии, характеризующие незначительные раки предстательной железы, к которым применим принцип «активного контроля»?

Показаниями к активному контролю в собственных исследованиях явились:

Ø асимптомное течение рака про- статы;

Ø непальпируемая ректально опухоль или отсутствие уплотнений;

Ø уровень сывороточного ПСА  < 15 нг/мл;

Ø старческий возраст и наличие  мультиморбидности;

Ø шкала Глисона < 5;

Ø отсутствие заинтересованности хирургической капсулы по данным радиологических исследований;

Ø однодолевая локализация опухолевых очагов (рис. 1);

Ø умеренные и высокодифференцированные полученные с биопсией гистологические типы опухолей;

Ø взаимопонимание между лечащим врачом, больным и его родствен­никами.

Активный контроль может рекомендоваться любому пациенту при наличии у него неагрессивной опухоли. Целью этого метода является не исключение терапии как таковой, а некоторая задержка в ее проведении. В этом плане существует опасность упустить время, когда могут возникнуть настоятельные и неотложные показания к активному лечению. Общеизвестно, что для рака простаты характерно «клиническое коварство» — от абсолютно скрытого и бессимптомного течения до неожиданно выраженного и бурного метастазирования [24]. В соответствии с нашим опытом подтверждение шкалы Глисона > 6 или 7 в биопсии является аргументом прогрессирования опухоли и в принципе означает окончание программы активного контроля. Дополнительными показателями являются: скорость ПСА ≥ 0,35 нг/мл/год, наличие > 50 % опухолевой ткани в биопсированном столбике.

Помимо отмеченных сведений, доказано, что у 80 % пациентов со временем удвоения ПСА < 3 лет наблюдается прогрессивный рост [25].

Большинство врачей склоняются к тому, чтобы относительно молодым пациентам назначать дефинитивную терапию, а более старшим рекомендовать лечение с отсрочкой. При определении показаний наряду с возрастом следует учитывать наличие и выраженность сопутствующих заболеваний, особенно сердечно-сосудистых.

Последующий алгоритм, определяющий и диктующий тактику безопасного проведения активного наблюдения, предусматривает:

Ø анализ значений ПСА и проведение ректального пальцевого тестирования каждые 3 месяца на протяжении 2 лет: при стабильных показателях их проведение в последующем осуществляется через каждые 6 месяцев;

Ø проведение традиционной шести- или девятиточечной биопсии через год и потом каждые 5 лет до 80 лет;

Ø осуществление стихийной трансректальной инспекции при плановом посещении пациентом врача;

Ø оперативная интервенция показана при удвоении уровня сывороточного ПСА менее чем через 3 года либо при обнаружении гистологической прогрессии по шкале Глисона > 7.

Обобщенные критерии активного наблюдения отражены в табл. 4.

Основной направленностью новой тактики активного контроля является попытка уберечь лечащих врачей от чрезмерной ретивости в лечении малозначимых опухолей предстательной железы. Активный контроль выдвинулся в ряд новых направлений тактики ведения при строгом отборе больных с начальными стадиями РП. Излишне агрессивное лечение ложится тяжелым моральным и финансовым бременем на пациента и его родственников.

Согласно данным собственных наблюдений, к числу перечисленных критериев относится и обнаружение в образце биопсии менее  50 % опухоли. Требования к активному контролю формулируются следующим образом:

Ø следует отличать незначительные опухоли от тех, которые представляют угрозу для жизни больного;

Ø лечение, назначаемое с некоторым запаздыванием, должно быть такой же эффективности, как и то, которое проводится при первоначальном диагнозе;

Ø психологическая нагрузка у больного по причине того, что лечение не проводится, не должна влиять на качество жизни больше, чем потенциальные осложнения при проведении дефинитивной терапии.

В оценке правомочности проведения разрабатываемой тактики контроля за течением латентного РП существует три важных критерия — результаты активного контроля, психологическая нагрузка на пациента и недостатки предлагаемого метода.

Интерпретируя результаты программы активного контроля, можно выделить несколько моментов. Первым и наиболее значимым итогом является выживаемость пациентов без прогрессии заболевания. В недавнем исследовании сообщается о 326 пациентах, которые прошли активное наблюдение. Установлено, что 20 % имевших рак простаты мужчин подверглись отсроченной радикальной простатэктомии после среднего наблюдения в течение 22 месяцев. В этих временных рамках ни у одного из них не развилось метастатическое заболевание и никто не умер от РП [20].

Сообщается о сходных данных при среднем наблюдении в течение 42 месяцев [32]. Около 91 % пациентов имели индекс Глисона ≤ 6 и 73 % — уровень ПСА < 10 нг/мл. У всех наблюдавшихся выявлено локализованное заболевание в патологических препаратах, причем у 58 % обнаружена рТ1-стадия заболевания.

В одном из крупнейших исследований, включавшем 299 пациентов, общая 10-летняя выживаемость составила 85 %, а коэффициент выживаемости, специфический для рака простаты, был 99,3 % через 8 лет после начала наблюдения [29]. При среднем периоде наблюдения (64 месяца) только 2 из 299 больных (< 1 %) умерли от рака простаты. У обоих пациентов скорость удвоения ПСА составила < 2 лет и обе смерти случились в пределах 5 лет после верификации диагноза. Предполагается, что у них могли быть недиагностированные микрометастазы и проведенное лечение не могло изменить трагический исход. 5-летняя раковосвободная выживаемость составляет от 80 до 90 %.

Анализ наблюдений за 99 пациентами показал 85% выживаемость без лечения в течение 5 лет при активном наблюдении [31]. Ни один пациент в этой группе не умер от рака простаты. Недаром пророчески звучит выражение: «Раннее выявление рака простаты может сделать из здорового мужчины хронически больного» [56].

Вероятность того, что пациент останется в программе через 2 года, составляет 67 %, а через 4 года — 48 % [21]. Многие пациенты покидают программу активного контроля, даже если не наблюдается прогрессия опухоли. Аналогичный вывод сделан C. Hardi et al. (2005): 41 % из 457 пациентов, наблюдение за которыми проводилось в среднем на протяжении 2,5 года, покинули программу через 1,7 года [32].

В проанализированной группе 1158 больных РП принимались во внимание критерии, которые инициировали переход от выжидательной к терапевтической тактике: молодой возраст, высокий уровень ПСА и высокие клинические стадии, т.е. те показатели, которые часто ведут к переходу от наблюдения к дефинитивной терапии [33].

В то же время, проведя анализ прогрессирующего течения и канцерспецифической выживаемости 223 больных с высокодифференцированным РП, скандинавская группа смогла доказать положительные результаты активного наблюдения для тех лиц, продолжительность жизни которых составила > 15 лет [9]. Наоборот, наличие низко и умеренно дифференцированных опухолей сопровождается высокой летальностью.

Большинство исследований свидетельствует о том, что некоторая часть пациентов, которые сначала решились на участие в программе активного контроля, по истечении короткого промежутка времени меняют свое мнение в пользу активной терапии.

Заслуживают внимания обобщенные сведения о частоте и причинах перехода к активному лечению больных из группы активного контроля [43], отраженные в табл. 5.

В группе наблюдаемых нами больных у 2 (6,4 %) возникла необходимость перехода к активному лечению. Активный контроль следует прекратить, если время удвоения ПСА укорачивается до < 3 лет. Время удвоения ПСА в противо- положность скорости увеличения  (> 0,75 нг/мл/год) не зависит от начальных значений и методов измерения (которое, кстати, должно проводиться в одной лаборатории) и поэтому предпочтительнее в сравнении со скоростью увеличения ПСА. При возникновении признаков прогрессирования, которые возможны спустя в среднем 40 мес. у 8–33 % пациентов, следует начать проводить активное лечение.

Однако нельзя игнорировать общепринятое правило: там, где операция возможна, ее следует выполнять. И все же определенному контингенту больных, тщательно отобранных, целесообразно ограничиться проведением «активного контроля». Однако такой выбор может войти в противоречие с профессиональными принципами всей врачебной философии. Онкоурологи предлагают всем больным раком простаты ранней стадии немедленное лечение, обосновывая это тем, что:

Ø заболевание будет прогрессировать, несмотря на огромные возможности человеческого организма;

Ø несмотря на исчерпывающие доводы «ждать», больной всегда стремится к лечению;

Ø выбор предлагаемого лечения не гарантирует обязательную излечимость болезни.

Отдельные исследования убеждают в обратном.

В защиту активного контроля имеются сведения последних лет. Так, в исследовании R. Miocinovic et al. (2011) подчеркивается необходимость жесткого подбора пациентов для успешного проведения стратегии наблюдения. Авторы подтверждают, что эта тактика представляется безопасным вариантом для короткого периода времени. Вместе с тем неудачи активного наблюдения скорее являются результатом неадекватного подбора пациентов, чем самого наблюдения как тактики [50]. L. Klotz et al. опубликовали обновленные исследования 450 больных групп наблюдения и сообщили о 97% 10-летней раковоспецифической вы- живаемости. Однако из 135 (30 %) пациентов с прогрессией, находящихся в этой группе, 125 перенесли радикальную простатэктомию, у 50 % из них возник локальный рецидив [51]. C.S. Thaxton et al. (2010) отмечают, что отдельная группа пациентов низкого риска, соответствующих критериям группы наблюдения, имеет агрессивные патологические характеристики, включая 3–4 % с патологическим показателем Глисона 8–10 и 3–5 % с инвазией семенных пузырьков [52].

Ограниченные органом опухоли составляют около 50 % у больных раком простаты. Предполагается, что большинство раков простаты благодаря использованию ПСА диагностируется в ранней стадии. Больные с Т1-2N0M0 раком простаты парадоксальным образом обнаруживают при 8-летнем анализе выживаемость выше относительной выживаемости, чем в группе возраст-стратифицированной продолжительности жизни обычного населения. Этот эффект констатируется уже через 3 года после установления диагноза. На этом основании ранние раки диагностируются раньше у относительно здоровых пациентов с незначительной сопутствующей морбидностью. Эта гипотеза требует дальнейшего исследования. Заключения о влиянии отдельных способов лечения на общую выживаемость еще не получено [38].

Следующий важный шаг касается той группы пациентов, которые самостоятельно выходят из программы, поскольку этот факт связан с психологической нагрузкой. Большинство пациентов озабочены отсутствием лечения. Их мысли сводятся к следующим образным формулировкам:

1. «Уважаемый доктор, я погружен в размышления о приемлемой для меня альтернативе».

2. «Я разделяю озабоченность, смогу ли что-нибудь сделать лучше в лечении моей раковой прогрессии».

3. «Я озабочен, что на мне исследуются альтернативы в поисках лучшего лечения рака простаты».

Данные по психологической нагрузке больных противоречивы и должны противопоставляться побочным эффектам, возникающим при проведении последовательной терапии. Разницы в степени выраженности психологической нагрузки у пациентов, принимающих участие в программе активного контроля, и у оперированных (радикальная простатэктомия) по истечении 5 лет не наблюдается.

В качестве доказательства приводятся аргументы, что нагрузка от осознания нелеченой опухоли при активном контроле эквивалентна страху из-за повышения уровня ПСА после проведенной дефинитивной терапии [17]. Сравнение выраженности психологической нагрузки, испытываемой пациентом при активном контроле и после лучевой терапии, показывает, что существенной разницы нет [33].

Беспокойство, различные виды тревоги и депрессия в равной степени сопровождают тех лиц, у которых диагностируется раковая опухоль, независимо от ее размеров и клинических проявлений. По-видимому, все пациенты, независимо от того, какой вид лечения избирается, беспокоятся о возможном рецидиве рака или его прогрессировании. В фазе активного контроля тревога выражена более отчетливо, поскольку каждодневно возникают беспокойные мысли: а почему меня не лечат? Нет сомнения, что лучшим средством может быть разъяснение пациенту природы рака простаты, который характеризуется низким уровнем риска. Важна роль утешительных бесед у лиц с психологически навязчивыми мыслями о неминуемом исходе ракового заболевания. Авторитетное убеждение с разъяснением особенностей длительного течения этой формы рака, протекающего, в частности, с отсутствием клинических проявлений, способствует снятию психологического стресса. Хотя это лучший способ преодоления психологических проблем, необходимо учитывать и принимать во внимание культурные, социальные и интеллектуальные особенности каждого пациента. Немаловажное значение имеет и финансовая сторона проблемы, поскольку затраты на активный контроль минимальны, что особенно актуально в Украине.

Несмотря на явные преимущества программы активного контроля, малая группа пациентов предпочитает активную терапию.

Окончание в следующем номере