Газета «Новости медицины и фармации» Офтальмология (417) 2012 (тематический номер)

Введение

Синдром хронической усталости (СХУ) — часто встречающаяся патология нашего времени, главным клиническим признаком которой является немотивированная выраженная общая слабость, на длительное время выводящая человека из активной повседневной жизни.

СХУ известен под различными названиями: синдром поствирусной астении, синдром хронической усталости и иммунной дисфункции, миалгический энцефаломиелит.

Как самостоятельное заболевание СХУ впервые был выделен в 1988 г. Центром по контролю заболеваний (The Centers for Disease Control, Атланта, США). Поводом для этого послужило внезапное увеличение числа больных в штате Невада в 1984 г. с жалобами на тяжелую постоянную усталость, сопровождающуюся рядом соматических и психологических симптомов без видимой причины заболевания.

Синдром не ограничивается какими-либо географическими или социально-демографическими группами. В последние годы установлено, что СХУ может развиваться на фоне вирусных инфекций, других инфекционных заболеваний (преимущественно рикетсиозной и спирохетозной природы) [17], стрессиндуцированных состояний [20, 24]; сопровождать токсикозы [27], лекарственную терапию, нарушения питания [25, 28], аллергические реакции [10, 16, 22], сопутствовать гормональным сдвигам, в том числе аутоиммунного генеза [6], значительным физическим нагрузкам и др.

Определены патогенетические, клинические, психосоциальные и прогностические различия между пост­инфекционным и неинфекционным СХУ [4, 15].

В настоящее время во всем мире ведутся широкомасштабные научные исследования, посвященные решению вопросов патофизиологии, диагностики и лечения этой патологии. Суммируя эти данные, можно сказать, что СХУ — это комплекс определенных симптомов, развивающийся на фоне ряда заболеваний и сопровождающийся нарушениями иммунных, эндокринных и нервно-психических функций.

Вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирусы простого герпеса I, II, VI типов, вирус Коксаки, гепатит С, энтеровирус, ретровирус могут служить триггерными факторами СХУ.

Дебют СХУ нередко связан с острым гриппоподобным заболеванием. Убедительными представляются также данные о высокой частоте обнаружения герпес-вирусов и признаков их реактивации. Многие симптомы при этом заболевании также можно объяснить хронической вирусной инфекцией, ее иммуносупрессивным действием (прямым и опосредованным).

Полностью не исключается возможность существования еще не идентифицированного вируса (вероятнее всего, из группы герпес-вирусов), вызывающего СХУ, в то время как другие известные вирусы (EBV, CMV, HHV-6) могут играть вторичную роль, реактивируясь на фоне нарушений иммунного статуса [7, 8].

Иммунная система человека — сложно организованная многоуровневая структура, имеющая свой язык передачи информации внутри и вне системы (цитокины, хемокины и др.), постоянно и одновременно реагирующая на многочисленные экзогенные и эндогенные агенты, раздражения, сигналы. Важно подчеркнуть, что иммунная система функционирует в тесной связи с нервной, эндокринной и вегетативной нервной системами, с окружающими органами и тканями (купферовские клетки печени, эпителиальные клетки сосудов, слизистых оболочек и др.). Соответственно, при сбоях в функционировании иммунной системы будут страдать другие внутренние органы и системы, и наоборот, расстройства или патология в нервной, эндокринной и других системах и органах приведут к нарушению функцио­нирования иммунной системы.

Современные исследования фундаментальной и клинической иммунологии доказали участие патологии иммунной системы в развитии многих болезней человека и их осложнений. Возрастание прессинга неблагоприятных факторов внешней среды, включая социальные, накопление в популяции точечных мутаций, приводящих к ослаблению тех или иных функций ферментов, клеточных структур (рецепторов) и других факторов, имеющих отношение к функционированию иммунной системы, приводят к значительному увеличению в популяции числа лиц с вторичной патологией иммунитета.

Данные литературы и собственный клинический опыт показывают целесо­образность учета вирусного возбудителя и характера иммунологических нарушений при оценке клиники и патогенеза этого патологического состояния с целью проведения рациональной терапии.

Целью данного обзора является анализ клинико-иммунопатогенетических особенностей постинфекционного СХУ, развивающегося на фоне вирусных инфекций и иммунных дисфункций, а также анализ подходов к иммунотропной терапии при данных состояниях.

Изменение иммунологического статуса при данных состояниях характеризуется снижением NK-активности, ростом процентного содержания в крови Т-лимфоцитов, экспрессирующих активационные маркеры, падением пролиферативной способности лимфоцитов в ответ на антигенные и митогенные стимулы, ростом продукции провоспалительных цитокинов, гипергаммаглобулинемией, повышением содержания антител и иммунных комплексов [17].

Частым иммунодиагностическим признаком СХУ является снижение иммунорегуляторного индекса СД4/СД8 [25], что свидетельствует о дисбалансе в соотношении ведущих Т-клеточных субпопуляций.

СХУ часто сопутствует рост общего аллергоспецифического ІgE, что свидетельствует об ассоциации СХУ и атопии [16].

При данном заболевании обнаруживают в значительных титрах аутоантитела к миелину, скелетной и гладкой мускулатуре и ДНК [31].

Изучение особенностей функционирования основных механизмов противовирусного иммунитета при вторичных иммунодефицитах с вирусным синдромом и СХУ показало наличие нарушения индуцированной продукции a-IFN и g-IFN более чем в 90 % случаев [1].

В основе функциональных сдвигов со стороны иммунных клеток лежит нарушение продукции цитокинов лимфоцитами и другими клетками, участвующими в иммунном ответе [18]. Снижение NK-цитотоксичности как диагностически значимого признака СХУ признается практически всеми исследователями [23, 32], особенно при постинфекционном синдроме вирусной природы.

Падение уровня продукции g-IFN при СХУ как основного регулятора функций NK-клеток лежит в основе иммунной недостаточности данных клеток [32].

При СХУ увеличивается уровень провоспалительных цитокинов в ЦНС и падает уровень g-IFN, что ведет к развитию таких симптомов заболевания, как анорексия, пирогенные и поведенческие эффекты [14].

Рядом авторов выявлено, что при СХУ определяется снижение концентрации IgG за счет прежде всего G1- и G3-классов, а также повышение уровня антивирусных антител разного типа [5].

В литературе имеются данные о повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов, повышении содержания интерлейкина 1, а также фактора некроза опухолей [4].

G. Kennedy et al. [21] в своей работе изучали состояние естественной резистентности при СХУ, в частности функ­циональное состояние нейтрофилов. Автор особое внимание обращает на усиление секреции нейтрофильными гранулоцитами такого провоспалительного медиатора, как TGF-b1, ограничивающего адгезию лимфоцитов и самих нейтрофилов, а также их миграцию через эндотелий.

При этом заболевании, по многочисленным данным, резко усиливается синтез лейкоцитами различных категорий провоспалительных цитокинов, в том числе IL-6, IL-1b, TNF-2 [11, 19].

При СХУ установлены сдвиги в экспрессии генов, связанных с функ­цией хроматина, нуклеосом, цитоплазматических везикул, мембранного транспорта, рецепторов, содержащих в своем составе G-белки [5].

Дисфункция иммунной системы при СХУ характеризуется как количественными, так и функциональными нарушениями.

В основе функциональных сдвигов со стороны лимфоцитов при СХУ лежат нарушения на уровне ядра, митохондрий, мембранного и секреторного аппарата клеток, что приводит к нарушению продукции цитокинов лимфоцитами и другими клетками, участвующими в иммунном ответе.

Таким образом, дефекты функционирования иммунной системы в виде расстройств основных механизмов противовирусной защиты как раз и приводят к возникновению клинических проявлений вирусного инфекционного синдрома в виде повторных упорно рецидивирующих респираторных и герпесвирусных инфекций, а уже на фоне последних впервые возникают, формируются и поддерживаются клинические проявления СХУ.

Анализ вышеизложенных сведений позволяет предполагать гетерогенность иммунных дисфункций при СХУ, что может зависеть от характера течения заболевания и других факторов.

Ассоциация СХУ с хроническими вирусными инфекциями нередко требует для лечения использования препаратов рекомбинантного a-IFN.

Действительно, на фоне применения этих препаратов удавалось добиться восстановления иммунологической реактивности в пользу Тh1-лимфоцитов. Препараты a-IFN были высокоэффективными в восстановлении функциональной активности естественных киллеров [30].

Однако оказалось, что длительное лечебное применение этих препаратов может усугублять некоторые проявления СХУ. Впервые с этой проблемой столкнулись при лечении хронического гепатита С с использованием комбинации a-IFN и рибавирина. На этом фоне стали получать осложнения в виде развития депрессии и некоторых субклинических поведенческих реакций, интерпретированных впоследствии как побочные состояния, связанные, как оказалось, исключительно с побочным действием интерферонотерапии [12, 13]. Оказалось, что a-IFN индуцирует метаболизм триптофана — предшественника серотонина, что приводит к снижению уровня этого нейротрансмиттера с последующим развитием депрессии. Нарушения серотонинергической нейромедиаторной функции при терапии a-IFN могут иметь не только центральный характер, но и распространяться на периферическую нервную систему [29], поскольку этот цитокин снижает экспрессию рецепторов к серотонину 5-НТR 1A [9].

При проведении лечения СХУ необходимо выбирать оптимальную продолжительность лечения a-IFN, чтобы избежать и других побочных эффектов интерферонотерапии — угнетения кроветворения, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении [2]. При длительном введении больших концентраций IFN формируются антиинтерфероновые антитела, которые нейтрализуют вновь вводимые препараты интерферона. Антитела к интерферону ингибируют фагоцитарную активность макрофагов [26]. Принимая участие в иммунных реакциях организма, IFN стимулирует неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов и, кроме того, стимулирует экспрессию молекул НLA в тех популяциях клеток, которые обыч­но не экспрессируют эти антигены. В свою очередь, это может усугубить аутоиммунный ответ организма. Введение больших доз рекомбинантного интерферона может привести к развитию заболеваний щитовидной железы, аутоиммунному синдрому (ревматоидный артрит, волчаночный синдром, тромбоцитопеническая пурпура) [2]. Применение индукторов интерферона позволяет «включить» в организме собственные системы синтеза интерферона a, b и g. В отличие от рекомбинантных интерферонов индукторы интерферона (амиксин, циклоферон, кагоцел) не обладают антигенностью, не вызывают гиперинтерферонемии, не стимулируют неспецифическую цитотоксичность, не усиливают аутоиммунный ответ организма [3].

В мозге IFN синтезируется только в ответ на индукцию низкомолекулярными препаратами, которые способны проникать через гематоэнцефалический барьер. К ним относятся амиксин, циклоферон, кагоцел и др.

В настоящее время индукторы дополняют рекомбинантные препараты IFN и все шире используются в клинике. Большинству из них присущи не только противовирусные и противо­опухолевые эффекты, но и различные иммуномодулирующие эффекты.

Применение в комплексной противовирусной терапии амиксина приводит к увеличению активности макрофагов, NK-клеток, усилению антителообразования, восстановлению соотношения Т-киллеров, Т-супрессоров [3, 9]. Важно сочетать индукторы IFN с другими противовирусными препаратами. При таком комбинированном использовании удается получить положительный терапевтический эффект.

Правильное применение иммунокорригирующей терапии позволяет минимизировать побочные эффекты и добиться максимальной терапевтической эффективности.

Если не проводится адекватная иммунокорригирующая терапия на фоне рецидивирующих хронических вирусных инфекций, у больных могут развиться различные осложнения. Повышается риск развития опухолей (особенно на фоне длительной вирусной репликации), аутоиммунной патологии. Кроме того, у таких пациентов нередко возникают соматогенно обусловленная депрессия и другие расстройства психики.

Таким образом, проблема диагностики и лечения СХУ и иммунной дисфункции у лиц с рецидивирующими вирусными инфекциями на сегодняшний день является очень актуальной и требует поиска эффективных при данном синдроме лекарственных средств, дополнительных клинических исследований лечебных возможностей индукторов интерферона.