Журнал «Болезни и антибиотики» 1 (6) 2012

Незважаючи на значні досягнення в галузі медицини, негоспітальна пневмонія (НП) залишається одним із загрожуючих життю захворювань. У США смертність від НП за попередніми оцінками становить < 1 % у негоспіталізованих пацієнтів, 5–20 % — серед госпіталізованих хворих та може становити 50 % у госпіталізованих у відділення реанімації та інтенсивної терапії [1, 2]. В Україні захворюваність на НП у 2010 році становила 519,7, смертність — 10,3 випадку на 100 тис. населення. Доступність ефективної антибактеріальної терапії НП не виключає швидке зростання резистентності до антимікробних препаратів серед респіраторних патогенів та розвиток побічних ефектів медикаментів, що визначає необхідність розробки нових антибактеріальних засобів.

У клінічних дослідженнях порівняння нових препаратів зі стандартною антибактеріальною терапією оцінюють за допомогою таких кінцевих точок, як смертність, тривалість перебування в стаціонарі або час повернення до звичайної життєдіяльності. Але вони є неточними показниками, коли оцінюють різні лікувальні режими. Більше того, ці кінцеві точки не дозволяють порівняти динаміку респіраторних симптомів і можуть погано відображати загальну оцінку самопочуття пацієнтів.

У деяких дослідженнях динаміку респіраторних симптомів включали до групи кінцевих точок [3–5]. Та, на жаль, досі немає валідизованих методів оцінювання динаміки респіраторних симптомів при НП, бо психометричні якості існуючих запитальників були недостатньо розроблені [5–7]. Запропоновані останнім часом валідизовані запитальники включають у себе багато позицій (пунктів), що не є специфічними для НП, роблячи їх менш чутливими для оцінки ефектів лікування та внаслідок цього менш придатними для оцінювання специфічних кінцевих точок лікування. Деякі клінічні випробування стосовно НП включали якість життя до визначення клінічних кінцевих точок. Якість життя залежить від багатьох факторів та може бути нечутливим до деяких змін динаміки симптомів, що відбуваються завдяки ефективному лікуванню [9–13].

R. El Moussaoui та ін. було розроблено короткий специфічний для НП запитальник для оцінювання позитивної динаміки НП­обумовлених симптомів під час захворювання так само якісно, як і для загального оцінювання самопочуття пацієнтів із НП [14]. Наше дослідження було здійснене для оцінки прийнятності, вірогідності, правомірності та чутливості цього запитальника в Україні.

Методи

Розробка запитальника

Завдяки науковій літературі, підручникам та думкам експертів авторами запитальника було виявлено шість найбільш специфічних симптомів, якими можна охарактеризувати респіраторний стан при НП: наявність задишки (ранжована як наявність задишки у стані спокою, при ходьбі по кімнаті/палаті, при вмиванні/одяганні, при ходьбі по вулиці, під час купання в душі, під час підіймання по сходах), тяжкість задишки, наявність кашлю, наявність мокротиння під час кашлю, відходження мокротиння під час кашлю (ранжоване за ступенем тяжкості) та колір мокротиння. До цих респіраторних симптомів були додані 3 пункти, що відображають загальну оцінку самопочуття пацієнтів: загальний стан здоров’я, втома та самопочуття. Задишка оцінювалась за допомогою відповідей «так/ні». Втома та витривалість вимірювались за допомогою візуальної аналогової шкали. Усі інші пункти оцінювали за допомогою шкали Likert.

Для прозорості та розуміння запитальник був протестований у пілотних дослідженнях. Необхідні зміни були зроблені його розробниками R. El Moussaoui та ін. [14].

Запитальник був перекладений російською мовою та протестований на відповідність оригіналу співробітниками кафедри терапії Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Пацієнти

Психометричні якості цього запитальника було оцінено в підмножині хворих на НП із супутнім цукровим діабетом (ЦД) 2­го типу, які були зараховані за їх власним бажанням до нашого дослідження, у якому порівнювали 2 режими антибактеріальної терапії НП: монотерапію та комбіновану. Пацієнти, включені до дослідження, лікувалися в Міській багатопрофільній клінічній лікарні (МБКЛ) № 25 м. Харкова з діагнозом НП у період 2007–2011 років.

Відповідність (прийнятність) запитальника оцінювали згідно з такими критеріями: наявність у хворого рентгенологічно підтвердженої вогнищевої інфільтрації легеневої тканини та не менше двох клінічних ознак із нижченаведених:

— гострий початок захворювання з температурою тіла понад 38 °С;

— кашель з виділенням мокротиння;

— фізикальні ознаки (притуплений або тупий перкуторний звук, ослаблене та/або жорстке бронхіальне дихання, фокус дзвінких дрібнопухирцевих хрипів та/або крепітації);

— лейкоцитоз (понад 10 • 10⁹/л) та/або паличкоядерний зсув (понад 10 %) [15].

Як виняток, у дослідження включали афебрильних пацієнтів похилого віку, які мали чіткі клінічні та рентгенологічні симптоми НП. До дослідження залучали хворих на НП із кількістю балів за шкалою CURB­65/CRB­65 < 1.

Пацієнти з призначеним ефективним антибактеріальним лікуванням раніше 24 годин перед госпіталізацією, хворі з іншою інфекційною патологією, що потребувала необхідного призначення антибіотиків, а також особи в неадекватному розумовому стані не були включені в дослідження. Пацієнтам, які відповідали критеріям відбору, було призначено моно­ або комбіновану антибактеріальну терапію тривалістю 7–10 днів. Наприкінці стаціонарного лікування оцінювалась якість лікування НП за рангами: повне видужання, покращення (зменшення пневмонія­зв’язаних симптомів) та відсутність позитивної динаміки.

Збір даних

Запитальник заповнювався лікарями, які опитували пацієнтів у день госпіталізації (день 0) та через 48–72 години і 8 ± 2 дні після початку лікування. Пацієнти відповідали на запитальник самостійно або за допомогою лікаря, який призначав лікування. На початку лікування анамнез захворювання та огляд пацієнта здійснював лікуючий лікар, який також оцінював тяжкість респіраторних симптомів (задишки, кашлю, відкашлювання мокротиння та його колір) за допомогою запитальника; він занотовував показники температури тіла, частоти серцевих скорочень (ЧСС), артеріального тиску (АТ) та частоти дихання (ЧД) пацієнта на день 0, 48­му — 72­гу години і 8 ± 2 дні після початку лікування. Було взято кров на клінічний аналіз крові (вимірювання кількості лейкоцитів та ШОЕ), а також для вивчення стану маркерів запалення (інтерлейкіни (IL)­1, IL­6, IL­10, фактор некрозу пухлин (ФНП) a) на день 0 та 8 ± 2 день після початку лікування. Також було зроблено рентгенографію легень у день госпіталізації, а також на 8 ± 2 день та за необхідності 14–15­й день від початку лікування.

Психометричне вимірювання запитальника

Авторами запитальника була розроблена єдина шкала вимірювання [14]. Загальна оцінка (підрахунок НП) складалась із 4 психометричних показників — прийнятності, вірогідності, правомірності та чутливості. Вони були протестовані за допомогою стандартних процедур та методів, розроблених Scientific Advisory Committee of Medical Outcome Trust [16].

Створення єдиної шкали вимірювання

Для об’єднання декількох пунктів запитальника в єдину шкалу для підрахунку ці пункти необхідно між собою узгодити. Це було досягнуто завдяки застосуванню 3 індикаторів узгодження — коефіцієнту Кронбаха альфа, середньої внутрішньої кореляції між пунктами, скорегованої кореляції між одним пунктом і сукупністю всіх пунктів.

Cкорегована кореляція між одним пунктом і сукупністю всіх пунктів служить ознакою ступеня відношення кожного пункту до загального рахунку шкали в цілому. Корегування загального рахунку шкали шляхом вилучення пункту запитальника, що цікавить дослідника, попереджає появу надмірно високих значень унаслідок часткового збігу пунктів [17]. Рекомендоване мінімальне значення — 0,40 [18]. Кореляція між одним пунктом і сукупністю всіх пунктів є ознакою відповідних відношень поміж окремими пунктами усієї шкали. Згідно з рекомендаціями, внутрішня кореляція між пунктами має перевищувати 0,3 [19]. Внутрішня послідовність була в подальшому виміряна за допомогою коефіцієнта Кронбаха альфа. Мінімальне рекомендоване значення — 0,7 [20].

Зведений рахунок було отримано за допомогою аналізу головної складової для категоріальних змінних (PRINCALS). Ця операція забезпечує оптимально обчислені категорії оригінальних пунктів та пізніше обрахування зведеного рахунку. Отриманий зведений рахунок було трансформовано в шкалу від 0 до 100 в порядку, що дозволяє підрахунок вручну та обчислення для практичного застосування, і запропоновано як шкалу оцінки НП [14].

Прийнятність

Прийнятність запитальника була проаналізована за числом виключених даних пацієнтів, що має становити не більше 5 %. Мінімальні та максимальні результати (відсоток пацієнтів із найнижчими та найвищими значеннями) також були встановлені, й указували на потенціал для виявлення варіацій у крайніх значеннях. Рекомендовано, щоб вони не перевищували 20 % [21].

Вірогідність

Вірогідність — це ступінь незалежності запитальника від випадкових помилок. Внутрішня послідовність, що була згадана вище, є одним із індикаторів відтворюваної або стабільної вірогідності запитальника з часом. Вірогідність була випробувана R. El Moussaoui та ін. [14] за допомогою встановлення внутрішньо­ та міжкласового узгодження за шкалою оцінки НП при різних випадках, що було описано як коефіцієнт внутрішньокласової кореляції (ICC), що має перевищувати 0,80 [22].

Правомірність

Правомірність інструмента визначається як ступінь, за яким система вимірів запитальника вимірює саме те, для чого вона призначена. Ми розглянули 3 типи правомірності:

— конструкція­зв’язана правомірність: доказ, що забезпечує запропоноване тлумачення рахунків, засноване на теоретичних засадах та пов’язане з конструкцією. Це оцінюється шляхом отримання доказів, що єдина конструкція виміряна та що пункти можуть бути об’єднані для утворення загального рахунку. Конструкція­зв’язана правомірність була встановлена обчисленням внутрішньої послідовності пунктів, як описано вище;

— зовнішня правомірність: ступінь, за яким шкала оцінки НП показує уявні зміни в процесі лікування пневмонії. Ми обчислили зовнішню правомірність встановленням покращення в усіх обчислювальних пунктах;

— клінічна правомірність: ступінь, за яким можна довести кореляцію шкали з об’єктивними клінічними вимірюваннями. Це було обчислено завдяки порівнянню шкали оцінки НП з зовнішніми клінічними критеріями. Ми дослідили кореляцію між шкалою оцінки НП при госпіталізації (день 0) та судженням лікаря про тяжкість респіраторних симптомів та індексом тяжкості пневмонії згідно зі шкалою CURB­65/CRB­65 під час госпіталізації. R. El Moussaoui та ін. [14] додатково дослідили співвідношення між шкалою оцінки НП та об’єктивними клінічними, лабораторними та рентгенографічними вимірюваннями на 14­й та 28­й дні від початку лікування хворих на НП.

Чутливість

Чутливість — це спроможність шкали виявляти клінічно значимі зміни з часом під впливом лікування. Це можна зробити шляхом обчислення досягнутих ефектів від госпіталізації до кінця лікування. Стандартизовані середні показники відповіді — підрахована середня зміна, розділена на стандартну помилку підрахунку змін, — звичайно вибирають для цього задуму, тому що вони є найбільш релевантні для клінічних досліджень [23]. Досягнуті ефекти для шкали оцінки НП були обчислені R. El Moussaoui та ін., починаючи зі змін із нормальних показників до показників дня 0 та зі змін з дня 0 до 10­го та 28­го днів (кінець спостереження за хворими). Досягнуті ефекти вважаються середніми, коли їх абсолютні рівні перевищують 0,50, та великими, коли вони перевищують 0,80 [24].

Результати

Характеристика пацієнтів

У дослідження були включені 84 пацієнти, госпіталізовані в МБКЛ № 25 м. Харкова з діагнозом нетяжкої НП із супутнім ЦД 2­го типу в період 2007–2011 років (табл. 1), серед яких було 27 чоловіків (32,1 %) та 57 жінок (67,9 %), середній вік становив 67,8 ± 10,8 року; медіана (Ме) — 71 рік.

До дослідження включали пацієнтів, яким емпірично призначалася моно­ (респіраторний фторхінолон або b­лактам), або комбінована антибактеріальна терапія (макролід + b­лактам або респіраторний фторхінолон + b­лактам). Лікар опитував пацієнтів за допомогою запитальника у день госпіталізації, через 47–72 години та на 7­му — 10­ту добу від початку лікування. У цілому 84 пацієнтів опитали під час дослідження 252 рази.

Конструювання шкали

Усі шкали було сконструйовано розробниками запитальника і вони мають високу внутрішню послідовність (логічність) зі скорегованою загальною кореляцією, ранжованою від 0,49 до 0,73, а середня кореляція між пунктами шкали становить 0,51; коефіцієнт Кронбаха альфа — 0,87. Усі рекомендовані критерії з конструювання таких шкал були узгоджені, а пункти шкали були скомпоновані в єдину форму з кінцевим підрахунком, що відображав 59 % розбіжностей з оригінальними пунктами [14]. Кінцевий підрахунок був далі спрощений для практичного використання в шкалу оцінки НП. Ця спрощена шкала наведена в додатку 1.

Прийнятність

Кількість виключених даних не перевищує рекомендовані 5 %. Крайні значення показників шкали оцінки НП були нижчими від рекомендованого максимуму в 20 %.

Вірогідність

Шкала оцінки НП відповідає рекомендованим критеріям внутрішньої щільності та відтворюваності за умов повторного вимірювання.

Обґрунтованість

— Обґрунтованість конструкції шкали: доказ високої внутрішньої щільності підтверджує конструкція­зв’язану правомірність запитальника.

— Зовнішня правомірність: шкала оцінки НП демонструє покращення показників протягом нагляду за пацієнтами та їх погіршення при неефективності лікування пацієнтів із НП. Шкалу було розподілено на частини: респіраторна секція (задишка, кашель та мокротиння) та секція самопочуття (загальний стан здоров’я та самопочуття). У респіраторній частині шкали можна оцінити покращення стану пацієнтів упродовж лікування в стаціонарі. Наприкінці періоду спостереження респіраторні показники наближалися до нормальних рівнів, що мали бути у пацієнтів до початку захворювання. Показники самопочуття наближалися до нормальних більш повільно та на 7­му — 10­ту добу від початку лікування не досягали початкових (до захворювання на НП) рівнів.

— Клінічна правомірність: шкала оцінки НП у день госпіталізації співвідносилася з лікарськими висновками про стан здоров’я пацієнтів (коефіцієнт кореляції r = 0,35, p = 0,04). Співвідношення шкали оцінки НП із клінічними та лабораторними критеріями наведене в табл. 2. Не було знайдено відношення між тестованою шкалою та шкалою оцінки тяжкості пневмонії CRB­65 під час госпіталізації або рентгенологічними знахідками.

Чутливість

У табл. 3 продемонстровано досягнуті ефекти у змінах шкали оцінки НП між днем госпіталізації і через 48–72 години і 7–10 діб перебування в стаціонарі.

Як і очікувалось, шкала оцінки НП демонструє істотну різницю та градуйоване поліпшення показників між початком захворювання та на 48­му — 72­гу годину та 7­му — 10­ту добу від початку лікування.

Обговорення

Було валідизовано короткий, базований на основних симптомах НП, валідний та вірогідний запитальник, що може бути використаний для оцінки різних режимів антибактеріальної терапії при лікування НП.

Шкала оцінки НП створена з малих згрупованих часток пунктів із високим внутрішнім ступенем щільності. Прийнятність та вірогідність шкали відповідають запропонованим критеріям. Розподіляння шкали на респіраторну секцію та шкалу самопочуття допомагає клініцистам та дослідникам краще зрозуміти еволюцію симптомів, що є характерними для НП. Повільна еволюція таких симптомів є загальновідомою [3, 5, 6, 25]. Розподіляння шкали оцінки НП на секції продемонструвало, що показники загального самопочуття головним чином повертаються до стану як напередодні захворювання більш повільно. Заповнення запитальника відбувається впродовж менше ніж 2 хвилини в процесі співбесіди з пацієнтом або ним самостійно, що виключає відсоток втрачених даних.

Це дослідження мало декілька обмежень. По­перше, пацієнти, які були включені в дослідження, є пацієнтами з нетяжкою пневмонією (згідно зі шкалою CRB­65). Тому не було вивчено динаміку симптомів НП у пацієнтів із тяжкою НП, але очікується, що у таких пацієнтів еволюція симптомів відбувається повільніше. По­друге, через малу кількість клінічних невдач обмеженість даних не дозволила оцінити чутливість шкали НП до погіршення симптомів захворювання. По­третє, як зазначили R. El Moussaoui et al. [14], під час госпіталізації хворих просили оцінити симптоми та самопочуття за місяць до початку захворювання, щоб сформувати рівень нормальних показників. Це могло викликати упереджене ставлення пацієнтів та недооцінку ними стану здоров’я до початку захворювання на НП. Однак те, що респіраторні показники після лікування повертаються до стану як напередодні захворювання, означає, що пацієнти здатні реально оцінити й описати стан свого здоров’я.

Зрозуміло, що золотих стандартів оцінки клінічної правомірності шкали оцінки НП немає. Порівняння її з декількома об’єктивними клінічними та лабораторними показниками призвело до серед­нього співвідношення. Висока кореляція між шкалою оцінки НП та клініко­лабораторними показниками неможлива завдяки більш довгій еволюції останніх порівняно з показниками шкали. Еволюція симптомів, що притаманні негоспітальній пневмонії, залежала від відповіді на терапію антибактеріальними засобами, у той час як зміни на рентгенограмах залишалися значно довше. Ми сподіваємося, що шкала оцінки НП може бути корисною й у випадку досліджень у пацієнтів з тяжкою НП та нозокоміальною пневмонією, але для цього перед використанням шкала повинна бути ревалідизована для цієї групи пацієнтів. Наступні дослідження шкали оцінки НП можуть бути використані для з’ясовування можливої різниці в еволюції симптомів НП, викликаної різними мікробіологічними збудниками.

На завершення, вищезгадана шкала оцінки НП, що має високий рівень чутливості до змін симптомів НП у динаміці, може бути використана для вивчення еволюції симптомів, що притаманні НП, під час лікування антибактеріальними препаратами та для порівняння різних режимів лікування.