Журнал «Болезни и антибиотики» 1 (6) 2012

В настоящее время «реактивный артрит» (РеА) является одним из наиболее частых ревматологических диагнозов. Согласно Международной классификации болезней Х пересмотра, к реактивным относятся артриты, при которых имеет место инфицирование организма, однако в синовиальной жидкости пораженных суставов вирулентные патогенные микроорганизмы не выявляются.

В большинстве случаев при развитии характерного асимметричного олигоартрита есть данные (анамнестические, клинические, лабораторные) в пользу перенесенной или переносимой урогенитальной инфекции и РеА трактуется как болезнь Рейтера (М02.3).

В ряде ситуаций, когда при наличии типичного суставного поражения нет доказательств связи его с урогенитальной инфекцией, приходится рассматривать заболевание как «другие реактивные артропатии» (М02.8) или «реактивную артропатию неуточненную» (М02.9).

Болезнь Рейтера характеризуется как триада, состоящая из уретрита, артрита и конъюнктивита, с возможными поражениями кожи и слизистых, такими как бленноррагическая кератодерма, кольцевидный баланит, вульвит, увеит, изъязвления в полости рта, а также кардиологическими или неврологическими симптомами. Классическая триада из уретрита, артрита и конъюнктивита, описанная в доантибиотическую эпоху, в настоящее время встречается крайне редко, артрит может быть единственным проявлением заболевания, которое и вынуждает пациентов обращаться за медицинской помощью. Объективные признаки артрита присутствуют в 0,8–4 % случаев инфекций ниж­них половых путей, таких как уретрит или цервицит. Болезнь Рейтера в 10 раз чаще встречается у мужчин, чем у женщин, преимущественно в возрасте 20–40 лет.

Этиология РеА неизвестна. Предположительно, в его основе лежит генетически детерминированная аномалия иммунной системы (заболевание в 50 раз чаще диагностируется у носителей антигена гистосовместимости HLA­B27), которая реализуется при инфицировании некоторыми микроорганизмами.

Патогенетические механизмы РеА неизвестны, хотя очевидно вовлечение иммунного ответа на микроорганизмы урогенитального тракта. Полагают, что развитие иммунокомплексного синовита обусловлено чрезмерным иммунным ответом макроорганизма на микробные антигены, находящиеся вне полости сустава с формированием иммунных комплексов, которые откладываются в синовиальной оболочке.

Роль хламидийной урогенитальной инфекции в развитии РеА. РеА чаще всего ассоциирован с хламидийной (Chlamydia trachomatis) урогенитальной инфекцией.

Ureaplasma urealyticum связана с небольшим количеством случаев и может быть причиной РеА у меньшей части пациентов.

Причинная роль других патогенов и комменсалов половых путей возможна, но для ее оценки в настоящее время не имеется достаточного количества данных.

Урогенитальная инфекция, вызываемая микроорганизмом Chlamydia trachomatis (серотипы D­K), является наиболее распространенной в европейских странах бактериальной инфекцией, передаваемой половым путем, как у мужчин, так и у женщин. Бессимптомная инфекция особенно характерна для женщин (до 80 % случаев) и часто остается нераспознанной, приводя к заражению половых партнеров и к отдаленным неблагоприятным последствиям.

Хламидии — облигатные внутриклеточные паразиты, способные латентно персистировать в организме, поражая эпителиальные, гладкомышечные клетки и макрофаги. Хламидии характеризуются двухфазным циклом развития, состоящим из чередования функционально и морфологически различных форм — культивируемых элементарных телец и некультивируемых ретикулярных телец. Первые — метаболически неактивны, расположены внеклеточно и устойчивы к воздействию антибактериальных препаратов, их поглощение клеткой происходит путем эндоцитоза. На этой стадии элементарные тельца находятся внутри цитоплазматических включений — эндосом, транспортируемых в дистальные участки аппарата Гольджи. Здесь эндосомой поглощаются необходимые для метаболизма и репликации хламидии субстанции (рис. 1).

После поглощения элементарные тельца увеличиваются и превращаются в активно делящиеся ретикулярные тельца. Формируется хламидийное включение — колония размером 0,6–1,5 мкм, насчитывающая до тысячи микроорганизмов (рис. 1). Встраивающиеся в мембрану эндосомы белки, секретируемые ретикулярными тельцами, препятствуют слиянию с лизосомами. Через 18–48 ч ретикулярные тельца вновь уплотняются. Часть из них покидает клетку, инфицируя соседние и продолжая 40–72­часовой цикл развития. Выход хламидий из эпителиальной клетки не всегда сопровождается гибелью последней, более того, для инфицированных клеток характерна усиленная пролиферация. Важную роль в процессе выживания микроорганизма играет подавление экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости II класса. Благодаря этому эпителиальная клетка не распознается как инфицированная иммунной системой.

Действие на хламидию антибактериального препарата ведет к прекращению конденсации ретикулярных телец в элементарные тельца. Следствием влияния антибиотиков, особенно b­лактамов, является образование не делящихся, но жизнеспособных персистирующих телец. Их особенность — резкое снижение метаболизма, определяющее устойчивость к антибактериальным препаратам. Для персистентов характерна слабая экспрессия главного белка наружной мембраны — ключевого антигена, стимулирующего иммунный ответ. В результате у лиц с предрасполагающим генотипом возможно развитие аутоиммунной реакции, в частности болезни Рейтера.

Помимо фенотипической устойчивости у хламидии выявлена устойчивость, связанная с мутацией генов. В настоящее время описаны макролидоустойчивые (устойчивость ко всем макролидам) и множественно­устойчивые штаммы C.trachomatis. Показано, что если микроорганизм имеет моноаллельное расположение генов резистентности, прекращение воздействия антибиотика ведет к быстрой реверсии мутантного генотипа к дикому состоянию. Установлено, что генотипическая резистентность встречается реже фенотипической и также способствует неэффективности терапии и персистенции хламидий.

Клиническая картина РеА может включать:

— характерный суставной синдром;

— клинику урогенитальной инфекции;

— внесуставные поражения (кожи и слизистых);

— поражения позвоночника (обычно сакроилеит);

— висцеральные поражения;

— синдром системной воспалительной реакции.

Суставной синдром — обязательное проявление заболевания – характеризуется:

— асимметричным олигоартритом (воспаление 2–3 суставов или суставных групп) с поражением суставов ног (коленных, голеностопных, плюснефаланговых и межфаланговых) и тендовагинитом (ахиллобурситом);

— началом первого эпизода артрита в период до 30 дней после полового контакта со средним интервалом в 14 дней между появлением урогенитальных симптомов и артритом;

— болью и ригидностью с отеком или без него в области прикрепления мышц, сухожилий и связок, особенно ахиллова сухожилия и плантарной фасции, к пяточной кости, что часто ведет к затруднениям при ходьбе.

Клиника урогенитальной инфекции

Признаки и симптомы обусловлены главным образом цервицитом и уретритом, а также осложнениями.

У женщин урогенитальная инфекция примерно в 30 % случаев протекает со следующими симптомами:

— слизисто­гнойный цервицит;

— гнойные выделения из влагалища;

— боль в нижней части живота;

— посткоитальное или межменструальное кровотечение;

— дизурия;

— признаки воспалительного заболевания органов малого таза, хроническая боль в органах малого таза.

У мужчин примерно в 75 % случаев урогенитальная инфекция протекает со следующими симптомами:

— выделения из уретры;

— дизурия;

— признаки эпидидимита или простатита.

Симптомы, характерные как для мужчин, так и для женщин:

— аноректальные выделения и дискомфорт;

— конъюнктивит.

Внесуставные поражения

Раздражение глаз с краснотой или без нее, фотофобия или ослабление зрительной активности (конъюнктивит) имеют место у 20–25 % пациентов с РеА, ирит распространен меньше и наблюдается только у 2–11 % пациентов. Редко могут наблюдаться изъязвления роговицы и кератит, были описаны оптический неврит и задний увеит.

Псориазиформные высыпания в виде типичных бляшек или каплевидный псориаз — у 12,5 %; дистрофия ногтей — у 6–12 % (рис. 2); типичные псориатические очаги на половом члене или половых губах (кольцевидный баланит или вульвит) — в 14–40 % случаев (рис. 3); «географический» язык — примерно у 16 % (рис. 4); пустулезный псориаз на подошвах стоп (кератодерма бленноррагическая) — до 33 % (рис. 5, 6). Последняя иногда встречается на ладонях рук. Стоматит и изъязвления полости рта выявляются примерно у 10 % пациентов.

Поражения позвоночника

Боль в нижней части спины и ригидность типичны для дебюта заболевания, признаки сакроилеита — положительные симптомы Кушелевского — наблюдаются у 10 % пациентов.

При этом рентгенологические признаки одностороннего сакроилеита выявляются примерно у половины больных.

Висцеральные поражения

Патология почек (протеинурия, микрогематурия и асептическая лейкоцитурия) наблюдается в 50 % случаев и обычно бессимптомна. Гломерулонефрит и иммуноглобулин А нефропатия (IgA) встречаются редко.

Ишемические очаги в сердце почти всегда бессимптомны, возможны тахикардия и изредка перикардит, а также поражение аортального клапана. Нарушения на кардиограмме, включая задержку проводимости, регистрируются у 5–14 % пациентов.

Редкие проявления включают поражения нерв­ной системы (менингоэнцефалит и периферические параличи).

Синдром системной воспалительной реакции

Системные симптомы недомогания, усталости, потери в весе и лихорадка встречаются примерно у 10 % пациентов. Практически у всех пациентов в клиническом анализе крови отмечается повышение СОЭ.

Клиническое течение и прогноз

У большинства лиц болезнь носит самоограничивающийся характер со средней продолжительностью первого эпизода артрита 4–6 месяцев. Осложнения РеА возникают главным образом вследствие агрессивного артрита и наиболее вероятны, если пациент имеет ген HLA­B27.

Примерно у 50 % больных бывают рецидивы артрита через различные интервалы времени.

Хронификация заболевания с персистированием симптомов более одного года отмечается примерно у 17 % пациентов.

Эрозивное поражение суставов особенно характерно для малых суставов стопы. Примерно у 12 % пациентов развиваются деформации стопы, однако тяжелая деформация встречается редко.

При отсутствии лечения или рецидивирующем характере острый передний увеит может быстро привести к образованию катаракты.

Дополнительные исследования при РеА:

— клинический анализ крови (выявление повышения СОЭ);

— клинический анализ мочи (выявление патологии почек и уретрита);

— исследование первой порции мочи (для подтверждения уретрита);

— культуральный урогенитальный тест (выявление этиологического агента);

— функциональные тесты почек и печени;

— исследование на антиген HLA­B27;

— рентгенография пораженных суставов и крестцово­подвздошных суставов;

— электрокардиограмма;

— ультразвуковое исследование сердца;

— офтальмологический осмотр (при поражении глаз);

— тесты на исключение других ревматических болезней (определение ревматоидного фактора (ревматоидный артрит) и мочевой кислоты в сыворотке крови (подагра)).

Диагностика РеА основывается на следующих критериях:

1. Типичное поражение суставов (периферическое, асимметричное, олигоартикулярное, ниж­ние конечности, особенно коленные и голеностопные суставы).

2. Верификация возбудителя:

— во входных воротах (соскоб из уретры);

— специфические антитела в крови в достоверных титрах;

— субстрат возбудителя посредством полимеразной цепной реакции или специфических моноклональных антител.

3. Наличие HLA­B27 антигена.

4. Типичный анамнез (уретрит) и/или клинические проявления урогенитальной инфекции.

Для постановки окончательного диагноза достаточно наличия первых двух критериев, критерии 3 и 4 являются вспомогательными.

Лечение РеА проводится по двум направлениям:

1. Антибактериальная терапия.

2. Терапия суставного синдрома.

Антибактериальная терапия РеА (общие замечания):

— Продолжительность лечения составляет 7 дней.

— Больные хламидийной инфекцией должны быть обследованы на наличие других инфекций, передаваемых половым путем.

— Рекомендуется воздерживаться от половых сношений в течение 7 дней после завершения 7­дневного курса лечения, а также до тех пор, пока все половые партнеры пациента не пройдут соответствующий курс лечения.

Антибактериальная терапия болезни Рейтера (препараты и дозировки):

Рекомендуемые схемы:

— азитромицин 1,0 г перорально однократно (эффективная концентрация препарата в крови и тканях сохраняется 7–10 суток) или

— доксициклин по 100 мг перорально два раза в день в течение 7 дней.

Альтернативные схемы (эквивалентные):

— эритромицин по 500 мг перорально 4 раза в день в течение 7 дней, или

— офлоксацин по 200 мг перорально два раза в день в течение 7 дней, или

— рокситромицин по 150 мг перорально два раза в день в течение 7 дней, или

— кларитромицин по 250 мг перорально два раза в день в течение 7 дней.

Дополнительные препараты:

— амоксициллин по 500 мг перорально 3 раза в день в течение 7 дней или

— джозамицин по 750 мг перорально два раза в день в течение 7 дней.

Ни одна из приведенных схем не является высокоэффективной, поэтому рекомендуется повторное лабораторное тестирование через 3 недели после завершения терапии. При положительных результатах тестирования или возобновлении урогенитальной симптоматики показан повторный курс лечения со сменой антибиотика.

Терапия суставного синдрома

Вопрос о том, влияет ли краткосрочный курс лечения антибиотиками острой урогенитальной инфекции на течение артрита при РеА, остается противоречивым; возможно, это влияние отсутствует. Долгосрочная (3 месяца) антибактериальная терапия не оказала влияния на течение артрита. Поэтому лечение суставного синдрома при РеА проводится нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), глюкокортикоидами (ГКК) и в ряде случаев базисными препаратами.

Выбор препаратов и дозировок диктуется степенью воспалительной активности заболевания.

Одновременно с системным применением ГКК назначается базисный препарат. Наиболее предпочтительный базисный препарат для лечения болезни Рейтера — метотрексат. При недостаточной эффективности и/или непереносимости метотрексата возможно применение лефлуномида или биологических базисных препаратов (инфликсимаб, ритуксимаб, адалимумаб, тоцилизумаб).

Продолжительность приема базисных препаратов при РеА определяется течением заболевания. Если на протяжении года не возникало рецидивов артрита, то прием препарата можно постепенно прекращать. При этом пациент пожизненно остается под наблюдением ревматолога, так как нельзя исключить повторного заболевания в дальнейшем в случае урогенитального инфицирования.