Газета «Новости медицины и фармации» 8 (410) 2012

В отчете Союза потребителей США «Consumer Reports — Best Buy Drug: Statin Drugs to Treat High Cholesterol and Heart Diseases» за март 2012 г. приведена следующая информация: симвастатин в дозе 20 или 40 мг принимается в том случае, если есть необходимость снизить уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 30 % или более и/или если имеются заболевания сердца или диабет, а также в том случае, если пациент перенес сердечный приступ или острый коронарный синдром, хотя уровень ЛПНП не был слишком высоким [1]. И, казалось бы, к этому трудно что-либо доба- вить — в сформулированной рекомендации обобщены результаты клинических и экспериментальных исследований симвастатина при сердечно-сосудистой патологии, проводившихся в течение последних трех десятилетий. Однако ряд новых работ указывает на то, что спектр терапевтического применения симвастатина может быть значительно расширен — была показана эффективность данного препарата при хронической и острой патологии почек, болезни Альцгеймера, периодонтите и некоторых других заболеваниях. Учитывая высокую распространенность патологии почек, особенно хронической болезни почек (ХБП), а также ее тесную взаимо­связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями, мы решили посвятить настоящий обзор применению симвастатина при заболеваниях почек.

Известно, что хроническая болезнь почек (ХБП) на всех стадиях своего формирования сопровождается повышенным риском развития дислипидемии, артериальной гипертензии и сахарного диабета. В свою очередь, эти заболевания увеличивают риск развития ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. В результате врачам приходится сталкиваться с неутешительной статистикой: пациенты с хронической болезнью почек имеют более плохой сердечно-сосудистый прогноз по сравнению с пациентами, перенесшими острый инфаркт миокарда, и пациентами после коронарной реваскуляризации [2, 3].

Симвастатин, являясь гиполипидемическим средством, снижает уровень атерогенных липопротеинов (ЛПНП) в плазме крови, уменьшая вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений при ХБП. Кроме того, симвастатин обладает прямым ренопротекторным действием, которое не зависит от его гиполипидемических свойств. Это приводит к замедлению прогрессирования ХБП, что, в свою очередь, вторично уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Симвастатин снижает  содержание атерогенных  липопротеинов в плазме  крови у пациентов с хронической  болезнью почек

Представляют интерес два исследования, в ходе которых были продемонстрированы подобные эффекты симвастатина: одно из них было выполнено у взрослых, второе — у детей.

В исследование First United Kingdom Heart and Renal Protection study (Первое исследование Великобритании по кардио- и ренопротекции) [4] было включено 448 пациентов с ХБП (242 пациента  без гемодиализа с уровнем креатинина  ≥ 150 мкмоль/л, 73 пациента с гемодиализом и 133 пациента с функционирующим почечным трансплантатом). Исследование имело рандомизированный факториальный дизайн 2 ґ 2, и пациенты были распределены к получению 20 мг симвастатина или плацебо ежедневно, и 100 мг аспирина с замедленным высвобождением или плацебо ежедневно. Спустя 12 месяцев наблюдения симвастатин в дозе 20 мг/день по сравнению с плацебо приводил к снижению общего уровня холестерина на 18 %,  холестерина ЛПНП — на 24 % и триглицеридов — на 13 %. Достоверный эффект в отношении холестерина ЛПВП отмечен не был. Лечение симвастатином не приводило к повышению содержания печеночных трансаминаз и креатинкиназы. Авторы пришли к выводу, что назначение симвастатина в дозе 20 мг/день в течение 1 года приводит к снижению содержания наи- более атерогенной фракции липопротеинов — ЛПНП — примерно на 25 %.

Во второй работе [5] исследователи отмечают, что у детей с гиперлипидемией, возникшей вследствие патологии почек, развивается преждевременный атеросклероз и гломерулосклероз. В связи с этим цель работы сводилась к тому, чтобы оценить дозу, кратковременную эффективность и потенциальные побочные эффекты при назначении симвастатина у детей. Исследование имело рандомизированный двойной слепой плацебо-контролируемый перекрестный дизайн. В исследование было включено 25 детей в возрасте от 4 до 17 лет с гиперлипидемией, вторичной к ХБП. Они были случайным образом распределены к получению диеты + плацебо, или диеты + симвастатин (5 мг/день для детей весом 30 кг или меньше и 10 мг/день для детей весом более  30 кг; через месяц дозы удваивали и лечение продолжали еще два месяца). В общей сложности первая фаза исследования продолжалась три месяца, после чего группы меняли местами и лечение по той же схеме продолжали еще три месяца. В результате оказалось, что лечение симвастатином приводило к снижению содержания общего холестерина на 23,3 %, холестерина ЛПНП — на 33,7 % и триглицеридов — на 21 % соответственно. Достоверных различий по уровню ЛПВП при лечении симвастатином получено не было. По результатам исследования авторы пришли к выводу, что комбинация диеты и симвастатина способна эффективно снижать гиперлипидемию у детей с ХБП.

Симвастатин снижает  вероятность сердечно-сосудистых осложнений  у пациентов с хронической  болезнью почек

В 2009 г. был опубликован систематический обзор Cochrane, цель которого сводилась к тому, чтобы оценить преимущества и недостатки статинов у пациентов с ХБП без трансплантации почек. В обзор в общей сложности было включено 26 рандомизированных контролируемых исследований (25 017 пациентов), в которых статины сравнивали с плацебо. В результате оказалось, что назначение статинов приводило к снижению общей смертности среди пациентов с 9,4 до 7,6 % (21 исследование, 18 762 пациента, p < 0,0001). Кроме того, статины снижали смертность от сердечно-сосудистых причин с 5,7 до 4,5 %  (20 исследований, 18 746 пациентов,  p = 0,00034) и частоту развития нефатальных сердечно-сосудистых осложнений с 18,5 до 14,5 % (5 исследований, 19 363 пациента, p < 0,00001). Авторы систематического обзора пришли к выводу, что назначение статинов пациентам с ХБП без трансплантации почек приводит к снижению общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин [2, 6].

Если говорить непосредственно о симвастатине, то показательными могут быть, например, результаты исследования Scandinavian Simvastatin Survival Study (Скандинавское исследование выживаемости на фоне лечения симвастатином) [7]. Из 4444 пациентов, включенных в исследование, у 2314 (52,1 %) наблюдалась хроническая почечная недостаточность легкой степени, которая была определена как снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее  75 мл/мин/1,73 м2 (< 1,25 мл/с). Результаты анализа, выполненного в данной подгруппе пациентов, показали, что лечение симвастатином было связано с достоверным снижением общей смертности (скорректированное отношение рисков (ОР) 0,69; доверительный интервал (ДИ) 0,54–0,89). Кроме того, было обнаружено достоверное снижение частоты крупных коронарных осложнений (скорректированное ОР 0,67; ДИ 0,56–0,79) и коронарной реваскуляризации (скорректированное ОР 0,62;  ДИ 0,49–0,77). Значимого снижения частоты инсультов в ходе анализа выявлено не было (скорректированное ОР 0,88;  ДИ 0,55–1,39). Авторы пришли к выводу, что лечение симвастатином позволяет эффективно снизить общую смертность и частоту крупных коронарных осложнений у пациентов с легкой степенью хронической почечной дисфункции.

Симвастатин замедляет  прогрессирование хронической  болезни почек:  тормозит снижение скорости  клубочковой фильтрации  и уменьшает альбуминурию/ протеинурию

Учеными из США был выполнен метаанализ [2, 8], цель которого сводилась к оценке влияния статинов на изменение почечной функции и экскрецию белка с мочой у пациентов с почечной патологией (первичной — например, при гломерулонефрите, вторичной — например, при сердечно-сосудистых заболеваниях, артериальной гипертензии, сахарном диабете и т.д.). В метаанализ было включено 27 разных по дизайну исследований  (39 704 пациентов), в 21 из которых имелись данные о влиянии статинов на расчетную скорость клубочковой фильтрации и в 20 были представлены данные о влиянии статинов на альбуминурию/протеинурию. В результате было выяснено, что у пациентов, принимавших статины, наблюдалось достоверно более медленное снижение расчетной СКФ (на 1,22 мл/мин/год; 95% ДИ 0,44–2,00). Причем подгрупповой анализ показал, что это замедление было достоверным у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (на 0,93 мл/мин/год; 95% ДИ 0,10–1,76) и не было достоверным в подгруппах пациентов с диабетической и гипертензивной нефропатией. Среди пациентов, принимавших статины, наблюдалось также достоверно большее снижение альбуминурии/протеинурии (на 0,58 единицы стандартного отклонения; 95%  ДИ 0,17–0,98). Авторы пришли к выводу, что лечение статинами приводит к умеренному снижению альбуминурии/протеин­урии и обусловливает небольшое сни- жение скорости утраты почечной функции, особенно у пациентов с сердечно-­сосудистой патологией.

В США был выполнен еще один метаанализ [9], в который было включено 15 рандомизированных контролируемых исследований (1384 пациента; средняя длительность наблюдения — 24 недели). Цель исследования сводилась к тому, чтобы определить, будут ли статины влиять на выраженность альбуминурии, и если да, то в какой степени. В результате было обнаружено, что статины снижали выраженность альбуминурии (11 исследований) и протеинурии (4 исследования) в 13 из 15 исследований. Снижение экскреции белка было большим среди пациентов с большей исходной альбу­минурией/протеинурией. Так, например, при исходной экскреции менее 30 мг/дл статины не оказывали значимого эффекта. В то же время при исходной экскреции 30– 300 мг/дл статины снижали выраженность альбуминурии/протеинурии на 48 %  (ДИ от –71 до –25 %), а при исходной экскреции более 300 мг/дл — на 47 % (ДИ от –67 до –26 %). Авторы пришли к выводу, что лечение статинами снижает выраженность патологической альбуминурии/протеинурии.

Все ли пациенты с хронической болезнью почек должны получать статины?

Мы считаем [3], что некоторые пациенты с хронической болезнью почек должны получать статины, особенно те, у которых заболевание находится на 1–4-й стадиях (т.е. те, которым не выполняют гемодиализ) и уровень холестерина ЛПНП выше 100 мг/дл (2,5 ммоль/л).
В отношении пациентов, находящихся на гемодиализе, ответ более не­определенный. Только одно исследование было проведено в данной популяции, и каких-либо преимуществ от терапии статинами обнаружено не было. Однако мы рекомендуем назначать статины пациентам, находящимся на гемодиализе, если у них имеется ишемическая болезнь сердца и уровень холестерина ЛПНП выше 100 мг/дл.

Dena Rifkin, MD
Mark Sarnak, MD, MS

Примером исследования, в котором вышеперечисленные эффекты наблюдали непосредственно у симвастатина, может служить работа G. Tonolo и соавт. (1992) [10]. Исследователи поставили перед собой цель выяснить, как длительная терапия симвастатином влияет на скорость экскреции альбумина (СЭА) с мочой у 19 нормотензивных пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, гиперхолестеринемией и микроальбуминурией. Исследование носило двойной слепой перекрестный характер и длилось 2 года. Пациенты получали лечение либо симвастатином в дозе 20 мг/день, либо плацебо (каждый вид терапии длился 1 год). В результате было установлено, что симвастатин достоверно снижает СЭА (на 25 % по сравнению с исходным уровнем). Авторы пришли к выводу, что симвастатин может быть использован в качестве дополнительного средства для сохранения почечной функции у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, гиперхолестеринемией и микроальбуминурией.

В 2000 г. та же группа авторов сравнила симвастатин с холестирамином у 26 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертензией и микроальбуминурией [11]. Было показано, что симвастатин снижает суточную экскрецию альбумина с мочой, в то время как холестирамин подобным действием не обладал. В 2006 г. та же группа авторов вновь продемонстрировала преимущество симвастатина над холестирамином в отношении снижения СЭА с мочой у 86 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертензией и микроальбуминурией [12].

Механизмы ренопротективного  действия симвастатина  при хронической болезни  почек [13]

Ренопротективное действие статинов реализуется через целый каскад эффектов, которые могут быть объединены в несколько основных групп.

Антиоксидантное действие связано со способностью статинов подавлять течение перекисного окисления липидов и образование активных форм кислорода в почечной ткани за счет повышения активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, понижения активности индуцибельной NO-синтазы и уменьшения окислительной модификации липопротеинов.

Уменьшение эндотелиальной дисфункции и увеличение почечной гемодинамики связано со способностью статинов увеличивать эндотелийзависимую вазодилатацию почечных артерий вследствие повышения активности эндотелиальной (конститутивной) NO-синтазы. Кроме того, важный вклад в уменьшение эндотелиальной дисфункции вносит способность статинов подавлять апоптоз эндотелиальных клеток-предшественников в почечной ткани [14].

Противовоспалительное действие статинов обусловлено их способностью уменьшать содержание TNF-a в плазме крови, содержание IL-6 и других провоспалительных цитокинов в почечной ткани, инфильтрацию лейкоцитами почечной ткани. Реализация этих эффектов сопряжена с влиянием статинов на большое количество регуляторных молекул (MCP-1, ICAM-1, МАР-киназный каскад и т.д.).

Антифибротическое действие статинов связано с их способностью уменьшать накопление внеклеточных матриксных белков, фибронектина и коллагена I, III, IV типа в гломерулах и интерстиции, снижать количество интерстициальных миофибробластов. В эти механизмы вовлечено большое количество регуляторных молекул (TGF-b1, MMP-9, MMP-2 и т.д.).

Антипролиферативное действие статинов сводится к торможению пролиферации эндотелиальных клеток сосудов, мезангиальных клеток и эпителиальных клеток канальцев. В реализации этого эффекта играют роль такие регуляторные молекулы, как CDK2 и CDK4, МАР-киназный каскад и т.д.

Проапоптическое действие статинов связано с их способностью усиливать апоптическую гибель мезангиальных клеток. Этот эффект реализуется за счет изменения клеточной морфологии и актинового цитоскелета, что приводит к отделению клеток от окружающей ткани. Кроме того, значение имеет угнетение способности к образованию отростков и цитокинезу.

В большом количестве исследований было показано, что все вышеперечисленные эффекты характерны непосредственно и для симвастатина.

Существует ли перспектива применения симвастатина при острой патологии почек?

Целесообразность применения статинов при острой почечной патологии продолжает изучаться, и по состоянию на сегодняшний день трудно дать однозначный ответ на этот вопрос.

Например, в ходе одного из клинических исследований [15] была поставлена цель выяснить, будет ли лечение статинами способствовать снижению частоты развития острого повреждения почек у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование или протезирование клапанов. В исследование было включено 2104 пациента, у 495 (24 %) из которых развилось острое повреждение почек (из них 25 % пациентов получали высокие дозы статинов, 40 % — низкие дозы статинов, 35 % — не получали статины). В результате проведенного анализа оказалось, что лечение статинами не приводило к снижению частоты острого повреждения почек у пациентов, перенесших операции на сердце.

В то же время результаты экспериментальных исследований указывают на то, что статины могут эффективно бороться с острой почечной патологией. В частности, в одной из работ крысам в течение 3 дней до моделирования перитонита и сепсиса с помощью перевязки и пункции слепой кишки вводили симвастатин в дозе 40 мг/кг. В результате исследования было выяснено, что лечение симвастатином достоверно увеличивало выживаемость животных и уменьшало развитие острого повреждения почек (наблюдалось уменьшение повреждения канальцев, восстановление сниженной почечной микроперфузии, устранение гипоксии канальцев, устранение потери белка через почечные сосуды, возвращение к норме плазменного уровня TNF-a). Авторы пришли к выводу, что симвастатин уменьшает сепсис-индуцированное острое повреждение почек за счет прямого влияния на почечные сосуды, устранения гипоксии почечных канальцев и системного противовоспалительного эффекта [16].

Еще в одной экспериментальной работе на крысах было показано, что прием статинов за 3 дня до моделирования ишемического/реперфузионного повреждения почек (с помощью пережатия почечной артерии на 45 мин) ограничивал повышение плазменного уровня креатинина, замедлял снижение скорости клубочковой фильтрации, предотвращал формирование тубулярного некроза и т.д. По результатам исследования авторы пришли к выводу, что лечение статинами может защищать почечную ткань от ишемического/реперфузионного повреждения, уменьшая тяжесть формируемого острого повреждения почек [17].

Заключение

Накопленные данные свидетельствуют о том, что симвастатин помогает эффективно бороться с хронической болезнью почек и ее осложнениями не только за счет гиполипидемического, но и за счет прямого ренопротективного действия. Исследования продолжают накапливаться, но уже сегодня многие клиницисты рекомендуют включать статины в схему комплексной терапии хронической болезни почек.