Газета «Новости медицины и фармации» 8 (410) 2012

Окончание. Начало в № 7(409), 2012

Критические отзывы относительно активного контроля сводятся к тому, что запоздалый переход к лечению ухудшает прогноз. Возникает правомочный вопрос: имеются ли доказательства подобных утверждений?

В одном из последних исследований анализируется задержка в проведении терапии по отношению к пациентам с низким уровнем риска, при котором учитывались значения ПСА < 10 нг/мл, непальпируемая опухоль (Т1с), отсутствие в биопсии градации  < 6 или 5 по Глисону. Основываясь на данных о 872 пациентах, наблюдавшихся в течение 72 месяцев, доказано, что у тех пациентов, которые ожидали более 6 месяцев от момента диагностирования РП до начала терапии, в 2,7 раза чаще наблюдался рецидив рака после радикальной простатэктомии, чем у тех пациентов, к которым в течение первых трех месяцев была применена терапия [39]. Эта работа противоречит идее активного контроля, поскольку пациенты с прогрессией могут выявляться своевременно с последующим переходом к активному лечению.

В одной из крупных работ последнего времени [40] анализируются наблюдения 2126 пациентов с опухолью Т1с, которым в 1989–2005 годах проведена радикальная простатэктомия. Отмечено, что из-за более агрессивного диагностирования в связи с понижением значений ПСА с 4 до 2,5 нг/мл повысился риск гипердиагностики и в то же время уменьшилось количество случаев запоздалой диагностики. Гипердиагностика — это те наблюдения, где оцениваются пациенты с объемом рака < 0,5 см3, ограниченной органом опухолью и отсутствием градации 4 по Глисону. Пациенты запоздалой диагнос- тики — это мужчины, у которых опухоль вышла за пределы органа. Следует вывод о том, что снижение уровня сывороточного ПСА выигрышней для пациентов, поскольку число недиагностированных раков заметно уменьшилось, зато участилась гипердиагностика [41].

В этой работе критике может подвергаться тот факт, что авторы приравнивают клинически и гистологически значимые опухоли, хотя хорошо известно, что наличие гистологически значимых опухолей иногда не таит в себе угрозы для жизни пациентов. Несмотря на обеспокоенность относительно патологических характеристик прогрессирующего рака низкого риска по клиническим критериям, сообщается о переходе к активному лечению 20–40 % пациентов в группе наблюдения [53]. Когда выполняется радикальное вмешательство, результаты отсроченной терапии являются высокоэффективными. Из тех пациентов, которые перенесли отсроченную радикальную простатэктомию, 85 % имели ограниченный вид рака, инвазия семенных пузырьков и метастазы в лимфатических узлах обнаруживаются менее чем у 5 % [54].

Многочисленные исследования, проведенные в США, Канаде, Великобритании, показали, что нет различий в продолжительности жизни между пациентами с активным контролем (тщательно отобранными) и теми, кому выполнялась радикальная простатэктомия или лучевая терапия.

Наши знания обогатились за счет более выверенных сведений о естественном течении РП с низким риском. Так, C. Parker  et al. (2006) подсчитали, что 15-летняя раково-специфическая смертность при консервативном лечении РП, выявленного при скрининге, составляет 0–2 %, при условии, что показатель Глисона < 7 [42].

Представляется, что основной изъян в активном контроле остается в недостаточном уровне идентификации клинически значимых опухолей. Так, в исследовании  M. Graefen et al. (2008) [1], из группы 435 пациентов активного наблюдения, пере­шедших в группу радикального лечения, 7,8–25,5 % показали в окончательной гистологии после операции стадию рТ3 и 41,2–58,9 % —  индекс Глисона 4 в препаратах простат­эктомии.

Нельзя уйти от очевидных фактов. При небольших размерах опухоли простаты, еще не выходящей за пределы органа, можно вместо немедленной терапии проводить активный контроль. Такой вариант предполагает в первой линии регулярное измерение значений ПСА, а также возможный забор простатической ткани посредством био- псии. Если возникает прогрессирование заболевания и оно подтверждается, можно начать проведение соответствующей терапии. В большом и продолжительном исследовании, проведенном в Швеции, подтверждена эффективность и безопасность этой стратегии у больных с незначительным риском прогрессирования рака [9]. В исследование было включено более 7 тыс. больных старше 70 лет, у которых был диагностирован рак простаты стадии Т1 и Т2. Они либо активно наблюдались, либо получали лечение в расширенной форме (операция или облучение). Через 10 лет после установления диагноза относительно раково-обусловленная смерть среди пациентов, у которых отмечался низкий риск прогрессирования заболевания, составила 2,4 % в группе активного наблюдения и 0,7 % в группе, подвергнутой лечению (агрессивному). Еще убедительнее звучат сведения последнего года, в которых авторы делятся наблюдениями за пациентами сроком до 20 лет, подтверждая безопасность отказа от лечения выявленного РП [55].

Оценка наличия незначительного или высокого риска проводится посредством измерения размеров опухоли и значений ПСА в крови. Даже если смертность от заболевания у активно наблюдаемых пациентов фактически несколько выше, чем при агрессивном лечении, авторы оценивают исследования активного контроля как оправданный метод для больных с незначительным риском. Ввиду тяжелых последствий, с которыми приходится считаться при удалении рака простаты, необходимо основательно взвешивать показания к лечению у каждого отдельного пациента.

Несмотря на отмеченные противоречия, активный контроль за пациентами с диагнос- тированным РП является частью терапии, которая может предлагаться лицам с низкой степенью риска. Важнейшими преимуществами активного контроля латентного рака простаты являются те ситуации, в которых определенная часть пациентов без прогрессирования остаются и далее свободными от обременительного лечения. Количество потенциальных кандидатов будет расти вследствие улучшения диагностики, а потому необходимы новые разработки, касающиеся строгих критериев отбора. Необоснованное проведение, а значит, злоупотребление гормональным лечением клинически незначимых, ранних стадий рака простаты должно решительно осуждаться.

В настоящее время основательно изменился принцип осуществления активного контроля, предусматривающий не только проведение динамического наблюдения. Больным проводится вспомогательное лечение, направленное на упреждение прогрессирования клона опухолевых клеток. С этой целью пациенты получают препараты, ингибирующие 5a-редуктазу и тем самым исключающие превращение тестостерона в дигидротестостерон — основной метаболит, поддерживающий репликацию опухолевых клеток. Лишенные энергетического источника, опухолевые клетки начинают сморщиваться, хотя и не подвергаются тотальной гибели. Применяемые для лечения новообразований предстательной железы два типа ингибиторов 5a-редуктазы оказывают различный лечебный эффект. Так, финастерид (проскар) способен ингибировать только тип II изоэнзима 5a-редуктазы, в то время как сохраняющая активность 5a-редуктаза способна поддерживать 30 % вырабатываемого в экстрапростатических тканях тестостерона с конверсией его в дигидротестостерон.

Синтезированный около 10 лет назад дутастерид (аводарт) оказывает двойственное ингибирующее воздействие на оба изоэнзима 5a-редуктазы с полным исключением превращения тестостерона в дигидротестостерон.

Предсказать исход локальной или многоочаговой микроскопической неоплазии простаты низкой градации относительно опасности ее прогрессирования на момент установления диагноза сложно или вовсе невозможно. Динамически проводимый активный контроль обладает тем же изъяном. Критерии для активного контроля, рассмотренные выше, правильны только для эмпирического вывода о проведении программы активного контроля, но ничего не говорят об агрессивности опухоли. Общий уровень ПСА и время его удвоения (< 2 лет) трудно интерпретировать в отдаленной перспективе. Более того, активный контроль без какого-либо лечения потенциально позволяет опухолевым клеткам приобретать новые молекулярные изменения, возникающие после митоза с вероятностью повышения агрессивности.

Ряд клинических сообщений последних лет показывает, что прогрессирование высокодифференцированного (шкала Глисона < 6), локализованного РП с небольшим объемом [42] можно было бы упредить применением ингибиторов 5a-редуктазы, и [43] опухоль могла бы остановиться до полной ремиссии [5].

При сравнении 2 исследований — REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events), использовавшего дутастерид с целью первичной химиопрофилактики раннего рака простаты, и PCPT (Prostate Cancer Pevention Trial), применявшего финастерид, отмечено, что в первом сокращение сро- ков развития манифестного рака составило 22,8 % после 4 лет лечения и было сопоставимо с результатами лечения финастеридом (24,8 %) после 7 лет лечения [44].

В этих двух исследованиях анализ результатов показал профилактический эффект относительно редукции клеток рака простаты в клон хорошо дифференцированных (шкала Глисона 6).

Актуален вопрос о влиянии ингибиторов 5a-редуктазы на лечение пациентов с РП, находящихся в программе активного контроля. Первое сообщение прозвучало в 2011 году [45]. Его авторы в группе 288 мужчин с ранним РП провели сравнительную оценку времени перехода к активному лечению вследствие прогрессирования у получавших лечение ингибиторами 5a-редуктазы и без такового. Результаты оказались такими: у мужчин, получавших лечение ингибиторами 5a-редуктазы, вдвое меньше срок появления клинического прогрессирования и значимое увеличение длительности периода активного наблюдения.

Таким образом, на современном этапе дифференцированного подхода к лечению РП активный контроль у тщательно отобранных больных оказывается не только популярной, но и необходимой стратегией.

В случаях перехода к активному лечению и его осуществлению результаты оказываются сравнимыми по эффективности с первоначально избранной агрессивной тактикой.

Активный контроль представляет альтернативу радикальному лечению небольших, локализованных, высокодифференцированных раков простаты, частота которых повысилась с внедрением скрининга. Так, при анализе 616 мужчин с диагностированным РП в 4 центрах за период между 1994 и 2007 гг.,  которые подверглись активному контролю, выявлены следующие данные (табл. 6).

Можно констатировать, что концепция активного контроля для пациентов, отобранных соответствующим образом, обретает все больше доверия. Нужны более точные характеристики рака простаты для включения соответствующих пациентов в активный контроль, и следует надеяться, что с разработкой новых молекулярных биомаркеров выявление прогрессирования РП станет более доступным, необременительным и точным.

Если диагностирован бессимптомный рак простаты, возникает дилемма: это «гипердиагностика или недоосмысление»? J.S. Jones (2008) заключает: «Надо больше думать!» [47]. С такой формулировкой можно полностью согласиться.

На поставленный в этой работе вопрос, целесообразен ли контроль за ранним РП, следует ответить утвердительно при условии, что он будет активным и базироваться на строгих критериях отбора.

Многолетний опыт отдельных авторов, проводивших сравнительный выбор между агрессивным вмешательством и тактикой активного контроля при локальных видах рака простаты, позволил склонить чашу весов в пользу охранительного режима [48, 49]. Тактика активного контроля принята большинством урологических ассоциаций Европы, США, Канады, Бразилии и Австралии. Признанный многими специалистами, активный контроль как форма нового направления в лечении РП вносится в программы многих современных онкоурологических форумов. О правомочности подобной тактики свидетельствует проведение в январе 2012 г. в Роттердаме конгресса по активному наблюдению рака простаты низкого риска.