Международный неврологический журнал 3 (49) 2012

Цель исследования. Целью данного исследования является оценка терапевтической эквивалентности по показателям эффективности препаратов Нейроксон®, раствор для внутривенного и внутримышечного введения (производства АО «Галичфарм», Корпорация «Артериум»), и Цераксон, раствор для внутривенного и внутримышечного введения (производства фирмы Ferrer Internaсional, Испания), при лечении ишемического инсульта.

Задачи исследования:

— сравнить результаты применения препаратов, полученные в опытной и контрольной группах, с целью оценки их терапевтической эквивалентности по показателям эффективности (основная задача);

— выявить и проанализировать возможные побочные эффекты исследуемых препаратов.

Исследование проводилось у больных острым ишемическим инсультом, доставленных бригадами СМП в нейрососудистое отделение ХГКБСНМП в первые 3–6 часов.

Обследовано 80 пациентов в возрасте от 35 до 60 лет (средний возраст составил 57,1 ± 3,0 года), которые были разделены на две равные группы.

Анализ существенности различий между группами по полу был выполнен при помощи критерия хи­квадрат Пирсона. Основываясь на его результатах, можно констатировать, что различия между группами и подгруппами по полу статистически незначимы (р = 0,178) (табл. 1).

Характеристика пациентов по возрасту, весу, росту и ИМТ на момент включения в исследование приведена в табл. 2.

Критерии включения:

— мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет;

— клинический диагноз — острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу в каротидном и/или вертебробазилярном бассейне;

— наличие результатов КТ или МРТ, не противоречащих клиническому диагнозу;

— оценка по шкале комы Глазго — от 8 до 15 баллов включительно;

— оценка по шкале NIHSS — от 3 до 12 баллов включительно;

— возможность введения цитиколина в первые 36 часов с момента развития заболевания.

Критерии исключения:

— наличие факторов неблагоприятного прогноза со стороны основного заболевания (смещение серединных структур головного мозга на 7 мм и более, размер очага некроза более 50 % зоны васкуляризации передней, средней или задней мозговой артерии, компрессия ствола мозга, оценка по шкале комы Глазго — 7 и менее баллов, оценка по шкале NIHSS — 12 и более баллов, гемиплегия, стойкий паралич взора, недержание мочи); 36 часов с момента развития заболевания.

Лечение

Пациентам основной группы назначали исследуемый препарат Нейроксон®, раствор для инъекций (производства АО «Галичфарм», Корпорация «Артериум»). На протяжении всех 10 дней исследования вводили раствор для инъекций по 4 мл (1000 мг цитиколина) внутривенно капельно на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида со скоростью 40–60 капель в минуту. Инфузии проводили с интервалом 24 ± 1 час.

Пациентам контрольной группы назначали референтный препарат Цераксон, раствор для инъекций (производства фирмы Ferrer Internaсional, Испания), по аналогичной схеме.

Сопутствующее лечение проводилось согласно принятым в Украине клиническим протоколам оказания медицинской помощи при ишемическом инсульте, ­утвержденным приказами МЗ Украины № 487 от 17.09.2007 года и № 317 от 13.06.2008 года.

Критерии оценки эффективности

Эффективность лечения оценивалась по следующим показателям.

Главные:

— уменьшение выраженности неврологического дефицита на 1 балл и более по шкале NIHSS на 10­й день лечения по сравнению с 1­м днем лечения, оцениваемое по дихотомической шкале: терапия эффективна (наблюдается уменьшение выраженности неврологического дефицита на 1 балл и более)/терапия неэффективна (уменьшение выраженности неврологического дефицита не наблюдается).

Вторичные:

— изменение оценки выраженности неврологического дефицита по шкале NIHSS на 10­й день исследования в баллах;

— оценка состояния сознания по шкале комы Глазго и ее изменение;

— оценка степени инвалидизации по шкале Ренкина и ее изменение;

— выраженность субъективных жалоб (головная боль, системное головокружение, несистемное головокружение, тошнота и/или рвота, несостоятельность движений, нарушение речи, шаткость при ходьбе, снижение памяти) и их изменение. Выраженность указанных субъективных жалоб оценивалась при помощи вербальной аналоговой шкалы: 0 — жалоба отсутствует, 1 — слабо выражена, 2 — умеренно выражена, 3 — резко выражена.

Клиническое обследование:

— физикальное обследование и оценка витальных функций (АД, ЧСС, частота дыхательных движений);

— оценка состояния сознания по шкале комы Глазго;

— оценка тяжести инсульта по шкале Национального института здоровья США (NIHSS);

— оценка степени инвалидизации по шкале Ренкина.

Данное клиническое испытание было проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, ICH GCP и законами Украины.

Название исследуемых лекарственных средств:

— Нейроксон®, раствор для инъекций, по 1000 мг/4 мл в ампуле (производства АО «Галичфарм», Корпорация «Артериум»);

— Цераксон, раствор для инъекций, по 1000 мг/4 млв ампуле (производства Ferrer Internacional, Испания).

Действующее вещество: цитиколин натрия (ЦДФ­холин натрия, цитидиндифосфохолин натрия).

Изучение терапевтической эффективности и эквивалентности было проведено в рамках рандомизированного исследования. Включение пациентов в исследование проводилось с учетом этических норм после тщательной оценки всех пунктов протокола исследования.

Верификация диагноза проводилась на основании данных объективного обследования и визуализации с помощью КТ, МРТ. Степень нарушений неврологических функций оценивалась в баллах по шкалам NIHSS, MPMI, Бартел и др. Исследование проводилось в первые часы после поступления, на 5–7­е и 15­е сутки пребывания в стационаре.

Результаты и обсуждение

При поступлении в отделение неврологические нарушения тяжелой степени были у 40 пациентов, очень тяжелые — у 12, средней тяжести — у 18, и у 10 больных отмечалась легкая степень. Оценка состояния больных по шкале Ренкина была следующей: тяжелая инвалидизация — у 15, средней тяжести — у 30 и легкая инвалидизация — у 15.

При неврологическом осмотре у 83,15 % пациентов выявлены двигательные нарушения, у 92 % — нарушения координации и у 85 % — нарушения чувствительности. В 55 % случаев отмечена моторная, сенсорная или смешанная афазия. По шкале MMSE у 78 % больных отмечались когнитивные нарушения (25,1 ± 0,5 балла). Индекс Бартел составлял 77,1 ± 1,9 балла. Тяжесть инсульта составляла в среднем 6,10 ± 0,09 балла.

Проведенное лечение цитиколинами (Нейроксон® и Цераксон) практически у всех больных показало значительное улучшение состояния, которое заключалось в постепенном регрессе симптоматики.

Следует отметить, что эти положительные сдвиги были более выражены у лиц, которым лечение начато в первые 60 минут с момента поступления, и у пациентов молодого возраста. Это свидетельствует о том, что лечение цитиколинами необходимо начинать уже на догоспитальном этапе, а доза препарата у лиц пожилого возраста должна доходить до 2000 мг в сутки. Последнее относится и к пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением заболевания.

Проведенное лечение статистически значимо улучшило состояние больных, что представлено в следующих графиках (рис. 1, 2).

Динамика состояния больных представлена в табл. 5.

Как видно из представленных данных, в обеих группах отмечается практически одинаковая динамика показателей и разница между ними статистически незначима.

Аналогичные данные мы получили и при исследовании когнитивных функций у обследованных пациентов. Эти данные представлены в табл. 6, где также разница между группами по эффективности незначительна.

Необходимо также отметить, что при анализе влияния Цераксона и препарата Нейроксон® у обследованных пациентов выявлена значительная положительная динамика уже к 7­му дню болезни, которая стала более выраженной на 15­е сутки болезни.

Эти данные подтверждают высокую эффективность препарата Нейроксон® при лечении острого ишемического повреждения мозга.

Необходимо отметить, что в группе Цераксона из исследования был исключен один больной, в группе сравнения — два больных. В первом случае (Цераксон) и во втором (Нейроксон®) возникли тромбоэмболические осложнения (ТЭЛА) с переводом пациентов в ОРИТ, один больной (Нейроксон®) был досрочно выписан из стационара и вышел из исследования.

Как мы уже говорили, у 5 больных (Цераксон) и 6 больных (Нейроксон®) из­за крайне тяжелого состояния доза вводимого цитиколина была увеличена до 2000 мг/сутки к концу первых суток пребывания в стационаре.

Это увеличение дозы позволило стабилизировать состояние пациентов без возникновения каких­либо побочных эффектов, что в конечном итоге свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности высоких доз цитиколинов при лечении ишемических поражений мозга.

При оценке воздействия обоих препаратов на динамику показателей МРТ и КТ выявлено, что под влиянием лечения отмечена положительная динамика, которая выражалась в уменьшении признаков отека мозга, зоны пенумбры и объема очага поражения. У пациентов с более тяжелым течением заболевания также отмечена значимая положительная динамика по данным МРТ и КТ, которая коррелировала с клиническими данными.

При оценке уровня сознания у больных обеих групп получены следующие результаты, которые представлены на рис. 3 и 4.

Как видно на представленных диаграммах, под влиянием цитиколинов (Цераксон, Нейроксон®) динамика восстановления сознания была практически одинаковой, что также коррелировало с регрессом неврологической симптоматики. Аналогичные данные получены при анализе динамики объема поражения мозга под влиянием лечения (рис. 5).

Таким образом, применение цитиколинов значительно улучшает состояние больных с острым ишемическим инсультом, что выражается в статистически значимом уменьшении общей неврологической симптоматики, восстановлении сознания, когнитивных функций мозга, эмоциональной сферы.

Выводы и рекомендации

1. В результате проведенного испытания была продемонстрирована эффективность применяемой терапии для лечения ишемического инсульта как в основной группе (терапия с использованием препарата Нейроксон®, раствор для инъекций), так и в контрольной группе (терапия с использованием Цераксона, раствор для инъекций).

2. Данным исследованием была доказана терапевтическая эквивалентность препарата Нейроксон®, раствор для инъекций (производства АО «Галичфарм», Корпорация «Артериум»), препарату ­Цераксон, раствор для инъекций (производства Ferrer Internacional, Испания), при лечении ишемического инсульта в течение первых 10 дней.

3. Препарат Нейроксон®, раствор для инъекций (производства АО «Галичфарм», Корпорация ­«Артериум»), показал хорошую переносимость при его применении для лечения ишемического инсульта в течение первых 10 дней.

4. На основании результатов данного испытания можно рекомендовать применение препарата Нейроксон®, раствор для инъекций (производства АО «Галичфарм», Корпорация «Артериум»), для лечения ишемического инсульта в течение первых 10 дней.