Международный неврологический журнал 3 (49) 2012

Артериальная гипертония (АГ) является основным модифицируемым фактором риска повторного инсульта, а инсульт — главное осложнение артериальной гипертонии [1, 2]. Контроль артериального давления (АД) является важнейшим аспектом ведения больных острым инсультом, а также эффективной стратегией вторичной профилактики у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, даже если исходное АД ниже 140/90 мм рт.ст. [3, 4]. При этом большое значение имеет не только сохранение физиологического профиля АД, но и влияние на пораженные органы­мишени. Данных о влиянии АД в острый период инсульта на его течение и исход недостаточно. В руководстве по ведению больных с ишемическим инсультом (ИИ) не рекомендуется снижать АД в первые сутки, если систолическое АД менее 220 мм рт.ст., а диастолическое не более 120 мм рт.ст., за исключением больных с сердечной недостаточностью, острым инфарктом миокарда, острой почечной недостаточностью и кандидатов на тромболизис [5]. Дальнейшая тактика в отношении контроля АД в острый период инсульта разработана недостаточно. В одном из исследований показано, что высокое систолическое АД в период от 12 до 36 часов после госпитализации, но не в первые 6 часов, независимо связано с неврологическим ухудшением в первые 3 недели при всех подтипах ишемического инсульта, но особенно при кардиоэмболическом подтипе [6]. В другом многоцентровом исследовании взаимосвязи между уровнем АД в первые 24 часа и исходом ИИ показано, что систолическое АД более 180 мм рт.ст. удваивает риск плохого исхода по модифицированной шкале Рэнкина через 3 месяца, систолическое АД менее 136 мм рт.ст. увеличивает риск плохого исхода на 30 %. Повышение вариабельности систолического АД значительно связано с худшим поздним, но не ранним исходом [7]. В исследовании ACCESS по оценке безопасности умеренного снижения АД блокатором рецепторов ангиотензина (БРА) кандесартаном в раннем периоде ИИ убедительно показана его безопасность и преимущество в уменьшении частоты повторных событий в сравнении с плацебо [8].

Исследования последних лет показывают, что для предотвращения цереброваскулярных событий наибольший эффект оказывают препараты, воздействующие на ренин­ангиотензиновую систему, — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и БРА ІІ [9]. В эксперименте показано, что активация ренин­ангиотензиновой системы (РАС) может быть одним из факторов, способствующих ишемическому повреждению головного мозга при остром инсульте [10, 11]. Ренин­ангиотензиновая система является одним из центральных звеньев в развитии таких мультифакторных заболеваний, как АГ и атеросклероз, — основных этиологических факторов ИИ, а АПФ — ключевой фермент РАС. Ряд экспериментальных и клинических исследований дал возможность установить, что БРА не только позволяют достигать целевых уровней АД, но и оказывают церебропротективное действие при инсульте [12, 13]. Одним из новых представителей класса БРА является олмесартан медоксомил. Недавние исследования показали, что олмесартан обладает способностью полной блокады ренин­ангиотензиновой системы в течение 24 часов [14]. Имеются данные о том, что в дополнение к блокированию рецепторов ангиотензина II олмесартан способен ингибировать действие АПФ [15]. В клинических испытаниях олмесартан показал более высокую антигипертензивную эффективность по сравнению с другими представителями этого класса препаратов — лосартаном, валсартаном, ирбесартаном. При суточном мониторировании отмечалась также ярко выраженная способность олмесартана к сохранению физиологического суточного профиля АД, более эффективному контролю за уровнем АД в ночное время [16, 17]. Более эффективным олмесартан оказался также для предотвращения сердечно­сосудистых событий при терапии в течение 5 лет [18]. В исследовании MORE показана способность олмесартана уменьшать объем больших атеросклеротических бляшек в сонных артериях в течение 2 лет [19]. В настоящее время накоплено немало данных о роли полиморфизма гена АПФ в развитии патологических процессов в сердечно­сосудистой системе: гипертрофии миокарда левого желудочка, застойной сердечной недостаточности, нарушения функции сосудистого эндотелия; о влиянии различных вариантов генотипа на уровень АД и др. [20, 21]. Однако данных о связи этого полиморфизма с эффективностью БРА недостаточно.

Эффекты олмесартана при остром инсульте не изучены, в связи с чем цель настоящего исследования — изучить влияние олмесартана медоксомила (Кардосал) на суточный профиль АД в острый период ИИ в зависимости от варианта полиморфизма гена АПФ.

Материал и методы исследования

В исследование включены 64 больных острым ИИ в возрасте от 50 до 80 лет (средний возраст 64,5 ± ± 5,3 года), из них 36 мужчин и 28 женщин. Все больные поступили в отделение острой сосудистой патологии городской клинической больницы № 7 г. Харькова на 1–2­е сутки инсульта. У всех больных в анамнезе отмечалась АГ. Диагноз ИИ у всех больных был подтвержден с помощью магнитно­резонансной томографии. Всем больным проводилось полное клиническое и инструментальное обследование, включающее клинические и биохимические анализы крови, электрокардиографию, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковую допплерографию экстракраниальных артерий. Тяжесть состояния больных оценивали по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) [22]. При диагностике патогенетического подтипа ИИ руководствовались критериями TOAST (Trial of Org in Acute Stroke Treatment) [23]. В исследование не включались больные в коматозном состоянии, с признаками деменции, декомпенсацией соматических заболеваний и симптоматической АГ.

Всем больным проводили суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием портативной неинвазивной системы «Кардиотехника» (ИНКАРТ, Санкт­Петербург, Россия). Исследование проводилось в динамике на 3­и — 5­е сутки инсульта (после стабилизации состояния больных и АД) и через 90 дней путем активного вызова пациента в клинику или посещения на дому (при невозможности пациента прибыть для обследования). Анализировались следующие показатели: среднее систолическое АД в дневное (САДд) и ночное время (САДн), среднее диастолическое АД в дневное (ДАДд) и ночное время (ДАДн), степень ночного снижения (СНС) АД (%), утренний подъем САД и ДАД.

Молекулярно­генетическая диагностика полиморфизма гена АПФ по типу инсерция/делеция (I/D) проводилась методом полимеразной цепной реакции с дальнейшим электрофорезом. ДНК выделяли из клеток буккального эпителия. Определение активности АПФ в сыворотке крови проводили с помощью набора реактивов «Angiotensin Converting Enzyme Kinetic» BUHMANN Lab (Швейцария) калориметрическим методом.

После первичного обследования все больные были рандомизированы на две группы. Больным I группы назначали препарат Кардосал (олмесартана медоксомил) в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Больные II группы, которые составили группу сравнения, принимали гипотензивные препараты других классов (не БРА), преимущественно ингибиторы АПФ в виде монотерапии или в комбинации с антагонистами кальция или диуретиком.

Полученные результаты обрабатывали методами вариационной и непараметрической статистики с помощью пакета прикладных статистических программ Microsoft Excel и Statistica для Windows. Рассчитывались средние величины (M), стандартные ошибки средней (m). Достоверность различий между показателями определяли с помощью t­критерия Стьюдента и непараметрического критерия Краскела — Уоллиса. Различия между показателями считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Обследованные больные обеих групп существенно не различались по демографическим показателям, факторам сердечно­сосудистого риска и тяжести состояния (табл. 1).

У 62 из обследованных больных при развитии инсульта отмечался острый подъем АД, которое самостоятельно снижалось в течение 2–3 суток. Цифры АД, зарегистрированные при поступлении в стационар, также не различались существенно в обеих группах. Несмотря на наличие АГ в анамнезе, до развития инсульта гипотензивные препараты принимали только 43,8 % больных, преимущественно — ингибиторы АПФ, реже бета­блокаторы, адельфан или диуретики. БРА до развития инсульта никто из обследованных больных не принимал.

Преимущественным патогенетическим подтипом ИИ был лакунарный — у 50 % больных, реже атеротромботический — у 35,9 %, кардиоэмболический подтип на фоне фибрилляции предсердий был диагностирован только у 4,7 %. У 6 (9,4 %) больных подтип ИИ расценили как неуточненной этиологии, так как наблюдалось сочетание нескольких факторов риска, из которых трудно было выделить один преимущественный (табл. 1). Исследование частоты полиморфных вариантов гена АПФ показало, что преобладающим вариантом был гетерозиготный генотип ID как в целом среди обследованных больных (62,5 %), так и в клинических группах. Гомозиготные варианты II и DD были более редкими и встречались с одинаковой частотой (по 18,75 % в каждом варианте).

Повторное обследование прошли 29 больных из І группы, 3 больных выбыли из исследования — 1 умер (причины смерти выяснить не удалось), 2 отказались от повторного обследования. Из ІІ группы выбыло 4 пациента — 3 отказались от повторного обследования, с 1 больным утрачена связь.

При анализе СМАД отмечено, что параметры до лечения существенно не различались между больными обеих групп. Оценка динамики через 90 дней после лечения позволила установить, что в группе, получавшей Кардосал, статистически значимое снижение отмечено для САДд, САДн и ДАДн. Снижение ДАДд не было статистически значимым. Также статистически значимо увеличился показатель СНС САД и уменьшился утренний подъем САД и ДАД. В группе сравнения статистически значимого снижения этих показателей не произошло. При сравнении показателей СМАД после лечения между исследуемыми группами отмечено, что у больных І группы наблюдалось статистически значимое в сравнении со ІІ группой большее снижение САДд (р = 0,039) и САДн (р = 0,009), увеличение СНС ДАД (р = 0,003). Таким образом, следует отметить, что применение олмесартана медоксомила в дозе 20 мг позволило не только снизить среднесуточные цифры САД и ДАД, но и успешно нормализовать суточный профиль АД и влиять на уменьшение утреннего подъема АД и степень ночного снижения АД. Это свидетельствует о том, что олмесартан оказывает более выраженное влияние на ночную гипертензию и эффективнее нормализует суточный профиль АД, чем препараты других классов (табл. 2).

При этом целевых уровней АД (систолического < 140 мм рт.ст. и диастолического < 90 мм рт.ст.) в группе больных, получавших Кардосал, достигло большее количество больных, чем в группе сравнения, что было особенно выражено для САДн — 25 из 29 (86,2 %), в группе сравнения — только 16 из 28 (57,1 %) (р < 0,05), и ДАДн — 25 из 29 (86,2,5 %), в группе сравнения — только 21 из 28 (75,0 %) (p < 0,05 %) (рис. 1). Это свидетельствует о том, что Кардосал оказывает более выраженное влияние на ночную гипертензию и лучше нормализует суточный профиль АД, чем препараты других классов.

В течение периода наблюдения никто из пациентов, получавших Кардосал, не отмечал каких­либо нежелательных явлений или побочных эффектов.

Результаты суточного мониторирования АД в зависимости от варианта полиморфизма гена АПФ в динамике лечения представлены в табл. 3. Исходные показатели СМАД не различались существенно в обеих группах при различных вариантах генотипа у больных с острым ИИ. Анализ показателей в динамике лечения показал, что под влиянием Кардосала у больных с генотипом ІІ наблюдалось достоверное снижение среднего систолического и диастолического АД как в дневное, так и в ночное время. У больных с генотипом ІІ также статистически значимо уменьшался утренний подъем ДАД как после лечения, так и в сравнении со ІІ группой. СНС САД и ДАД также существенно уменьшалась как после лечения олмесартаном, так и в сравнении со ІІ группой. У больных с вариантом генотипа ІD не было достигнуто статистически значимых различий показателей суточного артериального давления как после лечения олмесартаном, так и в группе, получавшей другие гипотензивные препараты. У больных с генотипом DD достоверно снижалось только систолическое АД в дневное время. В группе сравнения вариант полиморфизма гена АПФ оказывал меньшее влияние на динамику показателей СМАД и достоверное снижение наблюдалось только в отношении СНС САД и ДАД у больных с генотипом DD.

Таким образом, наибольшее влияние на все показатели СМАД оказывал Кардосал у больных с монозиготным генотипом ІІ. Это может свидетельствовать о том, что на индивидуальную терапевтическую эффективность различных классов гипотензивных препаратов может оказывать влияние генотип человека.

Анализ динамики активности АПФ до и после лечения гипотензивными препаратами показал статистически значимое снижение активности АПФ у больных ИИ под влиянием гипотензивной терапии. При сравнении двух групп лечения отмечено, что в группе, получавшей Кардосал, наблюдалось статистически значимое снижение активности АПФ, тогда как в группе сравнения достоверного снижения не наблюдалось, несмотря на то, что большинство больных принимали ингибиторы АПФ. Эти результаты свидетельствуют о том, что в дополнение к блокированию рецепторов ангиотензина II олмесартан способен ингибировать действие АПФ. Это свойство олмесартана может способствовать более полной блокаде РАС (табл. 4).

Мы провели также сравнительное исследование активности АПФ в динамике лечения в зависимости от полиморфизма гена АПФ (табл. 5).

Результаты, представленные в табл. 5, свидетельствуют, что в группе больных, получавших Кардосал, достоверное снижение активности АПФ произошло при всех вариантах генотипа гена АПФ, тогда как в группе сравнения не наблюдалось снижения активности АПФ ни при каком варианте генотипа.

Проведенный корреляционный анализ взаимосвязей между показателями СМАД и уровнем активности АПФ показал, что до лечения гипотензивными препаратами активность АПФ имела сильную прямую связь с ДАДд (r = 0,71) и утренним подъемом ДАД (r = 0,86), обратную связь — с СНС САД (r = –0,69). После лечения у всех больных сохранялась умеренная связь между активностью АПФ и САДн (r = 0,47), ДАДн (r = 0,43) и утренним подъемом ДАД (r = 0,43). При проведении корреляционного анализа после лечения по группам отмечено, что в группе больных, получавших Кардосал, сильная прямая связь существовала между активностью АПФ и САДн (r = 0,74) и ДАДн (r = 0,76) и умеренная связь — между САДд (r = 0,50) и ДАДд (r = 0,52). В группе сравнения связь средней силы выявлена только между активностью АПФ и СНС САД (r = –0,45). Таким образом, уровень активности АПФ коррелирует с уровнем АД, в большей степени диастолического, а также связан с суточным профилем АД — показателями утреннего подъема и СНС. Влияние олмесартана на уровень активности АПФ подтверждает сохранение зависимостей с показателями СМАД и даже появление новых зависимостей между активностью АПФ и САД в дневное и ночное время.

На сегодняшний день редукция АД является неотъемлемым компонентом ведения больных, перенесших инсульт или ТИА, и прием гипотензивных препаратов рекомендован всем больным, но выбор препарата зависит от его способности предотвращать осложнения и поражения органов­мишеней, в том числе от его церебропротективных свойств. Абсолютные цифры снижения АД у больных, перенесших инсульт, на сегодняшний день не уточнены и зависят от индивидуальных факторов риска, однако ясно, что положительный эффект связан со снижением в среднем систолического АД на 10 мм и диастолического — на 5 мм рт.ст. [24]. Проведенное исследование показало, что при применении Кардосала (олмесартана медоксомила) в дозе 20 мг даже в виде монотерапии удается достичь снижения средних цифр суточного систолического АД (как дневного, так и ночного) на 10 мм рт. ст. и более, а диастолического — на 5 мм рт.ст. и более. Однако динамика снижения различалась в зависимости от полиморфного варианта гена АПФ. Интересно, что различия в зависимости от полиморфного варианта гена АПФ были характерны только для группы, принимавшей Кардосал, но не для группы сравнения. Это дает основания предполагать, что полиморфизм гена АПФ оказывает влияние на эффекты БРА, но не других классов гипотензивных пре­паратов.

Выявленная способность олмесартана снижать уровень активности АПФ подтверждает возможность этого блокатора рецепторов ангиотензина II полностью блокировать РАС.

Суточное мониторирование является уникальным методом для оценки уровня ночного АД и степени его изменения по сравнению с дневными величинами, так как ночная гипертензия ассоциируется с поражением органов­мишеней и увеличением риска смерти [25]. Поэтому способность Кардосала влиять на ночную гипертензию является важным свойством, которое позволяет не только успешно снижать АД, но и оказывать защитное действие на мозг для предотвращения таких осложнений гипертензии, как сосудистая деменция и «немые» лакунарные инфаркты, а также играть роль во вторичной профилактике цереброваскулярных событий.

Выводы

Кардосал (олмесартан) является эффективным средством для лечения АГ у больных острым ИИ. Кардосал успешно нормализует суточный профиль АД и эффективно влияет на ночную гипертензию. На гипотензивные эффекты олмесартана оказывает влияние полиморфизм гена АПФ, а также, вероятно, способность снижать уровень активности АПФ. У пациентов, у которых не достигается желаемый контроль АД при монотерапии в дозе 20 мг, необходимо увеличение дозы до 40 мг или использование комбинации олмесартана с тиазидным диуретиком.