Международный неврологический журнал 3 (49) 2012

Недостаточно эффективное лечение тяжелой черепно­мозговой травмы (ЧМТ), мозгового инсульта и глобальной ишемии мозга требует пересмотра стратегии нейропротекторной терапии: первичная нейропротекция должна быть направлена в первую очередь на восстановление реологических свойств крови, микроциркуляции, эндотелиальной функции, функционального состояния нейроглии и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), то есть на участки белого вещества, а не серого. После этого осуществляется вторичная нейропротекция, оказывающая воздействие в основном на нейроцит [11, 35, 38].

Начиная с первых дней заболевания, когда формируются морфологические инфарктные изменения в веществе мозга, все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт мозга, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [19]. Традиционно в ангионеврологии применяется ряд препаратов, влияющих на нейропластические, нейромедиаторные, нейропротективные, нейротрофические и интегративные процессы в мозге [32, 36]. Н.Е. Иванова, В.С. Панунцев [19] указывают, что уровень трофического обеспечения вещества мозга влияет на механизмы некротических и репаративных процессов. Даже при сформировавшемся очаге ишемии высокий уровень трофического обеспечения способствует регрессу неврологического дефицита [19]. Реорганизация нейрональных процессов представляет собой совокупность ряда механизмов, включающих функционирование ранее неактивных путей, нейротрофическое восстановление волокон сохранившихся клеток с формированием новых синапсов, активацию нейрональных цепей. Поэтому продолжается поиск высокоэффективных нейропротекторов среди средств, восстанавливающих межнейрональную трансмиссию, обладающих трофическими и модуляторными свойствами, оказывающих регенераторно­репаративное действие, способствуя восстановлению нарушенных функций [36].

Одним из наиболее перспективных направлений метаболической защиты мозга от ишемии считается непосредственное воздействие на системы нейротрансмиттеров и нейромодуляторов мозга, на нейрональные рецепторы, создание условий для нормализации соотношения процессов возбуждающей и тормозной нейротрасмиссии [11, 12].

Установлено, что в основе когнитивных нарушений при церебральной недостаточности лежит холинергическая недостаточность, обусловленная снижением выработки ацетилхолина, нарушением баланса холинергических энзимов, потерей холинергических нейронов [6]. Ацетилхолин широко представлен в различных отделах нервной системы: в базальных ганглиях и таламусе, сером веществе полушарий, хвостатом ядре, ядрах моста, передних рогах боковых желудочков, вегетативных образованиях ЦНС [6].

На сегодняшний день известны два класса медикаментозных препаратов, направленных на преодоление холинергической недостаточности: 1) препараты — предшественники холина. К ним относятся: центральный холинергический препарат холина альфосцерат (L­альфа глицерилфосфорилхолин, a­GPC, глиатилин), являющийся прекурсором ацетилхолина, проникающим через гематоэнцефалический барьер; цитидин­5­дифосфохолин натрия (CDP, цитиколин), который является донором холина в процессах синтеза ацетилхолина [1, 3, 26]; 2) ингибиторы ацетилхолинэстеразы: прозерин, галантамин, нейромидин и др.

Цитиколин и холина альфосцерат эффективны при многих неврологических заболеваниях, включая ишемический и геморрагический инсульт, ЧМТ, имеют крупнейшую доказательную базу [8, 24, 33].

Из числа приведенных нейропротекторов особый интерес представляет цитиколин (цераксон, Nycomed) эффективность которого доказана многочисленными клиническими исследованиями и публикациями [3, 4, 37].

Цитиколин (цитидин­5­дифосфохолин) — это органическое вещество, которое относится к группе нуклеотидов — биомолекул, играющих важную роль в клеточном метаболизме [2].

Основные нейропротекторные механизмы действия цитиколина (цераксона) направлены на прерывание ряда важных патофизиологических процессов в пораженном мозге: 1) как предшественник мембранных фосфолипидов, препарат увеличивает их продукцию и восстанавливает мембранные нарушения за счет усиления синтеза; 2) ингибирует фосфолипазу, предупреждая активацию свободных радикалов; 3) снижает концентрацию свободных жирных кислот в зоне пенумбры; 4) блокирует апоптоз­триггерный механизм, предотвращая гибель клеток; 5) восстанавливает функцию поврежденных холинергических нейронов, улучшая двигательные функции [3].

По данным метаанализов L. Parnetti (2001) и F. Amenta (2010), холина альфосцерат, или глиатилин (Italfarmaco) [9, 10], является высокоэффективным препаратом в отношении когнитивной дисфункции, имеющим крупнейшую доказательную базу среди всех предшественников холина [5, 7].

Экспериментальные исследования показали, что глиатилин стимулирует дозозависимое выделение ацетилхолина в физиологических условиях нейротрансмиссии. С одной стороны, глиатилин являясь донором холина, увеличивает синтез ацетилхолина, что, в свою очередь, оказывает положительное воздействие на нейротрансмиссию; с другой стороны, глицерофосфат участвует в синтезе фосфатидилхолина (мембранного фосфолипида) [24]. В результате то и другое оказывают положительное воздействие на мембранную эластичность и функции рецепторов, что улучшает синаптическую трансмиссию.

Таким образом, установлены три основных механизма, с помощью которых реализуется нейропротективный эффект холина альфосцерата при острой церебральной недостаточности (ОЦН): 1) глиатилин — донор ацетилхолина, способствующий восстановлению межнейронных связей и нейротрансмиссии; 2) глиатилин осуществляет прямую репарацию нейрональных мембран; 3) метаболотропное действие глиатилина, связанное с уменьшением дегенерации свободных жирных кислот [24].

Анализируя механизмы нейропротективного эффекта предшественников холина при острой церебральной ишемии, авторы указывают [7, 8] на преимущественные эффекты цитиколина (прямая репарация нейрональных мембран, уменьшение дегенерации свободных жирных кислот) и на преимущественные эффекты глиатилина (повышение продукции нейромедиатора ацетилхолина, выделение ацетилхолина из терминалей в ответ на введение препарата (дозозависимый эффект)).

Принципиальным отличием холина альфосцерата является способность нормализовать уровень ацетилхолина в острой ситуации: от холина глиатилин отделяет одна неэнергозатратная реакция, в то время как цитиколин — пять энергозатратных [4]. Именно потому глиатилин обладает не только мембраностабилизирующими и противоотечными свойствами, но и пробуждающим эффектом у пациентов в коматозных состояниях [22, 23, 25, 36].

Сопоставляя действие цитиколина и глиатилина, исследователи считают, что нельзя ставить знак равенства между препаратами: у цитиколина превалирующий эффект связан с действием на мембраны, воздействие на нейротрансмиссию намного скромнее, и наоборот: у глиатилина превалирующий эффект связан с действием на нейротрансмиссию, а воздействие на мембраны менее выражено. Поэтому для усиления соответствующих эффектов этих препаратов, по­видимому, имеет смысл применять их в комплексе [40].

Для современной нейротравматологии с общей тенденцией к утяжелению черепно­мозговых травм, сопровождающихся все более длительной комой и грубыми посткоматозными психическими нарушениями, решающее значение приобретает применение препаратов, способствующих ускорению выхода из комы и последующему восстановлению психической деятельности больных. В качестве таких средств позиционируются прежде всего глиатилин и нейромедин.

Установлено, что глиатилин увеличивает церебральный кровоток, усиливает метаболические процессы, активирует структуры ретикулярной формации головного мозга и восстанавливает сознание при травматическом поражении головного мозга [26]. По мнению М.М. Одинака и соавт. [22, 25, 26], этот пробуждающий эффект глиатилина обладает четкой дозозависимостью и объясняется нормализацией уровня ацетилхолина в очаге поражения, восстановлением межнейронных связей. Таким образом, фармакодинамические исследования показали, что глиатилин улучшает передачу нервных импульсов в холинергических нейронах; положительно воздействует на пластичность нейрональных мембран и на функцию рецепторов.

Дозозависимый эффект повышения сознания связывают со способностью глиатилина стимулировать выделение ацетилхолина из пресинаптических терминалей и восстанавливать синаптическую нейротрансмиссию в первые минуты после введения препарата [4, 26].

Одним из средств, способствующих ускорению выхода из комы, является амиридин (ипидакрин), разработанный в Государственном институте азотной промышленности и разрешенный к применению Фармкомитетом МЗ СССР 27.01.1983 г. Препарат амиридин выпускается на Олайнском химико­фармацевтическом заводе «Олайнфарм» (Латвия) под торговым названием нейромидин [31]. Нейромидин является холиномиметическим препаратом, эффект которого обусловлен, с одной стороны, блокадой калиевых каналов мембран, а с другой — обратимым ингибированием холинэстеразы [14, 31]. Это приводит к стимулирующему влиянию на проведение импульса в нервно­мышечном синапсе и в ЦНС.

Препарат способствует более быстрому выходу из комы и показан при поражениях ЦНС травматического и сосудистого генеза. Обладает ноотропным, мнемотропным, психостимулирующим, антиастеническим и антидепрессивным действием [18, 34]. Поэтому он показан в остром периоде ЧМТ как компонент комбинированного лечения: на разных стадиях восстановления сознания после комы, при корсаковском синдроме, дисмнестических синдромах, нарушениях познавательной деятельности, праксиса и речи, при астеническом синдроме, эмоционально­личностных нарушениях [34].

Цель исследования: оценка эффективности применения глиатилина, цитиколина (цераксона) и нейромидина у пациентов с ОЦН различного генеза с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ­паттернов и изучения реактивности мозга в ответ на применение препаратов.

Материал и методы исследования

Был обследован 201 пациент с ОЦН различного генеза в нейрохирургическом центре ДОКТМО. Из них: 108 больных с тяжелой черепно­мозговой травмой (ТЧМТ) (70 мужчины и 38 женщин в возрасте от 17 до 56 лет) и 93 пациента с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) (70 мужчин и 23 женщин в возрасте от 42 до 68 лет).

Глиатилин (табл. 1) в суточной дозе 1000 мг внутривенно капельно получали 66 пациентов (27 пациентов с диагнозом ОНМК, 39 больных с диагнозом ТЧМТ). Нейромидин (табл. 1) вводили внутривенно капельно в суточной дозе 0,15–0,25 мг/кг массы тела 57 пациентам (26 пациентам с диагнозом ОНМК, 31 больным с диагнозом ТЧМТ). Цераксон (цитиколин) вводили 78 пациентам внутривенно капельно в суточной дозе 20–30 мг/кг массы тела (40 пациентам с диагнозом ОНМК, 38 больным с диагнозом ТЧМТ).

Исследования проводили до введения препарата, на фоне максимальной концентрации препаратов в плазме (через 0,5 часа после введения препарата) и после завершения курса лечения.

Проводили компьютерную томографию и магнитно­резонансную томографию головного мозга, транскраниальную УЗДГ. Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8­канального электроэнцефалографа фирмы Medicor, персонального компьютера IBM PC AT с аналогово­цифровым преобразователем и специальным программным обеспечением Brain mapping [29, 30].

Изучались показатели абсолютной мощности (АМ, мкВ/√Гц), относительной мощности (%) для ­ (1–4 Гц), ­ (5–7 Гц), ­ (8–12 Гц), ₁­ (9–11 Гц), ₁­ (13–20 Гц), ₂­ (20–30 Гц) частотных диапазонов ЭЭГ. Для объективизации оценки ЭЭГ использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГ­паттерна [29] с применением интегральных коэффициентов (ИК), которые дают возможность провести оценку спектральной мощности всех частотных диапазонов ЭЭГ и определить значимость отдельных частотных спектров ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ [30, 37]. Реактивность мозга оценивалась по изменению абсолютной спектр­мощности и интегральных коэффициентов на основании классификации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие [30, 39]. Все полученные данные обрабатывались с использованием методов математической статистики с применением корреляционного анализа [21, 27].

Анализ полученных результатов и их обсуждение

Степень неврологического дефицита у больных с ОНМК по Скандинавской шкале инсультов составила 2–12 балов [13, 15]. Глубина коматозного состояния по шкале ком Глазго [29] в группе пациентов с ОНМК была 7–12 баллов, в группе больных с тяжелой ЧМТ — 4–9 баллов.

По типу реактивных перестроек исходной электроэнцефалограммы (при поступлении в отделение) в ответ на низкочастотную (2 Гц) и высокочастотную (10 Гц) монохромную фотостимуляцию (ФТС) были выделены 4 группы ЭЭГ (табл. 2):

— 1­я группа: при ФТС 2 Гц усваивается навязываемый дельта­ритм, при высокочастотной ФТС 10 Гц навязываемый альфа­ритм не усваивается;

— 2­я группа: при ФТС 2 Гц навязываемый дельта­ритм не усваивается, при ФТС 10 Гц навязываемый альфа­ритм не усваивается;

— 3­я группа: при ФТС 2 Гц усваивается навязываемый дельта­ритм, при высокочастотной ФТС 10 Гц усваивается навязываемый альфа­ритм;

— 4­я группа: при высокочастотной ФТС 10 Гц усвоения навязываемого альфа­ритма не регистрируется, но активируются ритмы других диапазонов.

Усвоение навязываемого ритма световых мельканий при фотостимуляции свидетельствует о функциональной состоятельности активирующей системы ретикулярной формации ствола, базальной холинергической системы переднего мозга и активирующей­инактивирующей системы неспецифического таламуса (таламокортикальной системы) [16, 17, 20, 28]. Причем если усваивается только дельта­ритм (1­я группа ЭЭГ, рис. 1а), это может свидетельствовать о генерировании лишь отдельными клетками таламуса на самом глубоком уровне их гиперполяризации таламического ритма дельта­диапазона, то есть о функциональной недостаточности таламокортикальных нейронов и связей таламуса [16, 17, 20].

Так как для генерации таламусом альфа­ритмов адекватного функционирования отдельных клеток недостаточно, необходимы свойства нейронных сетей, такие как синхронизированное торможение ретикулярными нейронами (вентральный таламус — ретикулярное ядро) таламокортикальных нейронов при их относительной деполяризации [17, 20], усвоение альфа­ритма в ответ на высокочастотную ФТС (3­я группа ЭЭГ, рис. 1в) является предиктором функциональной состоятельности модулирующих систем мозга (ретикулярной формации ствола, базальной холинергической системы переднего мозга и таламокортикальной системы) [16, 17, 28].

Расширение границ усвоения ритма в медленноволновой и/или высокочастотный диапазоны (4­я группа ЭЭГ, рис. 1г) при ФТС 10 Гц свидетельствует о функциональных нарушениях модулирующих систем. Вероятнее всего, имеет место функциональная недостаточность на уровне базальной холинергической системы переднего мозга или гиперактивация ретикулярной формации ствола.

Отсутствие усвоения ритма при фотостимуляции любой частоты (2­я группа ЭЭГ, рис. 1б) является предиктором выраженной недостаточности модулирующих систем мозга (ретикулярной формации ствола, базальной холинергической системы переднего мозга и таламокортикальной системы).

Таким образом, усвоение навязываемого медленноволнового ритма (2 Гц) приводит к росту дезорганизации ЭЭГ за счет увеличения спектральной мощности дельта­диапазона и к повышению значений 1­го интегрального коэффициента (( +  + ₁)/( + ₂)) (табл. 2), что было характерно для 1­й и 3­й групп и, менее выражено, для 4­й группы. Усвоение навязываемого высокочастотного ритма (10 Гц), соответственно, снижает уровень дезорганизации ЭЭГ­паттерна за счет увеличения спектр­мощности альфа­ритма и показатели 1­го ИК. Это было типично только для 3­й группы (табл. 2).

Для первой группы были выявлены статистически значимые различия долей реакций ЦНС при введении трех препаратов (табл. 3). Доли ареактивных реакций ЦНС I типа не отличались при введении цераксона и нейромидина, но были меньше (критерий c­квадрат, различие долей на уровне значимости p < 0,05) при введении глиатилина. Доли реакций II 1а подгруппы при введении глиатилина были зарегистрированы с большей (c­квадрат, p < 0,05) частотой, чем после применения цераксона (цитиколина) и нейромидина. Доли реакций III 2а подгруппы также имели значимые различия: при введении нейромидина эти реакции были зарегистрированы чаще (c­квадрат, p < 0,05), чем при введении глиатилина (табл. 3).

Во второй группе было выявлено, что минимальная доля (c­квадрат, p < 0,05) ареактивных реакций ЦНС I типа отмечалась в ответ на введение цераксона. Доли данной реакции при введении глиатилина и нейромидина не отличались между собой. Частота реакций II 2а и 2б подгрупп не отличалась при введении цераксона (цитиколина) и нейромидина, но эти реакции были выявлены с наименьшей частотой (c­квадрат, p < 0,05) при введении глиатилина. Реакции III 2а подгруппы при введении глиатилина были зарегистрированы чаще (c­квадрат, p < 0,05), чем при введении цитиколина и нейромидина. Гипореактивные реакции III 3б подгруппы при введении цитиколина были зарегистрированы чаще (c­квадрат, p < 0,05), чем при введении нейромидина и глиатилина (табл. 3).

Для третьей группы отмечено (c­квадрат, p < 0,05) отсутствие ареактивных реакций ЦНС I типа в ответ на введение глиатилина. Эти реакции были максимально выраженными (c­квадрат, p < 0,05) при использовании препарата нейромидин (28,5 %). Реакции II 1а и 1б подгрупп максимально отмечались при введении глиатилина, затем цераксона и с наименьшей частотой были выявлены (c­квадрат, p < 0,05) при введении нейромидина (табл. 3).

Для четвертой группы при введении цитиколина доля ареактивных реакций ЦНС I типа была меньше (c­квадрат, p < 0,05), чем при использовании нейромидина. Доли реакции I типа при введении глиатилина и нейромидина значимо не отличались. Доли реакций III 2а подгруппы также не отличались при введении цераксона (цитиколина) и нейромидина, они были выявлены с максимальной частотой (c­квадрат, p < 0,05) при введении глиатилина (23,8 %). Доля гипореактивных реакций ЦНС III 3б подгруппы в ответ на введение цитиколина была больше (c­квадрат, p < 0,05), чем после применения нейромидина, и не отличалась от частоты данной реакции после введения глиатилина.

Таким образом, применение препаратов с доказанным холинергическим эффектом у пациентов с ОЦН различного генеза (ОНМК и ТЧМТ) должно проводиться последовательно, с учетом патогенеза нарушений функционирования модулирующих субсистем активации головного мозга (табл. 4).

Если все уровни модулирующей субсистемы активации (рис. 1в) головного мозга сохранны («самая легкая», 3­я группа ЭЭГ, табл. 3, 4), то введение глиатилина очень часто (около 33 %) вызывало реакции ЦНС II 1а и 1б подгрупп таламической дельта­активацией коры, когда чрезмерные таламические влияния на кору при снижении регуляторных воздействий ствола обусловливают рост коркового медленноволнового компонента в формировании суммарной ЭЭГ­кривой. Рост дезорганизации ЭЭГ­паттерна после подобных фармакореакций пред­определяет нецелесообразность раннего (при поступлении в отделение) применения глиатилина у пациентов, ЭЭГ которых относятся к 3­й группе. Напротив, преобладание реакций ЦНС III типа, чаще с активацией «быстрых», альфа­ и бета­ритмов, в ответ на введение цераксона и, в меньшей степени, нейромидина позволяет отметить эффективность последовательного применения этих препаратов пациентам, ЭЭГ которых относятся к 3­й группе. Причем нейромидин должен применяться в минимальной дозировке — 0,15–0,2 мг/кг.

И наоборот, если все уровни модулирующей субсистемы активации мозга полноценно «не работали» («самая тяжелая», 2­я группа ЭЭГ, табл. 3, 4, рис. 1б), то при введении цитиколина доминировали корковые реакции III типа с перераспределением пика спектральной мощности в бета­диапазон, отражающие оптимизацию процессов нейротрансмиссии в коре за счет как прямой репарации нейрональных мембран, так и уменьшения дегенерации свободных жирных кислот цитиколином [7, 8]. Однако достаточно часто регистрировались и реакции II 2а и 2б подгрупп (около 14 % всех выявленных реакций), отражающие преобладающие подкорковые (чаще стволовые) влияния на кору больших полушарий. В условиях недостаточности базальной холинергической системы фармакологические эффекты цитиколина реализовывались и за счет увеличения синтеза дофамина, а именно за счет усиления активности тирозингидроксилазы, тормозящей обратный захват дофамина в нервные окончания [8]. А при введении глиатилина преобладали реакции с перераспределением максимума спектральной мощности в альфа­диапазон и снижением дезорганизации ЭЭГ­паттерна, то есть его фармакологические эффекты обеспечивали прямую холинергическую кортикальную активацию [2]. Поэтому последовательное применение препаратов цераксон (цитиколин) и глиатилин было эффективным у пациентов, ЭЭГ которых относятся ко 2­й группе. Причем в этой ситуации доза препарата глиатилин может быть увеличена от 1000 до 9000 мг/сутки под нейрофизиологическим контролем.

1­я группа ЭЭГ, которую можно назвать переходной, отражала функциональную недостаточность таламокортикальных нейронов и связей таламуса («тяжелая», 1­я группа ЭЭГ, табл. 3, 4, рис. 1а), когда ритм регенерировался лишь отдельными клетками таламуса на самом глубоком уровне их гиперполяризации [16, 17, 20]. В этом случае в ответ на применение цитиколина преобладали корковые реакции III типа (51,3 %, более половины всех выявленных реакций) и достаточно часто отмечались реакции II 2а и 2б подгрупп (около 28 % всех выявленных реакций). Как и в случае полной дисфункции модулирующей субсистемы активации с поражением на нескольких «этажах» (2­я группа ЭЭГ), эффекты цитиколина реализовались на корковом и подкорковом уровнях как через холинергические, так и через моноаминергические структуры ЦНС. При введении глиатилина была выявлена высокая частота реакций II 1а и 1б подгрупп. То есть если функциональная несогласованность таламокортикальных нейронов не была вызвана недостаточностью концентрации ацетилхолина, то эффекты глиатилина реализовались на том уровне активирующей модулирующей субсистемы, которая была сохранна (до таламуса включительно). Последовательное применение цитиколина и глиатилина было также более эффективным у пациентов, ЭЭГ которых относятся к 1­й группе, однако начальная доза глиатилина должна быть минимальной — 1000 мг/сутки.

4­я группа ЭЭГ отражала функциональную недостаточность на уровне базальной холинергической системы переднего мозга (вплоть до прямой ацетилхолиновой недостаточности) при гиперактивации ретикулярной формации ствола, который слишком «тормозил» вентральные ядра таламуса опосредованно через его ретикулярное ядро. Это отчасти подтверждается тем, что введение глиатилина пациентам, ЭЭГ которых относились к 4­й группе, обеспечивало высокую частоту корковых «благоприятных» реакций III 2а и 2б подгрупп. При введении нейромидина в минимальной дозе преобладали ареактивные и гипореактивные реакции ЦНС, более высокая дозировка нейромидина предопределяла высокую частоту реакций II 1 и 2 подгрупп, отражающих активацию подкорково­корковых взаимодействий. Такие реакции ЦНС на введение нейромидина отражают его фармакологический эффект блокирования калиевых каналов с торможением фазы реполяризации вместе со следовой фазой гиперполяризации, которые в норме обеспечиваются выходящим током ионов калия [2, 18, 31, 32]. Причем подобное блокирование происходит в мембранах нейронов, которые имеют не только холинергические, но и сератонин­, адрен­ и дофаминергические синапсы, что в данном случае приводит к оптимизации внутриталамических взаимодействий (ретикулярное ядро — вентральные ядра). Поэтому последовательное применение глиатилина и нейромидина было наиболее эффективным у пациентов, ЭЭГ которых относятся к 4­й группе. Начальная доза глиатилина в этой ситуации может быть минимальной — 1000 мг/сутки, доза нейромидина должна быть увеличена до 0,2–0,25 мг/кг.

Выводы

1. Применение препаратов с доказанным холинергическим эффектом обязательно для нормализации соотношения процессов возбуждающей и тормозной нейротрасмиссии у пациентов с острой церебральной недостаточностью различного генеза (ОНМК и ТЧМТ).

2. Выбор холинергических препаратов для пациентов с ОЦН должен быть патогенетически обоснован с учетом нарушений функционирования модулирующих субсистем активации головного мозга, предикторами которых являются усвоение или отсутствие усвоения навязываемого ритма световых мельканий при монохроматической фотостимуляции на ЭЭГ.

3. Нейрофизиологические методы оценки степени сохранности модулирующих субсистем активации головного мозга позволяют врачу проводить начальный дифференцированный подбор холинергических препаратов при лечении ОЦН различного генеза.

4. Наиболее эффективно комплексное и последовательное введение холинергических препаратов с различными преимущественными нейропротективными эффектами с первых часов пребывания в стационаре.