Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (413) 2012 (тематический номер)

Нейропротекция и восстановление: новые данные о цитиколине

В работе Olivia Hurtado и соавторов обобщены новые данные и современные преставления о цитиколине — препарате, который обладает доказанными нейропротекторными свойствами, как в эксперименте на животных, так и у людей при различных состояниях. Несмотря на то, что некоторые механизмы действия препарата остаются неуточненными, цитиколин представляется веществом, которое способно обеспечивать безопасную нейропротекцию, усиливая эндогенные защитные механизмы и создавая почву для реализации механизмов нейропластичности.

Современные доказательные данные свидетельствуют о том, что наи­более значимое снижение показателей заболеваемости и смертности, связанных с острым инсультом, в значительной мере обусловлено реализацией стратегий первичной и вторичной профилактики, направленных на более эффективный контроль факторов риска.

Некоторые вмешательства также оказались очень эффективными. Так, создание инсультных отделений (stroke units) позволило добиться снижения летальности и улучшения функциональных исходов примерно на 2 %. Кроме того, благодаря введению в практику тромболитических препаратов удалось добиться значительных успехов в лечении острого инсульта.

Несмотря на эти достижения, имел место целый ряд неудач в исследованиях вопросов нейропротекции. Это могло быть связано с некорректным дизайном исследований, неэффективностью действующего вещества и другими факторами. В этом смысле многие попытки сейчас направлены на разработку методов более качественного отбора пациентов. Наконец, есть основания считать, что на некоторых этапах (в частности, в фазе восстановления) ряд интервенций может быть полезным для пациентов, перенесших инсульт. Сюда стоит отнести программы реабилитации, медикаментозные и клеточные методы лечения, направленные на интенсификацию восстановления и уменьшение инвалидизации пациентов.

Примечательно, что многие эндогенные процессы восстановления запускаются очень рано, уже в острую фазу ишемии. В свете этого Lo (2008) предположил, что так как многие вещества играют бимодальную роль в патофизио­логии инсульта, то причиной неудачной нейропротекции может быть то, что нейропротекторы ингибируют не только повреждающие, но и защитные механизмы. Эта интерес­ная гипотеза натолкнула на мысль о том, что новые препараты для лечения острого инсульта должны обеспечивать безопасную нейропротекцию, сохраняя эффекты медиаторов, способствующих восстановлению.

Цитиколин как стимулятор восстановления

Инсульт является одной из основных причин смерти и долгосрочной инвалидности в мире и сопряжен с огромным социально-экономическим бременем. Среди лиц, впервые перенесших инсульт и проживших более 30 дней после него, примерно половина проживет еще 5 лет. Из выживших треть остается инвалидами, а 1 из 7 пребывает на постоянном стационарном лечении. Так как гемипарез является основной причиной инвалидности после инсульта, разработка эффективных методов восстановления моторной функции представляется очень важной.

Благодаря плейотропным эффектам длительное применение цитиколина, начатое через 24 часа после развития ишемии, влияет на восстановление после инсульта и пластичность нервной системы после фокальных ишемических поражений в эксперименте у крыс. Кроме того, цитиколин улучшает сенсомоторную интеграцию и асимметричные моторные функции в эксперименте. Примечательно, что в соответствии с этим у животных, получавших цитиколин, отмечали интенсификацию ветвления дендритов и повышение плотности шипов пирамидных нейронов 5-го слоя сенсомоторной коры со стороны, противоположной инсульту. Изучаемые нейроны включали те, которые проецируются в зону перед­них конечностей стриатума (полосатое тело) — из пирамидных клеток 5-го слоя более 40 % проецируются в дорсовентральный стриатум, остальные — в спинной мозг. Таким образом, цитиколин, вероятно, вносит свой вклад в восстановление движений передних конечностей, влияя на различные звенья этого процесса. Кроме того, было высказано предположение, что изменения ветвления дендритов играют роль в восстановлении сенсомоторных функций, индуцированном препаратами или реабилитационными мероприятиями в эксперименте. Представленные данные согласуются с ранее полученными доказательствами, как экспериментальными, так и в исследованиях людей, что при крупных инфарктах с вовлечением ряда структур отмечается реорганизация и компенсаторное вовлечение неповрежденной контралатеральной геми­сферы (Murphy и соавторы, 2009).

Таким образом, цитиколин способствует процессам нейропластичности и вносит вклад в восстановление сенсомоторной функции после инсульта в эксперименте. В существующих на сегодня публикациях и обзорах детально описаны другие механизмы действия цитиколина в связи с различными аспектами патологической физиологии инсульта; эти данные подтверждают роль этого вещества в стимуляции процессов восстановления. Цитиколин масштабно изучали у волонтеров и пациентов, и было показано, что этот препарат хорошо переносится и является безопасным (в отличие от многих других средств, применяемых для стимуляции восстановления). Все эти данные поддерживают применение цитиколина не только с целью нейропротекции, но и в процессе реабилитации пациентов, страдающих от последствий перенесенного инсульта. 

Цитиколин как нейропротекторное средство

Цитидин-5-дифосфохолин (цитиколин, или ЦДФ-холин) — вещество, которое в норме имеется во всех клетках и является промежуточным метаболитом в процессе биосинтеза фосфатидилхолина. На различных моделях повреждения нервной системы было показано, что цитиколин обладает нейропротекторными свойствами. В частности, вещество уменьшает объем инфарцирования и отека и способствует регрессу неврологических нарушений.

Цитиколин — единственный нейропротектор, который показал позитивные результаты во всех рандомизированных двойных слепых исследованиях и метаанализе, при этом переносимость препарата соответствовала таковой для плацебо.

Предпринимались попытки объяснить некоторые нейропротективные свойства цитиколина, которые включают предотвращение высвобождения жирных кислот, стимуляцию синтеза фосфатидилхолина, поддержание уровня кардиолипина и сфингомиелина, повышение синтеза глутатиона и активности глутатионредуктазы, восстановление активности Na⁺/K⁺-АТФазы и антиапоптозные эффекты. Наличие такого многообразия эффектов означает, что точный механизм действия препарата в полной мере еще не ясен.

По данным Hurtado и соавторов, антиэксайтотоксические свойства вносят свой вклад в защитное действие цитиколина. Исследователи показали, что цитиколин способен снижать объем зоны инфаркта наряду со снижением индуцированной ишемией глутаматной эксайтотоксичности. Повышение внеклеточной концентрации глутамата может быть связано с большим его выделением или с угнетением обратного захвата. Кроме того, снижение уровня АТФ, обусловленное ишемией, замедлялось на фоне воздействия цитиколина как in vitro, так и in vivo.

Примечательно, что астроциты играют важную роль в поддержании внеклеточной концентрации глутамата посредством регуляции его обратного захвата; белки-переносчики удаляют это вещество из внеклеточного пространства, предотвращая таким образом подъем его концентрации до нейротоксичного уровня. На культурах астроцитов крыс было показано, что цитиколин интенсифицирует обратный захват глутамата в этих клетках. Из пяти известных на сегодня высокоаффинных, натрийзависимых переносчиков глутамата два (ЕААТ1 и ЕААТ2) располагаются прежде всего в толще мембран астроцитов. Сообщалось, что цитиколин существенно повышал количество EАAT2 на поверхности мембран астроцитов за счет индукции транслокации белковой молекулы из цитозоля в толщу мембраны.

Таким образом, нейропротективный и антиэксайтотоксический эффекты цитиколина связаны с его воздействием не только на нейроны, но и на клетки нейроглии (астроциты): повышение уровня АТФ в нейронах тормозит развитие глутаматной нейротоксичности, а повышение способности астроцитов удалять избыток внеклеточного глутамата способствует уменьшению ишемического поражения.

В нескольких исследованиях сообщали о том, что удаление EAAT2 приводит к более выраженному повышению содержания глутамата во внеклеточном пространстве, усугублению повреждения нейронов и отека при индукции ишемии мозга в эксперименте. Также сообщали, что полиморфизм промоутера переносчика глутамата EAAT2 связан с большим содержанием глутамата в плазме и большей частотой ухудшения неврологических функций у пациентов с инсультом. Эти данные подчеркивают значимость EAAT2 как фармакологической цели при ишемии. Авторы этих исследований (Hurtado и соавторы) отмечают, что, хотя, по данным экспериментальных исследований, лишь только некоторые препараты (эстроген, в-лактамные антибиотики, глюкокортикоиды и агонисты PPAR-у) способны повышать экспрессию EAAT2, полученные ими результаты поддерживают идею о том, что с подобной целью можно применять цитиколин. Это касается не только таких состояний, как инсульт, но и других неврологических заболеваний, при которых имеется нарушение функ­ции EAAT2, — эпилепсий, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона и бокового амиотрофического склероза

Подготовил Константин Кремец
По материалам Stroke. 2011 Jan; 42(1 Suppl.): S33-5