Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (414) 2012 (тематический номер)

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) представляет собой заболевание, проявляющееся широким спектром симптомов (прежде всего изжогой и регургитацией), ухудшающих самочувствие и снижающих качество жизни больного [1]. Возникновение симптомов связано с поступлением в пищевод содержимого желудка, которое примерно у трети больных вызывает повреждение слизистой пищевода (рефлюкс-эзофагит). Больные с рефлюкс-эзофагитом составляют довольно однородную группу. Диагностика этого варианта ГЭРБ не представляет сложностей и базируется на выявлении повреждений слизистой оболочки пищевода при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Напротив, при диагностике эндоскопически негативной формы заболевания возникают сложности, связанные с отсутствием неоспоримого диагностического критерия (золотого стандарта) и гетерогенностью патогенетических механизмов формирования клинической картины заболевания.
В основе патогенеза этой формы заболевания лежит рефлюкс желудочного содержимого, чаще всего кислого, который вызывает симптомы, но не повреждает слизистую оболочку пищевода, вероятно, благодаря высокой эффективности локальных факторов резистентности, обеспечивающих ее устойчивость к повреждению. Существуют и нерефлюксные механизмы формирования ощущения изжоги: обсуждаются роль висцеральной гиперчувствительности на фоне психической дезадаптации, моторных нарушений пищевода и другие механизмы [2].

Изжога оказывает существенное негативное влияние на самочувствие и качество жизни больных ГЭРБ. Нами была выявлена отрицательная корреляционная связь между выраженностью изжоги и показателем самочувствия по визуально-аналоговой шкале (r = –0,20; p = 0,002), шкалами самочувствия (r = –0,18; p = 0,012) и настроения (r = –0,18; p = 0,013) опросника САН и с большинством шкал качества жизни опросника SF-36. При психодиагностическом тестировании была проведена оценка психического статуса больных ГЭРБ. Оказалось, что для больных со значительной интенсивностью изжоги характерно наличие признаков нарушенной психической адаптации: гипернозогнозических реакций на болезнь (52,6 %), ипохондрии (17,9 %), тревоги (6,3 %), демонстративности (8,4 %) и депрессивных тенденций (47,4 %). У значительной доли больных на фоне лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП) или альгинатами по мере уменьшения выраженности и купирования изжоги происходило улучшение самочувствия и качества жизни, а также показателей психоэмоциональной сферы. Однако такое лечение было неэффективно у 9,1 % больных с изжогой, у которых психическая дезадаптация является самостоятельным фактором формирования клинической картины заболевания [3].

Диагноз эндоскопически негативной формы ГЭРБ в большинстве случаев базируется на выявлении и оценке симптомов заболевания. Наличие изжоги, вызывающей беспокойство больного, является достаточным, но субъективным диагностическим критерием. Это удобно в практическом плане, поскольку эндоскопическое исследование дополнительной информации не дает, а назначенная терапия облегчает симптомы, улучшает самочувствие и качество жизни, что и является целью лечения. Вместе с тем у 10–30 % больных не удается стойко контролировать симптомы и возникает проблема неэффективности лечения [4]. С учетом вышесказанного важна объективизация диагноза.

Наиболее доступным методом выявления кислых гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) является суточный рН-мониторинг. Однако патологический ГЭР выявляется далеко не у всех больных. Так, при обследовании 250 больных ГЭРБ мы выявили патологический ГЭР лишь у 60,3 % пациентов с рефлюкс-эзофагитом и у 63,2 % с эндоскопически негативной ГЭРБ. При этом было отмечено, что у больных с выявленным патологическим ГЭР выше выраженность изжоги по шкале Likert (3,4 ± 1,0 балла против 3,0 ± 0,9; p < 0,05) [1]. Следовательно, тяжесть клинических проявлений ГЭРБ определяется выраженностью кислотного ГЭР, однако он не является обязательным фактором формирования симптомов, могущих возникать у больных, у которых характеристики рефлюкса формально находятся в пределах нормы.

Известно, что больные с изжогой, у которых результаты рН-мониторинга находятся в пределах нормальных значений, встречаются нередко [5]. К факторам, снижающим диагностическую ценность метода, относят: неправильное расположение пищеводного рН-сенсора (должен находиться на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера), ограничительное поведение больного в процессе исследования и связь повреждения слизистой оболочки пищевода и симп­томов не только с кислым (pH < 4), но и со слабокислыми и слабощелочными рефлюксами [6], для выявления которых рН-мониторинг не предназначен. Для правильного расположения рН-сенсора рекомендуется предварительная манометрическая верификация его уровня. Больным следует рекомендовать в процессе исследования вести обычный образ жизни и не изменять характер питания.

Помимо технических трудностей отрицательный результат суточной рН-метрии у больных ГЭРБ может быть обусловлен принципом, положенным в основу методики. Так, критику вызывают общепринятые количественные критерии кислотного ГЭР, в частности показатель рН ниже 4 как граница «нормы закисления пищевода», а также сама концепция «нормы кислотности» для пищевода [7]. В целом при оценке результатов рН-мониторинга следует исходить из принципа, что наличие документированного патологического кислого ГЭР является критерием диагноза, его отсутствие не исключает ГЭРБ.

Считается, что у большинства больных, вне зависимости от того, получают они лечение или нет, заболевание не склонно к прогрессированию [1]. Следовательно, основными целями лечения эндоскопически негативной ГЭРБ является быстрое купирование и контроль симптомов, что обеспечивает нормализацию самочувствия и качества жизни больных. Для контроля симптомов наиболее эффективны ИПП [8], но они не предназначены для быстрого их купирования. Первый прием ИПП полностью купирует изжогу лишь у 30 % больных, при этом у большинства в течение первых двух дней лечения изжога не уменьшается [9]. Так, первый прием лансопразола уменьшает выраженность изжоги у 43,1 % и регургитации — у 36,5 % больных. У четверти больных изжога была купирована к 3-му дню, у половины — к 5-му и у 75 % — к 8-му дню лечения лансопразолом. Примерно в эти же сроки больных перестала беспокоить регургитация [10].

Проводилось исследование эффективности и причин неэффективности ИПП у 154 больных ГЭРБ (50 больных получали омепразол по 20 мг 2 раза в день, 51 — лансопразол по 30 мг утром, 53 — пантопразол по 40 мг утром). Средний срок купирования изжоги у больных, получавших омепразол, был 5,6 ± 2,1 дня, лансопразол — 5,0 ± 2,0 дня, пантопразол — 5,7 ± 3,1 дня. Средний срок купирования регургитации, соответственно, 7,1 ± 3,0; 6,1 ± 2,4 и 6,7 ± ± 2,4 дня [3].

Важно отметить, что долгосрочная терапия и использование высоких доз ИПП потенциально ассоциированы с рядом побочных эффектов, к числу которых относят кишечные инфекции, внебольничную пневмонию, перелом бедренной кости и другие [11]. Больным, у которых планируется длительное лечение ИПП (как правило, при эрозивном рефлюкс-эзофагите), должна быть проведена диагностика и эрадикация Helicobacter pylori. Это связано с тем, что такое лечение у инфицированных H.pylori больных без эрадикации способствует прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка [12]. С учетом рисков больные должны получать ИПП по показаниям и столь длительно, сколько требует клиническая ситуация, при этом предпочтительны минимальные, но эффективные дозы. В связи с этим проводится изучение эффективности иных доступных препаратов для лечения ГЭРБ, в частности альгинатов, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ИПП.

Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных с 1972 по 2005 г., которые оценивали эффективность безрецептурных препаратов, применяемых для лечения ГЭРБ, свидетельствует, что по сравнению с плацебо-эффектом относительная выгода применения Н₂-блокаторов достигает 41 %, комбинаций альгината и антацида — 60 % и лишь 11 % — для антацида [13].

Основным механизмом действия альгинатов является их антирефлюксный эффект. При приеме внутрь альгинаты реагируют с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся альгинатный гелевый барьер. «Альгинатный плот» плавает на поверхности содержимого желудка и физически препятствует возникновению ГЭР. Показано, что под влиянием альгината происходит снижение повреждающего потенциала пепсина и желчных кислот [14]. При однократном приеме Гавискон купирует изжогу в среднем через 3,3 мин, Гавискон форте — через 3,6 мин [15].

Логично полагать, что прекращение симптома после приема препарата, обладающего антирефлюксным действием, служит доказательством связи симптома и ГЭР. Исходя из этого в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ нами предложен альгинатный тест: оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии Гавискона при изжоге [16]. Альгинатный тест, обладая высокой чувствительностью (96,7 %) и специфичностью (87,7 %), значительно сокращает время диагностического поиска, уменьшает затраты на диагностику ГЭРБ. Быстрое устранение изжоги дает основание врачу поставить этот диагноз. Сохранение или неполное купирование изжоги является поводом для углубленного инструментального обследования больного.

Диагностика ГЭРБ у впервые обратившегося больного с изжогой может строиться на детальной оценке симптомов заболевания, на выявлении изменений слизистой пищевода при ЭГДС и результате альгинатного теста (рис. 1).

Монотерапия альгинатами рекомендована при эндоскопически негативной форме ГЭРБ [17]. Ее эффективность доказана в ходе многоцентрового исследования ВИА АПИА. При курсовом лечении 148 больных ГЭРБ было показано, что Гавискон обеспечивает контроль симптомов у большинства больных. Так, к 7-му дню лечения изжога была стойко купирована у 48,6 %, регургитация — у 64,6 % больных. При продолжении приема альгината наблюдался прирост эффективности: к 14-му дню изжога была стойко устранена у 84,2 %, регургитация — у 88,5 % больных, что нашло отражение в значимом улучшении всех тестируемых показателей самочувствия и качества жизни больных [18]. В опубликованных ранее работах значительное облегчение симптомов рефлюкса при приеме Гавискона было отмечено у 74–81 % больных [19].

У 84,5 % больных, завершивших полный курс лечения, изжога и регургитация были стойко купированы, у остальных (15,5 %) их выраженность значительно уменьшилась. Сравнительный анализ показал, что у больных с сохранившейся изжогой были значимо выше индекс массы тела и выраженность изжоги, но не регургитации до лечения. Возможно, это отражает вклад нерефлюксных механизмов в формирование ощущения изжоги [18].

Помимо доказательства эффективности и безопасности курсового лечения альгинатами при исследовании ВИА АПИА была отработана тактика ведения больных с изжогой, впервые обратившихся к врачу. Выраженность симптомов у больных с эндоскопически негативной формой заболевания и с рефлюкс-эзофагитом не отличается [20, 21]. Поэтому для выявления и оценки изменений слизистой оболочки дистального отдела пищевода необходимо эндоскопическое исследование. Как правило, в день обращения к врачу это сделать трудно. Альгинат быстро устраняет симптомы, при этом, в отличие от ИПП, он не препятствует последующей диагностике и при необходимости эрадикации H.pylori. Эффективность Гавискона для облегчения и купирования изжоги не отличается у больных с эндоскопически негативной ГЭРБ и эрозивным рефлюкс-эзофагитом. Это позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора для инициального лечения впервые обратившихся больных на диагностическом этапе. Если при последующей эндоскопии будет верифицирована эндоскопически негативная форма ГЭРБ, а назначенное лечение избавит больного от симптомов, его следует продолжить в качестве патогенетической терапии.

У больных эндоскопически негативной ГЭРБ частичное купирование изжоги ИПП достигается достоверно чаще, чем ее полное устранение [22]. Полный контроль (стойкое купирование) изжоги при лечении лансопразолом отметили 52,6 % больных, регургитации — 44,2 %, у остальных эти симптомы возникали эпизодически [10]. Неполный контроль симптомов на фоне длительного лечения является приемлемым только при условии, что эпизодические изжога и регургитация не оказывают существенного влияния на качество жизни больного. С этих позиций лечение стандартной дозой ИПП эффективно для контроля симптомов ГЭРБ у 80 % больных [23]. Мы наблюдали неэффективность лечения ИПП у 13,6 % больных, у которых к 14-му дню приема ИПП сохранялась изжога [1]. Среди причин неэффективности терапии часто называют низкий комплайенс — несоблюдение больными рекомендаций врача по дозе и времени приема ИПП. Поскольку эффект ИПП наступает не сразу и может пройти несколько дней, прежде чем уменьшится выраженность симптомов и они будут купированы, больной может расценить назначенное лечение как неэффективное и отказаться от него. Поэтому в начале лечения ИПП следует сочетать их с альгинатами. Проведенное в Японии исследование, сопоставившее эффективность комбинированной терапии (ИПП и альгинат) и монотерапии ИПП у больных неэрозивной ГЭРБ, показало, что полное купирование симптомов с отсутствием изжоги 7 дней подряд и более достоверно чаще наблюдалось в первой группе (56,7 % против 25,7 % во второй) [24]. Важен факт отсутствия фармакокинетического взаимодействия альгинатов и ИПП [25].

Другими причинами неэффективности лечения ИПП являются индивидуальные особенности метаболизма и психическая дезадаптация больных. При фармакокинетическом исследовании у больных с неэффективной терапией было показано, что ИПП у 4,5 % больных не достигают целевой концентрации в крови (истинная неэффективность), что отражается на всех основных показателях их фармакокинетики и фармакодинамики. У них наблюдались низкия максимальная концентрация препарата в крови (C_max) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC). Кроме того, отмечалась тенденция к укорочению времени полувыведения (Т_1/2) и увеличение клиренса (Cl), что свидетельствует об ускоренном метаболизме ИПП. При суточном рН-мониторинге на 7-й день лечения у этих больных не наблюдалось уменьшения кислотопродукции (время с рН > 4 в теле желудка 17,0 ± 6,4 %). Очевидно, что преодоление неэффективности лечения ИПП у таких больных может быть обеспечено увеличением дозы препарата или его заменой на другой ИПП. Альтернативным подходом является комбинация ИПП с альгинатом, предоставляющая возможность достижения клинического эффекта без увеличения дозы ИПП, а значит, без повышения риска долгосрочного лечения.

Недооцененным механизмом неэффективности терапии ГЭРБ является психическая дезадаптация больного. Ее можно заподозрить у больных со значительной выраженностью симптомов. Связь выраженности симптома и отклонений психического статуса больного, вероятно, носит двусторонний характер. С одной стороны, нарушение психической адаптации способствует формированию гиперчувствительности пищевода [26], на фоне которой минимальные воздействия воспринимаются драматически. С другой стороны, возможна и обратная ситуация, когда выраженный ГЭР вызывает симптомы, существенно ухудшающие самочувствие. Как следствие этого возникают изменения психического статуса. В любом случае происходит формирование патологического круга, когда психическая дезадаптация и интенсивность симптомов усугубляют друг друга. Первопричина при этом может отходить на второй план.

В большинстве случаев при адекватной курсовой терапии ИПП или альгинатами на фоне купирования симптомов происходит нормализация самочувствия и компенсация отклонений психического статуса. Однако у части больных к 7–14-му дню традиционного лечения не наблюдается улучшения клинической картины. Ведущей причиной неэффективности лечения у них являются нерефлюксные механизмы формирования симптомов на фоне психической дез­адаптации [27].

Использование альгинатного теста позволяет уже при первом визите к врачу выделить группу больных, у которых существенную роль играют нерефлюксные механизмы формирования клинической картины. Такой подход дает возможность на ранних этапах диагностики определить больных, которым показано комплексное обследование, включающее наряду с ЭГДС и рН-мониторингом психодиагностическое тестирование. Назначение по показаниям рациональной психотерапии и психофармакотерапии позволяет ускорить достижение компенсации состояния этих больных [27].

В литературе предлагается дифференцировать эндоскопически негативную ГЭРБ с гиперсенситивностью пищевода и функциональную изжогу [28]. В качестве критерия, отличающего эти две формы заболевания, рассматривают результаты суточного рН-мониторинга. При этом выраженность кислотного ГЭР в обоих случаях находится в пределах нормы. Единственным отличием является наличие связи эпизодов ГЭР с симптомами. Если такая связь выявляется, говорят о ГЭРБ с гиперсенситивностью пищевода, при отсутствии доказательств связи симптомов с кислым ГЭР — о функциональной изжоге. Такой подход представляется методически сложным и уводящим от сути: во-первых, диагностика базируется на методе рН-мониторинга, далеком от идеала и страдающем недостатками, которые обсуждались выше; во-вторых, полученные при комбинированном суточном импеданс-рН-мониторинге (с учетом индекса симптомов или индекса возможной ассоциации симптомов и рефлюкса) данные демонстрируют, что симптомы могут быть связаны с некислым рефлюксом [29]. Поэтому наиболее рационально было бы дифференцировать ГЭРБ с гиперсенситивностью пищевода и функциональную изжогу по данным не рН-мониторинга, а импеданс-рН-мониторинга, что противоречит Римским критериям III [30] и порождает проблему организационного плана, то есть доступности этого метода.

Польза от выделения функциональной изжоги вызывает сомнения и с учетом того, что в качестве ее ведущего патогенетического механизма обсуждается роль висцеральной гиперчувствительности, особенностей восприятия боли в центральной нервной системе, сопутствующих психической дезадаптации и синдрома раздраженного кишечника [27]. То есть речь идет о тех же механизмах, что и при эндоскопически негативной ГЭРБ с гиперсенситивностью пищевода.

На этом основании в настоящее время следует выделять особый клинико-патогенетический вариант ГЭРБ, ведущим звеном патогенеза которого являются выраженные отклонения психического статуса. Он включает больных эндоскопически негативной ГЭРБ с гиперсенситивностью пищевода и функциональной изжогой, дифференцировать которые на практике крайне сложно. Основным критерием для выделения этого варианта является отрицательный результат альгинатного теста при изжоге, позволяющий предположить ведущее значение нерефлюксных механизмов формирования симптомов. Больной нуждается в обследовании, включающем, помимо ЭГДС, рефлюкс-мониторинг, манометрию и психодиагностическое тестирование. В лечении, наряду с ИПП и альгинатами, показана психофармакотерапия.