Международный неврологический журнал 4 (50) 2012

Введение

Эпилепсия представляет собой одно из наиболее распространенных нервно-психических заболеваний, занимая в структуре неврологической патологии 3-е, а в психиатрической 4-е место среди других болезней. Многообразие ее проявлений определяет неизменную актуальность данной проблемы для здравоохранения [10, 12, 17].

Наиболее частым коморбидным нарушением у лиц, страдающих эпилепсией, являются депрессивные расстройства. Сопутствующие депрессивные расстройства препятствуют полноценному восстановлению здоровья пациента, несмотря на достигнутую противоэпилептическим лечением ремиссию припадков, снижают качество жизни больных, способствуют ухудшению работоспособности и затрудняют социальную адаптацию. Распространенность большого депрессивного эпизода в общей популяции составляет около 3,7–6,7 %, а у пациентов, страдающих эпилепсией — 11–62 %, 30 % из них в среднем предположительно попадали в поле зрение докторов. У пациентов с хорошо контролируемыми приступами степень распространенности снижается на 3–9 %. Тревожные расстройства также часто встречаются у этих больных и составляют 10–25 %. Смешанные тревожные и депрессивные расстройства составляют 8,5 % [1, 11, 15].

Когнитивные нарушения различной степени тяжести, в том числе достигающие деменции, наряду с тяжелыми клиническими проявлениями эпилепсии обусловливают высокую инвалидизацию и стигматизацию больных в обществе. Именно стигму многие считают препятствием для улучшения качества жизни, что оказывает значительное влияние на личность, настроение и поведение больных [5, 7, 9].

Совершенствование методов диагностики и лечения эпилепсии с применением современных антиконвульсантов ведет к уменьшению доли грубого мнестико-интеллектуального снижения, все чаще описываемого при резистентных формах заболевания, и увеличению числа психических нарушений в форме умеренных когнитивных расстройств. Последние не менее остро нуждаются в своевременном выявлении и коррекции с целью профилактики нарастания дефекта и улучшения качества жизни больных [3, 6, 8, 16].

Таким образом, на качество жизни пациента с эпилепсией влияют медикаментозная ремиссия, его психосоциальная адаптация к своему заболеванию и связанные с ним ограничения в повседневной жизни, а также наличие или отсутствие у больного аффективных расстройств [2, 13, 14, 18].

Для Украины актуальным является внедрение в медицинскую практику доступных и эффективных препаратов для лечения эпилепсии, усовершенствование методик их применения с учетом влияния как на пароксизмальные клинические проявления эпилепсии, так и на эмоциональные и когнитивные психические расстройства [4, 12].

Вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования, цель которого — сравнительная оценка эффективности и безопасности Эпимила и Эпирамата у больных эпилепсией с аффективными и когнитивными нарушениями.

Исходя из цели исследования нами были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить влияние исследуемых препаратов на динамику клинических проявлений заболевания у пациентов с эпилепсией.

2. Изучить особенности клинических проявлений аффективных и когнитивных нарушений у больных эпилепсией.

3. Изучить влияние исследуемых препаратов на динамику эмоциональных и когнитивных расстройств у пациентов с эпилепсией.

4. Сравнить результаты лечения в группах, получавших Эпимил и Эпирамат.

5. Изучить переносимость и возможные побочные эффекты исследуемых препаратов.

Материал и методы исследования

В исследование было включено 60 пациентов обоих полов, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в базовых клиниках кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ХНМУ, с установленным диагнозом «парциальная эпилепсия» (согласно классификации эпилепсии и эпилептических синдромов Международной противоэпилептической лиги, 1989) и уточненной локализацией очага.

К моменту включения в исследование пациенты в течение не менее 3 месяцев получали лечение 1–2 противоэпилептическими препаратами (кроме ламотриджина и топирамата), которые принимались в неизменяемой дозе, при этом контроль припадков был неудовлетворителен (частота припадков — не менее чем 1 в неделю, светлые промежутки — не более 21 дня).

В работе были использованы следующие методы исследования: клинико-анамнестический; клинико-психопатологический, включающий в себя изучение жалоб, оценку психического статуса больных с выделением основных психопатологических синдромов и их динамики, в качестве диагностических критериев использовались критерии МКБ-10.

Клинико-неврологический метод: регистрация количества и характера эпилептических припадков проводилась во время каждого визита со слов пациента. Кодировка эпилептических припадков осуществлялась соответственно Международной классификации эпилептических припадков. Данные вносились в дневник регистрации эпилептических припадков.

Психодиагностический метод: использование клинических шкал тревоги и депрессии Гамильтона (M. Hamilton, 1967), адаптированных к МКБ-10 (Г.П. Пантелеева, 1988), теста Mini-mental State Examination (MMSE) (M.F. Folstein, S.E. Folstein, P.R. McHugh, 1975).

Электрофизиологический метод: определение эпилептических феноменов на ЭЭГ. При оценке эпилептических феноменов наибольшее значение имели такие паттерны, как очаговые (фокальные) эпилептические изменения биоэлектрической активности и генерализованные разряды эпиактивности.

Все пациенты были распределены на две группы: І группа — 30 больных эпилепсией, принимавших Эпимил, и ІІ группа — 30 больных эпилепсией, принимавших Эпирамат.

При отборе больных в исследование и нозологической верификации использовали диагностические критерии по МКБ-10. Больные соответствовали диагнозам: органическое изменение личности вследствие эпилепсии, депрессивное расстройство при эпилепсии, деменция при эпилепсии и других уточненных заболеваниях (F 07.03, F 06.362, F 02.832 и G 40).

Диагноз верифицировали при ЭЭГ-исследовании (региональные паттерны на ЭЭГ). Парциальными считали приступы, при которых в начале пароксизма имелись четкие клинические и электрофизиологические признаки вовлечения определенных структур мозга. Чаще отмечалась височная и лобная локализация эпилептических очагов с выраженной межполушарной асимметрией. В зависимости от этиологии в исследование включали пациентов с симптоматической, криптогенной и идиопатичекой эпилепсией.

Длительность заболевания в І группе составила в среднем 6,9 ± 3,2 года, во ІІ группе — 7,4 ± 2,9 года.

Пациенты І группы получали Эпимил по следующей схеме: в течение первых двух недель — 50 мг 1 раз в сутки, в течение 3–4-й недели — 100 мг в 2 приема в сутки, в течение 5–6-й недели — 200 мг в 2 приема в сутки, далее суточную дозу повышали на 100 мг каждые 2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляла 200–400 мг/сутки в 2 приема. Максимальная суточная доза — 700 мг (не использовалась). Курс лечения — 10 недель.

Пациенты ІІ второй группы получали Эпирамат по следующей схеме: в течение первых двух недель — 50 мг 1 раз в сутки, в течение 3–4-й недели — 100 мг в 2 приема в сутки, в течение 5–6-й недели — 200 мг в 2 приема в сутки, далее суточную дозу повышали на 100 мг каждые 2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляла 200–400 мг/сутки в 2 приема. Максимальная суточная доза — 500 мг (не использовалась). Курс лечения — 10 недель.

Результаты исследования

Как показали результаты наших исследований, применение Эпимила и Эпирамата у больных эпилепсией уменьшает частоту эпилептических припадков. Для удобства интерпретации данных учитывалась суммарная характеристика простых парциальных, сложных парциальных припадков и парциальных припадков с вторичной генерализацией. Несмотря на то что регистрация припадков осуществлялась согласно протоколу до начала применения препаратов на 7, 14, 28, 42, 56 и 70-й день исследования, в итоговые таблицы включены данные начиная с 28-го дня лечения, как наиболее информативные.

В табл. 1 представлено распределение больных по общему количеству эпилептических приступов в начале и по завершении 12-недельной терапии.

Как следует из представленных данных, наблюдалась отчетливая динамика снижения количества эпиприпадков, сравнимая в обеих группах. При этом за последний период наблюдения (56–70-й день) у 13 больных, принимавших Эпимил, и у 11 больных, принимавших Эпирамат, эпилептические припадки не регистрировались. Следовательно, в динамике фармакотерапии Эпимилом и Эпираматом имел место контроль количества эпилептических припадков; отмечалось урежение частоты эпилептических припадков на 50 % и более у 63,3 % пациентов І группы и у 70 % пациентов ІІ группы, что позволило расценить эффективность исследуемых препаратов как высокую.

Клинико-анамнестические и клинико-психопатологические данные позволили нам систематизировать аффективные расстройства у обследованных больных по этиопатогенетическому фактору: психогенные (35,7 % обследованных), сочетанные (30,7 %), лекарственные (вследствие влияния противосудорожных препаратов) (22,3 %) и нозогенные (спровоцированные самим заболеванием) (11,3 %).

Психогенные аффективные расстройства возникали как реакция на заболевание эпилепсией (43,1 ± 4,2 %), как переживание ограничений, которые накладывает на больного данное заболевание (57,8 ± 6,2 %), как результат отношения общества к больному эпилепсией (49,7 ± 7,3 %). Для них характерны: раздражительность (58,3 ± 4,4 %), вспышки немотивированного гнева (42,4 ± 3,3 %), различного рода страхи (21,3 ± 2,5 %), навязчивые мысли (20,3 ± 4,2 %), беспокойство (25,3 ± 4,1 %), тревога (20,9 ± 3,2 %), депрессия (22,6 ± 3,4 %), внутреннее напряжение с невозможностью расслабиться (18,5 ± 6,2), демонстративность поведения (15,6 ± 5,1 %), обидчивость (12,1 ± 2,2 %).

Сочетанные расстройства возникали вследствие комплексного влияния экзогенных и эндогенных факторов и проявлялись в виде тревожно-депрессивной симптоматики (59,3 ± 4,8 %), аффективных реакций (42,5 ± 3,1 %), дисфорий (25,3 ± 2,5 %).

Лекарственные расстройства возникали вследствие влияния противосудорожных препаратов: в результате передозировки (39,6 ± 1,9 %), вследствие специфического побочного эффекта действующего вещества (51,4 ± 2,4 %). Как показали результаты исследования, депрессивные состояния возникали при приеме барбитуратов (22,3 ± 1,7 %), дифенина (11,4 ± 2,1 %) и вигабатрина (7,3 ± 2,3 %). Сукцинамиды вызывали повышенную раздражительность (56,1 ± 2,2 %), страхи (28,3 ± 6,1 %), агрессию (21,9 ± 3,3 %), которые напрямую были связаны с их дозировкой (25,8 %). Бензодиазепины (33,2 %) — повышенную утомляемость, слабость (57,2 ± 4,1 %) на фоне некоторой заторможенности и замедленности психических функций (54,7 ± 6,4 %).

Нозогенные расстройства были обусловлены самим эпилептическим процессом и проявлялись в виде непсихотических депрессий с тоскливо-злобным аффектом (61,3 ± 2,8 %), тревожностью (51,8 ± 4,6 %), аффектом тоски (36,1 ± 3,8 %), внутренним напряжением (44,3 ± 2,3 %), невозможностью расслабиться (40,1 ± 2,9 %), расстройством сна (32,9 ± 3,8 %), апатией (17,9 ± 6,2 %). Интенсивность выраженности этих расстройств зависела от клиники самой эпилепсии (то есть ее тяжести, длительности, частоты приступов, терапевтической резистентности).

Углубленный анализ результатов клинико-психопатологического и психодиагностического исследования позволил выделить следующие клинические варианты непсихотических аффективных расстройств у больных эпилепсией в межприступном периоде: депрессивные расстройства (39,6 ± 2,6 % обследованных), аффективные реакции (24,3 ± 3,1 %), дисфории (24,2 ± 4,5 %) и обсессивно-фобические расстройства (16,9 ± 2,7 %) (р < 0,05).

Депрессивные расстройства включали в себя: тоскливые депрессии (46,7 % обследованных) с преобладанием тоскливого аффекта со стойким снижением настроения, раздражительностью; больные отмечали душевный дискомфорт, тяжесть в груди, возникающие на фоне физического недомогания (головная боль, кардиалгии) и сопровождающиеся моторным беспокойством.

Адинамические депрессии (29,4 %) протекали на фоне сниженной активности и гипобулии, больные большую часть времени находились в постели, с трудом выполняли несложные функции по самообслуживанию.

Ипохондрические депрессии (14,2 %) сопровождались ипохондрически окрашенными фобиями, сенестопатиями с интракраниальной локализацией.

Тревожные депрессии (8,9 %) проявлялись в виде немотивированного беспокойства, страхов, тревоги, опасений.

Депрессии с деперсонализационными нарушениями (0,8 %) проявлялись доминированием в клинической картине ощущений измененности восприятия собственного тела, окружающего, времени. Указанные переживания в отличие от истинных пароксизмов деперсонализации характеризовались сохранностью сознания с полной ориентировкой и носили фрагментарный характер.

Аффективные реакции представляли собой кратковременные вспышки раздражительности (69,3 ± 4,6 %), тревоги (53,6 ± 4,1 %), неудовлетворенности (47,8 ± 3,4 %), возникающие в ответ на те или иные психотравмирующие факторы. В отличие от дисфорий, которые также иногда провоцируются психогенными факторами, аффективные реакции имели непосредственную причинно-следственную связь с психогенными моментами и вне связи с психогенией не наступали (37,8 % женщин и 62,2 % мужчин).

Дисфории протекали в форме коротких эпизодов, в их структуре нередко формировались протестные реакции (23,6 ± 4,2 %), преобладали астеноипохондрические проявления (32,1 ± 3,3 %), раздражительность (67,2 ± 3,8 %), аффект злобы (79,2 ± 4,1 %), наблюдались агрессивные действия (37,3 ± 2,9 %).

Обсессивно-фобические расстройства включали в себя пароксизмальные тревожные состояния (54,2 ± 4,1 %) с симптомами кардиофобий (24,9 ± 6,1 %), агорафобий (31,5 ± 3,2 %), социофобий (35,4 ± 6,3 %), в ряде случаев наблюдались навязчивые действия, мысли (48,2 ± 4,6 %).

Как показали результаты исследования, на фоне применения как Эпимила, так и Эпирамата на третьей неделе терапии отмечены нормализация фона настроения, редукция тревожно-депрессивной и астенической симптоматики, исчезновение аффекта тоски, внутреннего напряжения, различного рода страхов и опасений, ипохондрически окрашенных фобий. Поведение больных становилось более упорядоченным, возрастала их психофизическая активность, возобновлялся привычный двигательный режим. К концу девятой недели приема препарата заметно улучшались когнитивные показатели с акцентом на положительную динамику функций нейродинамики, внимания и мышления. Все вышеперечисленное способствовало более успешной психосоциальной адаптации больных.

Согласно результатам психодиагностического исследования, отмечена четкая положительная динамика эмоционального состояния по психодиагностическим шкалам тревоги и депрессии: по шкале депрессии Гамильтона — 25 и более баллов (клинические проявления тревоги и депрессии) в начале исследования и 13 и менее баллов (отсутствие тревожно-депрессивной симптоматики) на 3-й неделе приема Эпимила; 25 и более баллов (клинические проявления тревоги и депрессии) в начале исследования и 17 и менее баллов (субклинические проявления или легкая депрессия) на 3-й неделе приема Эпирамата (рис. 1).

Результаты проведенного нами исследования показывают, что для коррекции депрессивных расстройств у больных эпилепсией помимо фармакотерапии целесообразно применять комплексные психокоррекционные программы, предусматривающие поэтапное введение психотерапевтических методик в зависимости от личностных особенностей больных и содержательной части психотерапии. Использовались индивидуальные формы психотерапии с дифференциальной направленностью психотерапевтического процесса, основанного на тщательном изучении анамнеза и клинических данных.

Проведенное катамнестическое исследование показало высокую эффективность применяемых препаратов в сочетании с психотерапией для коррекции депрессивных расстройств у больных эпилепсией. На 12-й неделе терапии у 89,5 % больных І группы и 82,7 % больных ІІ группы отмечалась четкая положительная динамика, депрессивная симптоматика редуцировалась, отмечена активация социального функционирования, а также возможность преодоления ситуаций, которые раньше вызывали эмоциональный дискомфорт.

Когнитивные функции у больных парциальной эпилепсией оценивались с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE). При первичном обследовании (до начала исследования) у всех пациентов обеих групп были установлены равновыраженные когнитивные нарушения по шкале MMSE: 20,5 ± 2,5 балла в группе больных, принимающих Эпимил, и 21,7 ± 2,8 балла — в группе больных, принимающих Эпирамат. Согласно критериям шкалы MMSE, эти показатели когнитивной продуктивности можно классифицировать как деменцию легкой степени выраженности (диапазон 20–23 балла).

На фоне проводимой терапии у пациентов обеих групп наблюдалось равновыраженное улучшение функциональных показателей когнитивной сферы, что выражалось в повышении суммарной оценки по шкале MMSE в I группе до 25,1 ± 1,7 балла и во II группе — до 24,8 ± 2,0 балла. Эти показатели по шкале MMSE соответствуют диапазону 24–27 баллов — преддементные когнитивные нарушения.

В результате 12-недельного лечения препаратом Эпимил у 27 больных (90,0 %) произошло повышение когнитивной продуктивности по шкале MMSE, у 3 пациентов (10 %) сохранялся исходный более высокий по сравнению с другими пациентами в этой группе балл — 25.

В группе больных, получавших Эпирамат, когнитивная продуктивность по шкале MMSE возросла у 26 (86,7 %) пациентов и осталась на уровне 25 баллов — у 4 (13,3  %) пациентов. Значительное увеличение продуктивности по шкале MMSE наблюдалось у пациентов с более низкими исходными его значениями (до 20 баллов) и с высокой частотой эпиприступов в начале лечения (12–15 в месяц). Такое улучшение когнитивных функций, возможно, было связано с уменьшением общего количества эпилептических припадков.

Распределение пациентов по эффективности влияния исследуемых препаратов на суммарную оценку когнитивных функций по шкале MMSE представлено в табл. 2. Согласно данным табл. 2, до применения препарата Эпимил у 18 пациентов (60 %) наблюдались выраженные когнитивные нарушения (оценка MMSE — до 20 баллов), у 9 пациентов (30 %) — умеренно выраженные (21–24 балла) и у 3 (10,0 %) — легкие нарушения (25 баллов).

На фоне лечения Эпимилом у 27 пациентов (90 %) с исходно выраженными или умеренно выраженными (оценка по шкале MMSE 17–24 балла) нарушениями когнитивных функций наблюдалось существенное улучшение: повышение балла по шкале MMSE до 21–24 баллов у 9 пациентов и до 25–28 баллов — у 18 пациентов. Трое больных (10,0 %) с исходно легкими когнитивными нарушениями и оценкой по шкале MMSE 25 баллов сохранили такой же балл и в конце лечения.

Таким образом, в результате проведенного лечения препаратом Эпирамат общий балл по шкале MMSE возрос у 26 (86,7 %) больных: у всех пациентов с выраженными и умеренно выраженными когнитивными нарушениями и оценкой по шкале MMSE 17–24 балла (22 пациента) и у 4 больных с легкими когнитивными нарушениями (у 2 с оценкой 25 баллов и 2 — 26 баллов). У 4 (13,3 %) пациентов с исходной оценкой по шкале MMSE 25 баллов изменений в когнитивной сфере после лечения Эпираматом не наблюдалось.

При анализе динамики когнитивной продуктивности у пациентов с высокой эффективностью сравниваемых препаратов по критерию уменьшения количества эпилептических приступов — 19 больных (63,3 %) в І группе и 21 больной (70 %) во ІІ группе — выявляется существенное и равновыраженное повышение продуктивности по шкале MMSE: до лечения средний балл у 19 больных в группе Эпимила составлял 18,94 ± 1,17 и у 18 больных в группе ­Эпирамата — 19,72 ± 1,56; после завершения исследования средний балл у пациентов этих групп возрос соответственно до 24,22 ± 1,4 и 23,89 ± 1,4.

Эти данные, во-первых, подтверждают надежность приведенных выше результатов оценки эффективности противоэпилептической терапии сравниваемыми препаратами, а во-вторых, свидетельствуют о закономерной позитивной корреляции между снижением частоты эпилептических приступов и повышением когнитивной продуктивности у пациентов с эпилепсией.

Следует отметить, что в ходе проведенного 12-недельного курса лечения препаратами Эпимил и Эпирамат ни у одного больного не наблюдалось отрицательной динамики неврологического статуса, нарастания частоты эпилептических припадков, ухудшения эмоционального состояния и когнитивных функций.

В результате исследования была выявлена хорошая переносимость препаратов, невысокая выраженность и частота побочных эффектов, особенно в отношении высших психических функций. Побочные действия препарата отмечены у 5,7 % больных в І группе (Эпимил) и 8,7 % больных во ІІ группе (Эпирамат) и являлись дозозависимыми. В первые две недели приема Эпимила наиболее частыми побочными явлениями были головная боль, тошнота, сонливость, диплопия, а также кожная сыпь макулопапулезного характера. При приеме Эпирамата преобладали сонливость, головокружение, повышенная возбудимость, головная боль, тошнота, боль в животе. В конце периода наблюдения у больных, принимавших Эпирамат, в 42,4 % случаев наблюдалось уменьшение массы тела до 5 кг, однако всеми пациентками это расценивалось как положительный эффект.

Ни в одном случае данный факт не повлек за собой отмены препарата. Все остальные побочные эффекты можно считать предсказуемыми (типичными для данного класса препаратов); в целом они проходят при продолжении лечения и доступны для быстрой коррекции (рис. 2)

Таким образом, анализ полученных результатов позволяет сделать следующие выводы:

Проведенное исследование показало высокую эффективность применения препаратов Эпимил и Эпирамат в сочетании с психокоррекционными программами в терапии пароксизмальных нарушений и коррекции аффективных и когнитивных расстройств у больных парциальной эпилепсией, что позволяет отказаться от назначения транквилизаторов и антидепрессантов и дает возможность уменьшить количество психофармакологических осложнений, а также улучшить качество жизни больных.

При наличии у больных эпилепсией эмоциональных расстройств предпочтителен Эпимил, обладающий нормотимическим действием. При наличии у больных эпилепсией когнитивных расстройств предпочтителен Эпирамат, способствующий улучшению когнитивных функций.