Международный неврологический журнал 4 (50) 2012

Рассеянный склероз (РС) — прогрессирующее заболевание с вариабельным профилем генетического риска и сложными патофизиологическими механизмами, которые последовательно или одновременно вызывают патоморфологические изменения в центральной нервной системе (ЦНС) и оказывают на них влияние. Мультифокальное вовлечение белого и серого вещества, воспаление, демиелинизация/ремиелинизация, утрата аксонов и нейрональные потери, нейродегенерация и глиоз вносят вклад в клиническую картину РС [2, 3, 5, 22, 29]. Различные уровни и степень выраженности поражения ЦНС при этом заболевании у каждого пациента определяют наблюдаемую разнородность фенотипического проявления болезни, прогноз и терапию [2, 5, 29, 32]. Клиническими коррелятами распространенности нейродегенеративного процесса являются нарастающий неврологический дефицит и инвалидизация, которая занимает второе место после травмы нервной системы у людей молодого и среднего возраста [22, 29, 32].

Традиционно в клинической картине РС неврологи уделяли больше внимания наиболее явным очаговым двигательным, чувствительным и зрительным нарушениям. Когнитивные расстройства (КР) при РС разно-образны по своим проявлениям, встречаются в 45–70 % случаев [1–3, 9, 15, 21], не коррелируют со степенью неврологического дефицита и трудны в лечении [11, 15, 21, 26]. Они могут быть первым или ведущим симптомом в дебюте РС [5, 9, 11, 15, 21], проявлением клинически изолированного синдрома [15, 21, 30, 31, 37], предиктором обострения [21, 22], следствием использования в терапии средств, приводящих к атрофическим процессам в гиппокампе [18, 19] или мультифокальной лейкоэнцефалопатии [16]. Большей частью у больных РС страдают исполнительные функции, процесс направленного внимания, кратковременная память, скорость обработки информации и концептуализация [1, 5, 9, 11, 15]. На ранних стадиях легкий когнитивный дефицит не затрагивает значительно качество жизни и часто остается невыявленным [8, 15, 21]. Прогрессирование КР приводит к обеднению речи, дефициту абстрактного мышления, мнестическим нарушениям, агнозии и апраксии [5, 9, 11, 15]. У 10 % пациентов с РС дисфункция познания может быть основной причиной инвалидизации [26]. Диагностика КР при РС является наиболее сложной, потому что патофизиология этого нарушения остается наименее изученной, а биомаркеры познавательных потерь отсутствуют [43]. В формировании КР, кроме структурных повреждений и атрофического процесса [21, 26, 28, 35], ключевое место занимают нарушение баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами (интерлейкины-1b, -6, -10, -12р40, -18; ФНО-a), высокий уровень кортизола, снижение экспрессии гиппокампального нейротрофического фактора мозгового происхождения (BDNF) [2, 3, 11, 21], дисфункция нейротрансмиттерных (ацетилхолинергических, дофаминергических, норадренергических, серотонинергических) систем [5, 9, 11, 15, 21]. Дегенерация дофаминергических нейронов влечет за собой уменьшение содержания дофамина и его метаболитов в префронтальной коре, стриатуме и ассоциативных зонах височной коры, а снижение активности норадренергических нейронов оказывает влияние на обработку сенсорных стимулов в ассоциативных зонах височно-теменно-затылочной коры и консолидацию следа памяти [7, 15, 44].

В клинической практике для оценки когнитивной функции используется множество шкал и нейропсихологических тестов, однако формальный подход, субъективный фактор и несовершенство методик приводят к поздней диагностике и несвоевременной терапии КР. Полная нейропсихологическая экспертиза проводится нечасто, может быть длительной и истощающей (как для пациента, так и для специалиста). Физическое состояние, усталость и настроение влияют на интерпретацию результатов. Специалисты различных областей (неврологи, психологи, радиологи, патологи) пробуют найти решение проблемы того, с чем точно связано познавательное снижение при РС и, что не менее важно, как можно выявить КР на ранних этапах. Раннее отождествление КР или риска их развития позволило бы улучшить качество жизни пациентов с РС, рекомендовать более агрессивную или специфическую терапию, замедляющую когнитивные потери и инвалидизацию [8, 11, 15, 21, 29].

Поэтому неврологи сталкиваются с необходимостью внедрения объективной методики, быстро и всесторонне диагностирующей когнитивные нарушения, которая как чувствительна, так и специфична.

Золотым стандартом инструментальной диагностики при РС является магнитно-резонансная визуализация (МРВ) головного мозга [12, 13, 39, 40, 43]. Исследования показали, что до 80 % новых повреждений, которые видимы на МРВ, клинически безмолвны, что известно как клинико-радиологический парадокс [14]. Хотя этот метод является надежным и информативным, но специфические техники и экспертиза в обработке изображений, как, например, измерение степени атрофии серого вещества мозга [10, 17, 20], отображение повреждений серого вещества мозга [29, 36, 41], трактография, функциональная МР-визуализация [27, 28, 34], имеют высокую стоимость, которая ограничивает частоту исследования и не может широко рассматриваться в рутинной практике. Если МР-визуализация выявляет структурные изменения в ЦНС, то значимость вызванных потенциалов (ВП) обусловлена их функциональной направленностью.

Согласно критериям МакДональда (2010) [40], в нозологической диагностике РС рекомендуют исследовать стандартизированные паттерн-реверсивные зрительные ВП, которые используются для установления достоверного диагноза в наиболее сложных случаях первично-прогрессирующего РС или когда пациенты сообщают о ранее присутствующих или возникших зрительных нарушениях (табл. 1). Однако диагностическая роль ВП не ограничивается возможностью использования только одной модальности. Комплексное исследование полного спектра мультифокальных зрительных и слуховых вызванных потенциалов, связанных с событием (ВПСС), позволяет получить информацию о функциональном состоянии нескольких анализаторов и систем, выявить скрытые нарушения и более полно характеризовать когнитивный дефицит, топическую локализацию и распространенность процесса в пространстве и времени, согласованность с клинической картиной, а в некоторых случаях — и локализацией МР-очагов. Поэтому ВП и МРВ являются равноценными диагностическими инструментами и не могут подменять или дублировать друг друга.

Цель работы: провести сравнительную оценку и выявить взаимосвязь нейрорадиологических изменений и параметров мультифокальных вызванных потенциалов, связанных с событием, у больных с различными вариантами течения РС.

Материалы и методы

Комплексное клиническое и инструментальное обследование проведено на клинической базе Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького в 2009–2012 гг. Под наблюдением находились 57 пациентов (40 женщин и 17 мужчин) от 18 до 45 лет (в среднем 29,3 ± 9,4 года) с достоверным РС по критериям МакДональда (2010) [39, 40]. Тяжесть состояния пациентов оценивалась по шкале EDSS [33].

МРВ головного мозга с внутривенным введением контрастного вещества (гадовист) и ангиографией проводилась 1 раз в 6 мес. в соответствии со стандартными протоколами [12, 13, 39, 40] при РС на аппарате Gyroscan Intera T10-NT (Philips), напряженность магнитного поля 1,0 Тл. Визуальный анализ включал оценку состояния серого и белого вещества головного мозга, желудочковой системы и субарахноидального пространства, количественную оценку очаговых изменений в Т1-, Т2-взвешенных изображениях и Т2-взвешенных изображениях с подавлением сигнала свободной воды (FLAIR).

Исследование слуховых и зрительных ВПСС проводилось один раз в 3 месяца при помощи медицинского компьютерного диагностического комплекса «Експерт» (Tredex), Украина, ТРКО.31940081.001 — 2006 РЭ.

Парадигма исследования мультифокальных ВПСС формировалась с учетом модальности когнитивных систем и структур памяти [24]. В зрительных ВПСС ­использовались пространственные (геометрические фигуры), эмоционально-образные (графическое изображение лиц с различными эмоциями, рисунки), абстрактно-вербальные (грамматические, литеральные, лингвистические, математические), ассоциативные и семантические стимулы. Бинауральная стимуляция с частотой тона 2000 Гц для значимого, 1000 Гц для незначимого и 580 Гц для MMN использовалась в слуховых ВПСС. Частота подачи стимула — 1 с, длительность стимуляции — 100 с. Триггер составлял 20 % и фиксировался нажатием на кнопку. Анализировали нейрофизиологическую девиацию параметров сигнала (N100, MMS, Р250–270; Р300, Р3а, Р3b; N400; Р500–Р800) (табл. 2). Оценивали критерии качества работы: точность и скорость динамического ответа. Регистрация вызванной электрической активности мозга осуществлялась биполярно 16 электродами (Fz, F3-4, Cz, C3-4, Pz, P3-4, T5-6, Oz, O1-2), заземление — в точке Fpz (по системе 10/20). Эпоха анализа — 1000 мс.

Для оценки достоверности и значимости различий между группами, МР-визуализацией и показателями ВПСС использовали t-критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат (x²) (статистический пакет Matlab R2007b). Достоверный уровень значимости различий р < 0,05.

Результаты и обсуждения

Комплексное клиническое, нейропсихологическое, нейрофизиологическое обследование проводилось каждые 3 месяца.

По течению заболевания больные распределялись следующим образом: ремиттирующе-рецидивирующий тип течения РС (РРРС) отмечен у 41 (71 %) больного, вторично-прогрессирующий тип РС (ВПРС) — у 12 (21 %) больных и первично-прогрессирующий тип РС (ППРС) наблюдался у 4 (7 %) пациентов. Длительность болезни в среднем составила для больных с РРРС 7,4 ± 5,6 года, с ВПРС — 13,4 ± 7,3 года и с ППРС — 9,00 ± 4,31 года (табл. 2).

Тяжесть состояния пациентов оценивалась по шкале EDSS:

— только микросимптомы (пирамидные знаки или снижение вибрационной чувствительности) (от 0 до 1,5 балла) — 5 % (3 чел.);

— умеренно выраженная слабость или монопарез, атаксия, сенсорные или глазодвигательные нарушения либо их комбинация (от 2 до 3,5 балла) — 51 % (29 чел.);

— самостоятельная ходьба на небольшие расстояния, неполный рабочий день, себя обслуживает полностью (от 4 до 5 баллов) — 44 % (25 чел.).

Вызванные потенциалы, связанные с событием — один из наиболее объективных и динамичных методов мониторинга информационного потока [4, 6, 7, 25]. Регистрируемые пики ВПСС четко привязаны к определенному стимулу и фокусируются в соответствующих им зонах мозга [4, 6, 7, 23–25, 38], которые, по литературным данным, соотносятся с показателями нейро-психологического тестирования, функциональной МРВ, МР-трактографии (табл. 3) [27, 35]. Последовательность и латентный период компонентов ВПСС отслеживают длительность информационной обработки стимула в миллисекундах в стратегических когнитивных зонах, тогда как их амплитуды указывают степень вовлечения невральных ресурсов в специфический познавательный [4, 6, 7, 23–25, 38].

Усредненный тренд сигнала больных РС в сравнении с группой здоровых людей и тяжестью КР характеризовался снижением амплитуды, удлинением межпиковой латентности, нарушением дифференциации пиков и изменением формы волны (рис. 1–3).

Нейрофизиологический профиль мультифокальных ВПСС на предъявляемые стимулы характеризовался в 29 % случаев монофункциональным вариантом КР, который обнаруживается при предъявлении мультифокальных паттернов различной модальности и обусловлен очагом и/или дисфункцией ассоциативных связей в одной когнитивной стратегической зоне. В 35 % случаев наблюдался множественный (мультифункциональный) вариант КР, который выявляется при предъявлении мультифокальных паттернов различной модальности, когда вовлекается несколько стратегических когнитивных зон и фокусов когнитивного взаимодействия. В 29 % — выявлен тотальный когнитивный дефицит, который характеризуется девиантными ответами на все предлагаемые паттерны, когда в разной степени вовлекаются практически все стратегические когнитивные зоны, но КР не достигают степени деменции. У 7 % (по 2 чел. с ВПРС и ППРС) тяжесть тотальных КР соответствовала уровню деменции. Эти пациенты изначально демонстрировали тотальный вариант когнитивных нарушений, а по мере прогрессирования заболевания было зарегистрировано отсутствие дифференциации между значимыми и незначимыми мультифокальными стимулами на предъявление одного паттерна и более разной модальности, удлинение латентности — более 3гамма. Феноменология ВПСС на предъявление мультифокальных паттернов у пациентов с РС представлена в табл. 4.

В процессе обработки предъявляемых мультифокальных паттернов различной модальности зафиксированы девиации параметров P200 — 8,8 %, Р300 — 45,8 %, N400 — 36,7 %; отсутствие дифференциации между значимыми и незначимыми стимулами — 8,8 %.

Полученные данные свидетельствуют о когнитивной дисфункции в процессе дифференциации стимула, дефиците направленного внимания, нарушении модально-специфической рабочей памяти, сложности перевода информации из оперативной памяти в долговременную [6, 23–25, 38]. Наряду с доминирующими нарушениями оперативной памяти у больных РС также наблюдалось расстройство долговременной семантической (79 %) и эпизодической (68 %) памяти.

В группе пациентов с РРРС доминировали мультифункциональные когнитивные нарушения — 51 %; 39 % больных имели монофункциональный вариант и 10 % — тотальный вариант КР. У больных с ВПРС 83 % составили тотальные КР, которые в 17 % случаев достигли степени деменции. При ППРС тотальные КР и деменция составили по 50 %. По данным мультифокальных ВПСС отмечено нарастание КР в стадии обострения до 2а и уменьшение их выраженности в стадии ремиссии.

Выявление отрицательной динамики ВПСС при отсутствии жалоб на КР в 61 % случаев сочеталось с клиническим обострением РС. В 39 % случаев негативная девиация показателей ВПСС не сопровождалась объективными клиническими симптомами и субъективным ощущением ухудшения состояния со стороны пациента. Однако в проспективном наблюдении в 36 % случаев симптомы экзацербации возникали в течение 29 ± 8 дней после выявления отрицательной динамики мультифокальных ВПСС.

Стойкая клинико-радиологическая и нейрофизио-логическая ремиссия зарегистрирована только в 3 % случаев.

Таким образом, выраженность КР можно рассматривать как маркер степени тяжести в ранних стадиях РС, который соотносится с типом течения, количеством обострений и длительностью заболевания.

Частота монофункциональных КР в сравнении с МР-визуализируемыми очагами, которые соответствуют модальности предложенного паттерна, представлена на рис. 4.

Частота выявленных девиаций ВПСС превосходит частоту нейрорадиологических изменений в стратегических зонах соответствующих модальности мультифокальных стимулов. Полученные данные показывают, что монофункциональный когнитивный дефицит отражает нарушения как в пределах, так и за пределами визуализируемых структурных повреждений, и позволяют предположить, что КР в большей степени обусловлены диффузным поражением вещества мозга, чем очаговым.

Для оценки взаимосвязи между когнитивной дисфункцией, выявленной при помощи мультифокальных ВПСС, и структурными изменениями в головном мозге по данным МРВ было проведено их сопоставление. Взаимосвязь нейровизуализационных изменений и параметров ВПСС на основании статистически значимого коэффициента х² представлена в табл. 5.

Результаты анализа позволили выявить тесные связи между скоростью реакции и наличием очагов в мозолистом теле, мозжечке, расширением субарахноидальных пространств, преимущественно в височной и затылочной областях, и вентрикулодилатацией (χ² > 6,64; p < 0,01). Эти данные подтверждают участие описанных структур не только в двигательной функции и процедурной памяти, а также в планировании и контроле деятельности, требующей выполнения заданий в строгой последовательности с использованием пространственных функций. Подобная тесная связь при исследовании всех паттернов наблюдалась с визуализируемым расширением субарахноидальных пространств в лобной области (ЗПП > АВПСС > РЭЛ = ЛП = СП > ГП > ЭП > МП; p < 0,01), перивентрикулярными очагами (ЗПП > АВПСС > РЭЛ = ЛП = = СП > ГП > ЭП > МП; p < 0,01), наличием субкортикальных очагов в белом веществе лобной (ЗПП > АВПСС > РЭЛ = ЛП = СП > ГП > ЭП > МП; p < 0,01) и теменной долей (ЗПП > АВПСС > РЭЛ = ЛП = СП > ГП > ЭП > МП; p < 0,01). Результаты сопоставления мультифокальных ВПСС и данных МРВ показали наиболее высокую ассоциацию с прогрессирующим атрофическим процессом, особенно лобной локализации, о чем свидетельствует расширение субарахноидальных пространств и желудочков мозга, в том числе в ранних стадиях ППРС и при ВПРС. Причиной атрофии коры и серого вещества головного мозга являются нейрональные и глиальные потери [17, 41]. Корковая атрофия также обусловлена снижением синаптической плотности, что приводит к дополнительной утрате и атрофии нервных клеток и процессу ухудшения корковых межнейрональных связей [17, 20, 44]. Утрата миелина, аксонов, олигодендроцитов, уменьшение размеров астроцитов не зависят от фокальных повреждений белого вещества [17, 41]. Показано, что у пациентов с различным фенотипом течения болезни при РС мозговой объем в T1-взвешенном изображении уменьшается в среднем около 0,7–1,0 % за год [41, 44].

Умеренная связь девиаций мультифокальных ВПСС существует с выявленным увеличением желудочков мозга (ЗПП > АВПСС > РЭЛ = ЛП = СП > ГП > ЭП > МП; p < 0,05).

Анализ взаимосвязей по степени убывания показал, что в процессе информационной обработки предъявляемых паттернов, вовлекающих различные стратегические зоны и фокусы когнитивного взаимодействия, наиболее значимые когнитивные дефекты соотносились с дефектом зрительно-пространственных функций и акустическим кодированием информации, включая нарушение процессов направленного внимания и снижение объема рабочей памяти. Топически эти нарушения адресованы различными структурами головного мозга. Зрительно-пространственная кратковременная память обеспечивается функционированием и активацией связей в правом полушарии — задние теменные области (поле 40 по Бродману), передняя зрительная кора (поле 19), премоторные (поле 6) и нижние префронтальные области (поле 47). При слуховой стимуляции активируются задние теменные отделы (поле 40), зона Брока (поле 44), левая премоторная область и дополнительная двигательная кора (поле 6).

Распознавание эмоций, образное мышление, литеральный паттерн и семантическая память были сравнимы между собой, что свидетельствует о вовлечении одной стратегической зоны и одного фокуса когнитивного взаимодействия в решение поставленной задачи. Анатомическое воспроизведение и хранение образов, распознавание лиц, вербального и семантического материала связаны с нижнелатеральной височной и префронтальной лобной корой. Умеренная степень ассоциации при исследовании грамматического и математического паттернов (ГП > ЭП > МП; p < 0,05) соответствовала когнитивным фокусам в теменной доле, а нарушение эпизодической памяти — вовлечению медиальных отделов височной области, энториальной коры и гиппокампа.

Наряду с демиелинизирующими очагами в перивентрикулярных областях выявлены тесные связи КР с проводящими путями, расположенными в субкортикальном и перивентрикулярном белом веществе (х² > 6,64; p < 0,01), которые обеспечивают интеграцию между первичной ассоциативной корой и модально-специфическим фокусом когнитивного взаимодействия. О дезинтеграции височно-лимбических и теменно-затылочных структур с лобными долями свидетельствует выявленное нарушение операционных функций и подсистем памяти.

Были рассчитаны значения энергии и энтропии глобального сигнала ВПСС, построены доверительные интервалы числовых характеристик сигналов ВПСС для здоровых и пациентов с РС (р < 0,01). У больных РС показатель энергии соответствовал 81,3 ± 18,8, а энтропии — 5,2 ± 1,8 (в контрольной группе — 280,0 ± 43,8 и 29,8 ± 5,7 соответственно). Значения показателей энергии и характеристики энтропии у пациентов с РС значительно ниже, чем у здоровых, что может свидетельствовать о замедлении нейрональных и нейромедиаторных активирующих процессов с нарушением интегративной деятельности головного мозга.

На рис. 5 приведены зависимости средних значений глобальных энергетических спектров от масштаба вейвлет-разложения сигналов ВПСС для группы здоровых (1), пациентов с монофункциональными КР (2) и тяжелыми мультифункциональными КР (3).

При селективных КР у больных РС распознавание, дифференциация, сравнение с известными образами и направленное внимание страдают не во всех случаях, поэтому снижение энергетического спектра ранних параметров ВПСС (100–250 мс) остается в доверительном интервале энергетического спектра этих компонентов у здоровых. Однако поздние параметры ВПСС (300–800 мс) всегда характеризуются достоверным снижением энергии. Это свидетельствует, что в основе когнитивного дефицита лежит нарушение функционирования в фокусе когнитивного взаимодействия, обеспечивающего модально-специфические познавательные функции, рабочую память, направленное внимание, процесс принятия решения, концептуализацию, декларативную семантическую и эпизодическую память [23–25, 38, 42]. В случае тотальных КР энергетический спектр ранних параметров ВПСС достоверно ниже, чем у больных с монофункциональными КР. Это указывает на затруднение или отсутствие первичного распознавания модально-специфических стимулов и выраженную дезинтеграцию интеллектуально-мнестической деятельности мозга.

Таким образом, мультифокальные ВПСС охватывают несколько стратегических зон и фокусов когнитивного взаимодействия. Изменение параметров мультифокальных ВПСС можно также интерпретировать как индикатор обнаружения клинически и радиологически «немых» повреждений. Поскольку нейромедиаторные нарушения и связанная с ними дисфункция нейрофизиологических процессов возникают до формирования очаговых изменений на МРТ, изначально безмолвные повреждения впоследствии прогрессируют, становясь клинически и радиологически существенными. Таким образом, мониторинг распространения во времени и пространстве патологического процесса можно также осуществлять с помощью нейрофизиологической методики мультифокальных ВПСС.

Выводы

Когнитивные расстройства различной степени тяжести выявлены у всех больных с РС независимо от длительности и типа течения заболевания. Больные с разными типами течения РС имеют различные когнитивные профили.

Мультифункциональный вариант когнитивной дисфункции можно рассматривать как маркер степени тяжести в ранних стадиях РС, который соотносится с типом течения, количеством обострений и длительностью заболевания.

Тяжесть когнитивного дефицита в большей степени зависит от локализации и выраженности атрофического процесса, чем от локализации и протяженности очагов в белом веществе.

Значения показателей энергии и характеристики энтропии у пациентов с РС значительно ниже, чем у здоровых, что может свидетельствовать о замедлении нейрональных и нейромедиаторных активирующих процессов.

Таким образом, можно предположить, что патоморфологическим субстратом вариабельных КР являются как очаговый, так и атрофический процесс в первичных ассоциативных зонах, а также диффузное повреждение внутри- и межполушарных связей, формирующих нейрональные сети в фокусе когнитивного взаимодействия, что приводит к нарушению интегративной деятельности головного мозга.

Полученные данные подчеркивают важность нейрофизиологического исследования и ранней идентификации КР, так как мультифокальные ВПСС могут обеспечить выявление изолированных и клинически не выраженных признаков КР, потенциально полезных для проведения дальнейшей углубленной диагностики, МР-визуализации и выработки лечебной тактики.