Газета «Новости медицины и фармации» 15 (425) 2012

Одним із найвагоміших досягнень сучасної медицини є антибіотики — найбільш численна на сьогодні група лікарських засобів. Так, в Україні зараз використовуються близько 20 різних класів антибіотиків, а кількість препаратів (без урахування генериків) перевищує 130. Незважаючи на відмінності в хімічній структурі і механізмі дії, їх об’єднує ряд унікальних ознак: 1) активність не спрямована на метаболічний процес в організмі людини; 2) мікробіологічна активність проявляється в конкретних місцях макроорганізму (переважно у вогнищі ураження); 3) застосовуються у великої кількості пацієнтів, але на короткий проміжок часу; 4) використовуються як для профілактики, так і для лікування; 5) активність проти мікроорганізмів широко варіює і рідко спрямована на одного специфічного збудника; 6) активність проти мікроорганізмів не є постійною, а знижується з часом, що зумовлено формуванням лікарської стійкості; 7) резистентні збудники становлять загрозу не тільки для пацієнта, у якого вони були виявлені, але і для багатьох осіб, роз’єднаних простором і часом.

Використання протимікробних препаратів у випадках інфекційних захворювань, викликаних бактеріями, у більшості випадків призводить до одужання хворого. В арсеналі сучасної терапії є дуже мало лікарських засобів, здатних не лише покращити стан хворого або допомогти досягти контролю над захворюванням, а й повністю ліквідувати хворобу. Проте, як і будь-який інший інструмент, антиінфекційна хіміотерапія потребує обґрунтованого застосування. Помилки в призначенні антибіотиків можуть призвести не тільки до невдачі лікування у випадку з конкретним хворим та виникнення складних, іноді життєво небезпечних, ускладнень, але й до зниження ефективності препарату або навіть цілої групи препаратів.

Резистентність збудників — загроза ефективності антибіотикотерапії

Однією з причин недостатньої ефективності антибактеріальної терапії при інфекційних захворюваннях є резистентність збудників до антибіотиків. Розвиток та формування стійкості, поширення її серед мікроорганізмів є природним процесом, що виникає внаслідок широкого, особливо неконтрольованого застосування антибіотиків у клінічній практиці. Антимікробні препарати створюють селективний тиск, у результаті якого виникають мутації мікроорганізмів, а надалі — відбір та розмноження резистентних штамів.

Бактерії стають стійкими до антимікробних препаратів різними шляхами. Але це завжди пов’язано зі змінами їх геному. Резистентність збудників має велике соціально-економічне значення і в деяких високорозвинених країнах світу розглядається як загроза національній безпеці. Інфекції, що викликані резистентними штамами, відрізняються тривалим перебігом, часто потребують госпіталізації, збільшують період перебування в стаціонарі та погіршують прогноз для пацієнтів.

Проблема резистентності традиційних бактеріальних збудників інфекцій людини поступово набуває глобального характеру, зумовлюючи необхідність пошуку нових антибіотиків і перегляду принципів клінічного застосування існуючих антиінфекційних хіміопрепаратів. Саме раціональна (від лат. ratio — розум) антибіотикотерапія розглядається сьогодні багатьма фахівцями як вихід із потенційно дуже небезпечного становища у протистоянні фармацевтичної науки і мікросвіту. Значення її зростає в міру підвищення резистентності найбільш поширених збудників інфекційних захворювань до антимікробних засобів, а також у зв’язку з різким зменшенням кількості нових антибіотиків, що з’явилися в останній час на фармацевтичному ринку світу.

Раціональна антибіотикотерапія полягає у своєчасному призначенні високоефективного щодо збудника даного захворювання препарату в адекватній дозі, достатній для створення у вогнищі інфекції концентрації, що перевищує мінімальну пригнічуючу концентрацію (МПК), протягом достатнього для ерадикації мікроорганізму часу. Тобто, призначаючи хворому антибіотик, лікар повинен керуватися інформацією про фармакокінетику і фармакодинаміку препарату, з одного боку, і знан-ням етіології інфекції — з іншого. Оптимальним для точного вибору антибіотика є визначення збудника із використанням мікробіологічних методів, що включають в себе мікроскопію матеріалу від хворого із забарвленням за Грамом, посіви на поживні середовища, виділення культури, ідентифікацію і визначення чутливості мікроорганізму до антибіотиків (диско-дифузійний метод, метод Е-тестів та ін.). Все більшого поширення в останній час набувають і альтернативні методи етіологічної діагностики інфекцій із використанням швидких імунохроматографічних тестів, простих у використанні, із дуже наочним відображенням результатів, а також, хоча і складні, однак дуже чутливі й специфічні молекулярно-генетичні тести. Проте клінічна практика, особливо у випадках позалікарняних, або негоспітальних, інфекцій зумовлює необхідність використання емпіричного підходу до призначення антиінфекційної хіміотерапії, заснованого на епідеміологічних даних щодо поширеності збудників тих чи інших захворювань та їх чутливості до антибіотиків. За такого підходу дуже важливо спиратися на регіональні (на рівні країни, регіону, району) дані стосовно антибіотикорезистентності мікроорганізмів. З цією метою в багатьох країнах світу створюють центри моніторингу мікробної резистентності та проводять масштабні епідеміологічні дослідження.

Проблеми антибіотикотерапії негоспітальних інфекцій дихальних шляхів

Однією з найбільш проблемних сфер у застосуванні антимікробних засобів є сфера негоспітальних інфекцій дихальних шляхів (НІДШ), частка яких серед усіх інфекційних захворювань становить близько 18 %. НІДШ на сьогодні займають провідні місця в структурі захворюваності та смертності населення, а також є причиною величезних збитків, яких зазнає суспільство від цієї патології. Так, у США з 1982 по 2000 рік захворюваність і летальність від НІДШ збільшилась на 20 %, а економічні збитки (включаючи вартість лікування і втрату робочих днів) становили понад 110 млрд доларів. Крім того, НІДШ у США щорічно є приводом звернень до лікаря у більше ніж 200 млн випадків, що становить 16 % від усіх звернень по амбулаторну медичну допомогу.

Згідно з даними експертів ВООЗ, серед основних причин смерті чоловіків (6,3 %) і жінок (6,9 %) респіраторні інфекції займають 3-тє місце, поступаючись лише ішемічній хворобі серця та цереброваскулярним захворюванням, а серед причин інвалідності (DALYs — роки життя, що втрачені в результаті інвалідності: загальна кількість років потенціального життя, втрачених у зв’язку з передчасною смертю, і років, втрачених у результаті інвалідності) займають 2-ге — 3-тє місця — 5,7 і 6,0 % відповідно. У доповіді ВООЗ від 16 червня 2006 р. зазначено, що щорічний тягар у світі, пов’язаний із НІДШ, за кількістю випадків смерті, поширеністю хвороби та інвалідності або за кількістю років життя, що втрачено через інвалідність, у сучасних умовах становить астрономічну цифру — понад 35 млн DALYs.

На сьогодні НІДШ є найбільш частим показанням для застосування антибактеріальної терапії. На їх частку припадає близько 2/3 усіх призначень антибіотиків. У той же час, на думку експертів, у 25–75 % випадків ці препарати використовуються нераціонально, що пов’язано з відсутністю можливості в більшості хворих встановити етіологію інфекційного процесу й застосуванням антибіотиків емпірично, а також із відсутністю спеціальних знань у медичних працівників. Крім того, важливим є і той факт, що в 50–90 % випадків антибактеріальний препарат може бути придбаний в аптеках самостійно без рецепта та прийматись пацієнтом 1–2 дні [1]. Необхідно вказати і на необґрунтовано широку рекламу антибіотиків, особливо в засобах масової інформації.

Серед НІДШ у зв’язку з високим ризиком для життя хворого, тривалістю перебігу та величиною матеріального навантаження на систему охорони здоров’я важливе місце займають негоспітальні інфекції нижніх дихальних шляхів. Ці інфекції діагностують при наявності у хворого гострого захворювання, що проявляється кашлем у комбінації хоча б з одним із таких симптомів, як виділення мокротиння, задишка, наявність хрипів/дискомфорту у грудній клітці, та за відсутності альтернативних причин (таких як синусит, бронхіальна астма та ін.) [2]. Основними нозологічними складовими інфекцій нижніх дихальних шляхів бактеріальної етіології є негоспітальна пневмонія та інфекційне загострення хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ)/хронічного бронхіту (ХБ).

Захворюваність на негоспітальну пневмонію у країнах Північної Америки та Європи становить 5–11 випадків на 1000 населення на рік [3]. Згідно з даними МОЗ України, захворюваність на пневмонію серед дорослих у 2010 та 2011 рр. становила відповідно 519 і 494,3 випадку на 100 000 населення. Стосовно інфекційного загострення ХОЗЛ/ХБ по Україні офіційних даних немає. У світових літературних джерелах епідеміологічні дані щодо загострень ХОЗЛ/ХБ неоднорідні. Повідомляється, що в США щорічно від 20 до 30 млн хворих звертається по медичну допомогу у зв’язку з цією проблемою [4]. У країнах Європи частота консультацій та госпіталізації хворих унаслідок загострення ХОЗЛ/ХБ є також значною і характеризується збільшенням даного показника у старших вікових групах та групах пацієнтів із супутніми захворюваннями [5]. Згідно з наявними в науковій літературі даними, частота загострень у хворих із ХОЗЛ може значно коливатися залежно від ступеня бронхообструкції. Так, згідно з даними Donaldson і співавт. (2002), частота загострень у хворих із середньотяжким перебігом ХОЗЛ становить 2,68, а у хворих із тяжким перебігом — 3,43 випадку загострення на рік [6]. У нещодавно опублікованому дослідженні, проведеному у країнах Південної Америки, за результатами опитування встановлена середня частота загострень ХОЗЛ на рівні 0,58 випадку на рік [7]. Серед усіх випадків загострень ХОЗЛ/ХБ приблизно 50–80 % можна розглядати як такі, що найбільш імовірно пов’язані із інфекцією трахеобронхіального дерева [8].

Етіологія негоспітальних інфекцій нижніх дихальних шляхів

Етіологія негоспітальних інфекцій нижніх дихальних шляхів вивчена досить добре, проте епідеміологічні дослідження і далі тривають, постійно додаючи нової інформації. Прийнято вважати, що мікробний спектр збудників даної групи захворювань в амбулаторних і госпіталізованих хворих із нетяжким перебігом суттєво не відрізняється. Основними збудниками НІДШ є пневмокок (Streptococcus pneumoniae), гемофільна паличка (Haemophillus influenzae) і мораксела (Moraxella catarrhalis). Значно рідше можуть виділятися золотистий стафілокок (Staphylococcus aureus), хламидофіла (Chlamydophila pneumoniae) і мікоплазма (Mycoplasma pneumoniae). У хворих літнього віку та дітей у значному відсотку випадків інфекційний процес викликають декілька збудників. Респіраторні віруси також посідають одне із провідних місць у структурі збудників негоспітальних інфекцій нижніх дихальних шляхів. В епідемічні періоди, під час спалахів гострих респіраторних вірусних інфекцій та грипу частота первинних вірусних пневмоній та загострень ХОЗЛ/ХБ є дуже високою. Клінічні випадки тяжкого перебігу інфекцій нижніх дихальних шляхів можуть бути зумовлені такими патогенами, як легіонела (Legionella pneumophila), метицилін-резистентний стафілокок (MRSA), синьогнійна паличка (Pseudomonas aeruginosa), клебсієла (Klebsiella pneumoniae), коксієла (Coxiella burnetii) та іншими мікроорганізмами.

Дослідження антибіотико-чутливості респіраторних збудників

Які ж сучасні тенденції антибіотикорезистентності визначають тактику призначення антиінфекційніх хіміопрепаратів при негоспітальних інфекціях нижніх дихальних шляхів? Одним із визначальних світових трендів є поширення пеніцилінорезистентних штамів пневмококу та бета-лактамазопродукуючих штамів гемофільної палички. В основі стійкості пневмококу до бета-лактамних антибіотиків лежить механізм модифікації пеніцилінзв’язуючого білка мікроорганізму. Слід пам’ятати, що серед пеніцилінрезистентних пневмококів значно частіше зустрічаються й мультирезистентні штами, стійкі до інших класів антибактеріальних препаратів. Так, більшість пеніцилінрезистентних штамів пневмокока стійкі також до макролідів [9].

Механізм резистентності гемофільної палички до бета-лактамних антибіотиків пов’язаний із синтезом бета-лактамаз — ферментів, що викликають гідроліз бета-лактамного кільця цих антибіотиків. Необхідно зазначити, що на сьогодні практично всі клінічно значущі збудники (за винятком стрептококів) можуть бути продуцентами бета-лактамаз. Стійкість мораксели до пеніцилінів також пов’язана із продукцією бета-лактамаз практично 100 % штамів збудника.

Згідно з даними, опублікованими Європейською мережею контролю антибіотикорезистентності (EARS-Net), середній рівень стійкості до пеніциліну становить близько 10 %. У країнах Північної Європи цей показник рідко перевищував 5 %, за винятком Фінляндії (11 %) і Ірландії (23 %). Високі рівні резистентності пневмокока (понад 25 %) встановлено переважно на півдні та сході Європи. Так, на Кіпрі даний показник сягав 43 %, у Франції — 30 %, на Мальті — 47 %, у Туреччині — 34 %. У Боснії та Герцеговині стійкість пневмокока сягала 55 %, а в Румунії — 69 % [10]. Для визначення чутливості пневмокока до пеніциліну використовують критерії Інституту клінічних і лабораторних стандартів (CLSI, США), а найбільш стійкими вважають штами мікроорганізму, у яких МПК пеніциліну становить і 2 мг/л.

Важливим для виявлення глобальних трендів антибіотикорезистентності стало масштабне багатоцентрове контрольоване дослідження під назвою Alexander Project. У рамках цього проекту вивчали стійкість пневмококів, гемофільної палички і мораксели до 23 різних антибіотиків. Дослідження стартувало у 1992 р. в 5 країнах Європи і США. У 1996 р. до нього увійшли також Мексика, Бразилія, Саудівська Аравія, ПАР та інші. У 1998–2000 рр. дослідження Alexander Project проводилося вже у 26 країнах.

У період з 1998 р. по 2000 р. були протестовані в усіх центрах 8882 штами пневмокока. При цьому в середньому резистентність до пеніциліну становила 31,7 %, до макролідів — 25 %. Найбільш чутливим S.pneumoniae був до амоксициліну/клавуланату (у дослідженні використовували оригінальний препарат Аугментинтм). Високочутливим пневмокок виявився також до респіраторних фторхінолонів і цефтріаксону. До інших цефалоспоринів III покоління даний мікроорганізм був менш чутливим.

Найбільш значущими рівні резистентності пневмокока до пеніциліну були у Гонконгу (73,6 %), Франції (57,9 %) й Іспанії (40,7 %). У цих країнах виявлено найбільш високі показники стійкості даного збудника до макролідів, ко-тримоксазолу та тетрацикліну.

У 1998–2000 рр. в усіх центрах були зібрані 8523 штами гемофільної палички. При цьому найбільш чутливою гемофільна паличка була до амоксициліну/клавуланату (98,2 %), фторхінолонів (99,9 %), цефалоспоринів II–III покоління (88–100 %). У той самий час протестовані штами характеризувалися низькою чутливістю до макролідів.

На основі результатів дослідження Alexander Project було зроблено такі висновки:

1. спостерігається постійне зростання резистентності до антибіотиків основних збудників інфекцій дихальних шляхів у різних регіонах світу, наприклад до пеніциліну та макролідів;
2. існують географічні варіації резистентності даних збудників;
3. основні збудники інфекцій дихальних шляхів зберігають високу чутливість до амоксицилін/клавуланату, респіраторних фторхінолонів та цефтріаксону;
4. антибіотики при інфекціях нижніх дихальних шляхів слід призначати з урахуванням даних регіональної чутливості.

Сьогодні одним із наймасштабніших епідеміологічних досліджень стійкості мікроорганізмів — збудників бактеріальних інфекцій дихальних шляхів є дослідження SOAR. На даний час до участі в цьому проекті залучено лабораторії понад 30 країн світу. Аналізуючи показники резистентності до антибактеріальних хіміопрепаратів, можна зробити висновок, що практично в усіх країнах — учасниках дослідження SOAR чутливість S.pneumoniae до амоксициліну/клавуланату (Аугментинутм) була на рівні 99–100 % згідно з фармакокінетичними/фармакодинамічними критеріями, а також стандартами CLSI, а практично всі штами H.influenze зберігають чутливість до амоксииліну/клавуланату незалежно від рівня продукції бета-лактамаз. У цьому дослідженні також виявлено тенденцію до зниження чутливості основних респіраторних збудників до пеніциліну та макролідів.

У дослідженні ПЕГАС за період 1999–2009 рр. у різних регіонах Росії зібрано 2419 штамів S.pneumoniae. Стабільно високу активність щодо пневмокока протягом десяти років демонстрували амінопеніциліни. Доля нечутливих штамів не перевищувала 0,4 %, при цьому МПК цієї підгрупи бета-лактамів також із роками практично не зростала. Стійкість до макролідів на сьогодні сягає близько 8 % [11].

Збільшення частоти резистентності пневмокока до еритроміцину у світі стало причиною зниження ефективності макролідів у лікуванні негоспітальних інфекцій нижніх дихальних шляхів [2]. Механізм набуття стійкості пневмокока до макролідів полягає в модифікації мішені (рРНК) та використанні активного транспорту (ефлюкс молекули антибіотика із бактеріальної клітини). За даними EARSS, у 2008 році резистентність до еритроміцину в Європі становила в середньому 15 %. Значний (понад 25 %) рівень стійкості до еритроміцину був зафіксований в Італії (27 %), Туреччині (29 %), Франції (31 %), Угорщині (32 %) та на Кіпрі (29 %) [10].

Саме тому в останній редакції європейських рекомендацій із лікування негоспітальних інфекцій нижніх дихальних шляхів у дорослих хворих вказується на недоречність емпіричного призначення макролідів у регіонах із поширеною стійкістю до макролідів, а також у певних групах хворих із високим ризиком макролід-резистентної інфекції.

Принципи раціональної антибактеріальної терапії НІДШ

Необхідно вказати, що адекватна (раціональна) антибактеріальна терапія — найбільш ефективний захід обмеження поширення лікарської стійкості мікроорганізмів. Іншим шляхом боротьби з резистентністю є створення нових антибактеріальних засобів. На жаль, потенціал розробки інноваційних антибактеріальних препаратів на сьогодні досить обмежений. Незважаючи на скринінг великої кількості молекул, що проводиться в науково-дослідних лабораторіях фармацевтичних компаній, принципово нові групи антибактеріальних препаратів створити останнім часом не вдається. У наукових колах часто наводиться думка, що можливості в цій сфері практично вичерпані, у зв’язку з чим велике значення надається раціональному використанню вже існуючих антибіотиків.

У загальному вигляді основні принципи раціональної антибактеріальної терапії НІДШ можливо сформулювати так:

1. Використання ефективних антибіотиків стосовно вірогідних збудників інфекційного захворювання.
2. Врахування регіональних даних про частоту поширеності резистентних штамів збудників до антибіотика.
3. Можливість створення високих концентрацій препарату у вогнищі ураження.
4. Призначення препарату в оптимальній дозі.
5. Оптимальна тривалість лікування антибіотиком.

Раціональність фармакотерапії визначається не тільки правильним вибором препарату, але і його правильним застосуванням, включаючи шлях введення, лікарську форму, дозу, кратність застосування та тривалість лікування. Для оптимізації фармакотерапії розробляються національні й міжнародні рекомендації, у яких відображуються алгоритми вибору препаратів, їх дози та тривалість курсів лікування.

Оптимальним для лікування хворих із НІДШ повинен бути антибіотик, активний щодо трьох основних збудників (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis); з низьким рівнем набутої резистентності; ефективний та безпечний з точки зору принципів доказової медицини. Таким вимогам найбільшою мірою відповідають препарати трьох класів: b-лактами, нові макроліди та респіраторні фторхінолони. Адекватне застосування цих антибіотиків дозволяє, з одного боку, досягати позитивних результатів лікування в більшості випадків, а з іншої — запобігати розвитку резистентності збудників до антибактеріальних препаратів.

В епоху доказової медицини рекомендації щодо вибору препарату для проведення антиінфекційної хіміотерапії базуються на результатах рандомізованих контрольованих досліджень, які проводяться із залученням достатньої для статистично вірогідних висновків кількості хворих. Цікавими є данні метааналізу Robenshtok E. et al. (2010), в який увійшли данні 25 досліджень із понад 5 тисячами хворих на негоспітальну пневмонію. Вчені дійшли висновку, що при емпіричній антибіотикотерапії антибіотики, активні щодо атипових збудників, не мають переваг перед b-лактамними антибіотиками, що залишаються препаратами вибору при нетяжкій та середньотяжкій негоспітальній пневмонії.

Клінічні настанови та рекомендації при НІДШ

Не викликає сумніву, що основну допомогу практикуючому лікарю у виборі раціональної емпіричної антибактеріальної терапії хворих із НІДШ спроможні надати клінічні рекомендації, які підготовлені провідними спеціалістами за результатами проспективних рандомізованих порівняльних належно контрольованих досліджень з урахуванням постулатів доказової медицини. На жаль, проведення досліджень такого рівня в Україні поки що ускладнене через наявну економічну ситуацію. Тому слід враховувати у першу чергу дані, отримані в сусідніх країнах з подібною до нашої системою охорони здоров’я. Цей підхід виглядає досить обґрунтованим для розробки алгоритму діагностики та обстеження пацієнтів із пневмонією. У той же час виникають деякі проблеми з установленням рівнів доказовості рекомендацій з антибактеріальної (етіотропної) терапії. Це пов’язано з тим, що більшість рандомізованих клінічних досліджень антимікробних препаратів проводили до початку їх широкого застосування, коли рівень резистентності був мінімальним. Тому слід враховувати регіональні особливості застосування антибіотикотерапії та регіональний рівень резистентності.

На жаль, незважаючи на привабливість і незаперечну користь дотримання рекомендацій (наприклад, у випадку негоспітальної пневмонії це призводить до зниження летальності, скорочення терміну лікування, у тому числі і в стаціонарі, а також мінімізації прямих і непрямих витрат), дані метааналізів ряду досліджень свідчать, що на шляху впровадження цих документів у практику охорони здоров’я стають численні бар’єри:

• недостатня інформованість лікарів про наявність відповідних рекомендацій;
• недостатнє знання рекомендацій, із якими лікарі знайомі лише поверхнево;
• незгода лікарів із деякими положеннями рекомендацій;
• небажання лікарів відмовлятися від своїх діагностичних і терапевтичних «навичок»;
• недостатня впевненість у тому, що виконання вимог рекомендацій забезпечить найкращий результат лікування;
• відсутність у лікаря мотивації щодо зміни звичних схем ведення пацієнта;
• багато лікарів рекомендації вважають складними та недостатньо зручними в застосуванні;
• лікар не має можливості адекватно контролювати окремі позитивні наслідки широкого впровадження рекомендацій (економія часу, зменшення витрат та ін.).

В Україні за минулі 11 років колективом провідних спеціалістів нашої країни три рази розроблялися клінічні рекомендації з діагностики та лікування основних негоспітальних інфекцій нижніх дихальних шляхів. Перші з них були затверджені наказом МОЗ України № 311 від 30.12.1999 р., другі – наказом МОЗ України № 499 від 28.10.2003 р. і треті – наказом МОЗ України № 128 від 19.03.2007 р.

В усіх клінічних рекомендаціях провідне місце посідають захищені амінопеніциліни, серед яких першим і найбільш часто використовуваним є амоксицилін/клавуланат. Цей антибіотик був розроблений спеціалістами компанії GlaxoSmithKline у 1981 році. Понад 30 років даний препарат під торговою назвою Аугментинтм з успіхом застосовується в більше ніж 150 країнах світу, у тому числі і в Україні. Це пов’язано зі збереженням високої чутливості до нього основних збудників негоспітальних інфекцій дихальних шляхів, особливостями фармакокінетики і фармакодинаміки, а також постійним вдосконаленням лікарських форм препарату. В Україні для лікування дорослих хворих із НІДШ з успіхом використовуються форми Аугментинутм із вмістом амоксициліну і клавуланату в дозах відповідно 500 і 125 мг, 875 і 125 мг. Зміна співвідношення амоксициліну і клавуланату дає можливість призначати Аугментинтм 875/125 мг 2 рази на день та зменшити ризик виникнення небажаних явищ із боку ШКТ при збереженні високої клінічної ефективності.

Таким чином, враховуючи тенденції сьогодення з антибіотикорезистентністю мікроорганізмів, високі показники бактеріологічної і клінічної ефективності, наявність різних лікарських форм і варіантів дозування та високу контрольовану якість, препарат амоксициліну/клавуланату виробництва компанії GSK Аугментин™ слід розглядати як один з основних антибіотиків в лікуванні хворих на негоспітальні інфекції дихальних шляхів як в Україні, так і у світі.

Друкується за підтримки компанії «ГлаксоСмітКляйн» 

AGMT/10/UA/13.09.2012/6572