Журнал «» 4(24) 2012

Распространенность артериальной гипертензии (АГ) в два раза выше у больных сахарным диабетом (СД), чем в общей популяции [1, 2, 5, 6, 10, 30, 31, 50]. Повышенное артериальное давление (АД) отмечается у 50–80 % пациентов с СД 2-го типа [1]. Частота выявления АГ при СД зависит от возраста, этнической принадлежности, наличия ожирения и поражения почек. При этом сосуществование двух патологий, АГ и СД, значительно отягощает течение каждой из них. Так, считается, что от 35 до 75 % всех сердечно-сосудистых и почечных осложнений при СД обусловлено именно АГ [21, 47]. В исследовании «Диабет и гипертония» было показано, что наличие АГ увеличивает риск сердечно-сосудистой смерти в 2,4 раза [28]. В исследовании UKPDS установлена четкая связь между уровнем систолического АД (САД) и риском развития всех осложнений СД, кроме катаракты [46, 52, 53]. С другой стороны, при наличии СД ишемическая болезнь сердца и инсульты встречаются в 2–3 раза чаще у больных АГ, чем при отсутствии СД [2, 17].

Лечение АГ у больных СД является важным компонентом предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В проспективном исследовании UKPDS было показано, что при снижении величины среднего САД на 10 мм рт.ст. частота всех осложнений уменьшается на 12 %, смерти — на 15 %, инфаркта миокарда — на 11 %, микрососудистых осложнений — на 13 % [9]. При этом оказалось, что фактическая эффективность коррекции АД у пациентов с СД значительно выше, чем ожидалось на основании расчетных данных эпидемиологических наблюдений, и имеет даже большее прогностическое значение, чем коррекция уровня глюкозы [14, 36]. Это подтвердили и результаты исследований SHEP, HOT, HOPE, в которых под влиянием антигипертензивной терапии (АГТ) сердечно-сосудистая смертность снижалась на 26–67 %, риск инфаркта миокарда — на 56 % (SHEP) и 22 % (HOPE), риск инсульта — на 22–33 % [11, 25, 49].

Основные принципы лечения АГ у больных СД изложены в ряде международных и национальных рекомендаций. Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества АГ (2007) указывается, что всем пациентам с АГ и СД необходимо проводить интенсивную коррекцию образа жизни, обеспечивать жесткий контроль АД, применять комбинированную терапию, в основе которой должны быть препараты, блокирующие активность ренин-ангиотензиновой системы, назначать статины и антиагреганты [33, 35, 37, 38, 44]. Под жестким контролем АД понимают достижение целевого уровня и длительное его удержание. Для больных СД целевым считается уровень < 130/80 мм рт.ст., хотя в большинстве исследований с участием пациентов с СД такой уровень не достигался. Существует два исследования — ACCORD и ADVANCE, в которых удалось достигнуть уровеня меньше 120/80 и 135/80  мм рт.ст. соответственно. При этом влияние на прогноз оказалось различным. Так, исследование ACCORD показало, что при снижении АД < 120/80 мм рт.ст. риск сердечно-сосудистых осложнений, за исключением инсульта, снижается незначительно, а риск побочных явлений и почечных событий увеличивается [51]. В исследовании же ADVANCE достижение уровня меньше 135/80 мм рт.ст. с помощью терапии на основе фиксированной комбинации «периндоприл + индапамид» достоверно снижало относительный риск главных макро- и микрососудистых кардиальных событий (первичная конечная точка) на 9 % (р = 0,04), риск смерти от всех причин — на 14 % (р = 0,03), риск смерти от сердечно-сосудистых причин — на 18 % (р = 0,03), риск развития коронарных осложнений — на 14 % (р = 0,02) и почечных осложнений — на 21 % (р < 0,0001). Более того, дальнейший поданализ данного исследования показал, что лечение на основе комбинации периндоприла/индапамида при СД 2-го типа приводило к снижению риска почечных осложнений независимо от исходного состояния функции почек и уровня АД [18, 19, 43]. Положительное влияние на прогноз отмечалось у больных как с исходно повышенным АД, так и с исходно нормальным, и даже у больных с исходным уровнем АД менее 120/70 мм рт.ст. Таким образом, продолжает оставаться неясным, нужно или не нужно снижать АД у больных СД до очень низкого уровня, и только лишь комбинация периндоприл/индапамид способна улучшить прогноз при значительном снижении АД?

Пока в научном мире идут дискуссии по поводу того, какой уровень считать целевым у больных СД, в реальной практике достижение даже уровня < 140/90 мм рт.ст. является проблемой у данной категории пациентов. Иными словами, складывается ситуация, когда все знают, что для предупреждения осложнений снижать АД нужно, но ничего не делают. По данным украинского исследования СКИФ [3], 94 % пациентов с сахарным диабетом 2-го типа имеют уровень АД выше 140/90 мм рт.ст. Незначительно лучше ситуация и в других странах. По данным шведского реестра, у пациентов с СД средний уровень АД составляет 147,1 ± 19,8/79,8 ± 9,6 мм рт.ст. (M ± SD), а по данным эстонских исследователей — 154,8 ± 24,3/87 ± 11 мм рт.ст. (M ± SD) [20, 23]. Канадские исследователи показывают, что частота достижения АД < 130/80 мм рт.ст. составляет от 13 до 36 % [12, 27, 32, 39, 42]. Поэтому поиск путей улучшения ситуации является актуальной проблемой.

Среди факторов, которые влияют на контроль АГ, называют несколько — связанные с пациентом, врачом и препаратом. Как правило, для достижения целевого АД необходимо назначение комбинированной терапии. Так, по данным американского исследования, для обеспечения уровня АД < 130/80 мм рт.ст. среднее число назначаемых препаратов составляет 2,9 [40]. И здесь на первый план выходят фиксированные комбинации, которые, с одной стороны, более эффективно снижают АД, с другой — позволяют улучшить приверженность пациентов к лечению за счет более удобного режима приема. Одной из наиболее эффективных считается комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и диуретика. Она же в последнее время является и одной из наиболее часто назначаемых. По данным исследования PREMIER (Preterax in Albuminuria Regression), комбинация периндоприла/индапамида в большей степени, чем один эналаприл в высокой дозе (40 мг), уменьшала выраженность альбуминурии у больных СД 2-го типа и АГ, причем независимо от снижения уровня АД [41]. Применение этой же фиксированной комбинации периндоприла/индапамида у больных СД 2-го типа в исследовании ADVANCE значительно снизило риск развития основных сердечно-сосудистых событий, включая общую смертность [18, 19, 43]. В настоящее время комбинация периндоприл/индапамид может быть рекомендована: при диабетической и недиабетической нефропатии, гипертрофии левого желудочка, СД, метаболическом синдроме, изолированной систолической АГ; также ее назначают пожилым пациентам.

В российском исследовании СТРАТЕГИЯ А ­(Сравнительная программа по оценке эффективности НОЛИПРЕЛа у пациентов с артериальной гипертензией с недостаточным контролем АД) была показана эффективность фиксированной комбинации периндоприла аргинина/индапамида 2,5/0,625 мг (Нолипрел, компания «Сервье», Франция) и 5/1,25 мг (Нолипрел форте, компания «Сервье», Франция) у пациентов с неконтролируемой АГ [8]. В этом же исследовании у 1/4 пациентов (чаще при АГ 2–3-й степени, ожирении, длительном существовании АГ) потребовалось назначение двух таблеток Нолипрела форте, что указывало на востребованность нового препарата Нолипрел Би-форте (периндоприла аргинин 10 мг/индапамид 2,5 мг). Нам представилось интересным оценить эффективность и безопасность именно Нолипрела Би-форте, назначаемого врачами общей практики, у пациентов с АГ и СД 2-го типа как у категории, у которой сложно достигать целевого уровня АД. Для этого было спланировано и проведено в Украине исследование ПРАКТИК — ПРоспективное открытое исследование Антигипертензивной эффеКТИвности и переносимости Нолипрела Би-форте у пациентов с неКонтролируемой АГ и сахарным диабетом 2-го типа. Данная статья посвящена результатам этого исследования.

Материалы и методы

Пациенты. В исследование было включено 762 мужчины и женщины старше 40 лет с эссенциальной АГ и СД 2-го типа, которые ранее не принимали антигипертензивную терапию, с уровнем АД > 160/100 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст., или которые ранее принимали антигипертензивную терапию и не достигли целевых уровней АД, с уровнем АД > 140/90 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст. Все включенные в исследование пациенты давали письменное согласие на участие. Протокол исследования был одобрен локальными этическими комитетами.

В исследование не включались пациенты, которые перенесли сосудисто-мозговые события в течение последних 3 месяцев, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, имевшие клапанные пороки сердца, сердечную недостаточность II функционального класса по NYHA и более, страдающие хроническими неспецифическими заболеваниями легких в стадии обострения, имеющие почечную (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²) или печеночную недостаточность (повышение АЛТ, АСТ более чем в 2 раза), заболевания щитовидной железы и других эндокринных органов, стеноз почечных артерий, онкологические заболевания, психические заболевания, алкогольную и наркотическую зависимость, постоянную форму фибрилляции предсердий, беременные и лактирующие. Не включались также пациенты с уровнем АД выше 200/120 мм рт.ст., не подписавшие информированное согласие, имевшие противопоказания к использованию иАПФ или индапамида либо их непереносимость (включая аллергические реакции, кашель) в анамнезе. Пациент исключался в ходе исследования, если у него развивались значительные побочные явления, требующие отмены Нолипрела Би-форте, или отмечалось значительное ухудшение общего состояния, не связанное с назначенной терапией, но требовавшее дополнительного обследования или назначения препаратов.

Дизайн исследования. Всем пациентам, соответствующим критериям включения и не соответствующим критериям исключения, назначался Нолипрел Би-форте, согласно обычной клинической практике. Вся предыдущая антигипертензивная терапия отменялась, за исключением b-блокаторов, если они назначались для лечения стенокардии и их режим приема не менялся на протяжении всего исследования. Через месяц терапии Нолипрелом Би-форте 10/2,5 мг (1 таблетка) в сутки при уровне АД > 140/90 мм рт.ст. добавляли амлодипин 5 мг 1 раз в сутки (на 3-м или последующих визитах). В случае необходимости дозу амлодипина увеличивали до 10 мг в сутки (начиная с 4-го визита).

Терапия назначалась врачами-кардиологами поликлиник (n = 130), список которых представлен в приложении.

Методы обследования. Протокол исследования представлен в табл. 1.

Как видно из табл. 1, всем пациентам после ­определения соответствия критериям включения и исключения проводили сбор анамнеза и оценку терапии, в том числе антигипертензивной, которую пациент получал на момент включения в исследование. Физикальное обследование, наряду с общепринятым обследованием по органам и системам, включало измерение роста, веса и окружности талии. В дальнейшем рассчитывали индекс массы тела (ИМТ):

ИМТ = вес (кг)/рост² (м).

Также на первом визите оценивались данные лабораторных исследований (если у пациента они имелись): уровень креатинина, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицеридов и глюкозы сыворотки крови; наличие протеинурии или микроальбуминурии. Уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывался с помощью формулы Кокрофта — Гаута:

СКФ = [(140 – возраст (лет) ґ ґ масса тела (кг)]/[креатинин сыворотки крови (мкмоль/л) ґ 0,8] для мужчин;

СКФ = [(140 – возраст (лет) x масса тела (кг)] ґ ґ 0,85/[креатинин сыворотки крови (мкмоль/л) х 0,8] для женщин.

Офисное измерение АД осуществлялось врачами перед приемом следующей дозы антигипертензивного препарата между 8:00 и 10:00. АД измерялось в положении сидя три раза с интервалом 2 минуты. В протокол вносилось среднее АД. Частота сердечных сокращений (ЧСС) определялась после второго измерения АД. Контроль АД и ЧСС осуществлялся на всех этапах наблюдения (исходно, на 7, 30, 60 и 90-е сутки терапии).

В ходе исследования обязательно регистрировались жалобы больных и наличие побочных явлений на фоне терапии Нолипрелом Би-форте. На каждое побочное явление заполнялась стандартная, разработанная Фармакологическим центром Украины форма. Все формы направлялись в украинский офис спонсора исследования — компании «Сервье» (Франция). В случае возникновения серьезного побочного явления компания информировала центр по побочным явлениям Фармакологического комитета Украины.

Оценка эффективности лечения. Первичной конечной точкой исследования являлось снижение офисного АД у включенных в исследование пациентов. Вторичной конечной точкой было определение доли пациентов, достигших значений АД: ниже 140/90 мм рт.ст.; ниже 135/85 мм рт.ст.; ниже 130/80 мм рт.ст.; доли пациентов, которые ответили на назначение Нолипрела Би-форте снижением САД на > 20 мм рт.ст. и ДАД на > 10 мм рт.ст.; снижение АД у пациентов с исходно тяжелой АГ (АД ≥ 180/110 мм рт.ст.), степени сердечно-сосудистого риска.

Статистическая обработка. Статистическую обработку проводили после создания базы данных в системе Microsoft Excel. Средние показатели обследованных пациентов определяли с помощью пакета анализа в системе Microsoft Excel. Все другие статистические расчеты проводили с помощью программы SPSS 13.0. Достоверность разницы для средних между группами определяли с помощью независимого t-теста для средних с помощью программы SPSS 13.0. Сравнение динамики показателей в одной и той же группе на этапах лечения проводили с помощью парного двухвыборочного t-теста. Сравнение достоверности различий между группами по показателям с непараметрическим распределением проводили с помощью теста Mann — Whitney.

Результаты

Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 2.

Как видно из табл. 2, в исследование было включено практически одинаковое количество мужчин и женщин, средний возраст 59,7 года, — со средним уровнем АД 174,3 ± 0,5/100,6 ± 0,4 мм рт.ст. Распределение больных по уровню АД представлено в табл. 2. У 69,6 % пациентов родственники страдали сердечно-сосудистой патологией. Больше половины пациентов (54,3 %) характеризовались наличием ожирения (ИМТ > 30 кг/м²). У большинства женщин (75,1 %) и почти половины мужчин (45 %) окружность талии превышала норму, соответствующую полу. 22,8 % пациентов имели повышенный уровень общего холестерина. В зависимости от уровня глюкозы в крови больные были распределены таким образом: у 40,4 % пациентов он составлял < 7,0 ммоль/л, у 59,6 % — > 7,0 ммоль/л. У 69,7 % пациентов уровень гликозилированного гемоглобина был выше 7 %. Признаки нарушения функции почек, определяемые по уровню СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м², имели 31,3 % больных, и у 30,8 % отмечалась альбуминурия. Длительность существования СД 2-го типа у большинства пациентов составляла 1 год — 5 лет. На момент включения в исследование 51,2 % пациентов имели высокую, а 48,8 % — очень высокую степень риска.

Распределение пациентов в зависимости от терапии, которую они получали на момент включения в исследование, представлено в табл. 3. Как видно из табл. 3, только 5,7 % пациентов имели нелеченую АГ. Остальные находились на антигипертензивной терапии, и при этом средний уровень АД при первичном осмотре у них значительно превышал необходимый целевой уровень. Иными словами, включенные в исследование пациенты получали до этого неэффективную антигипертензивную терапию.

Монотерапия проводилась у 24,4 % (186) пациентов, включенных в исследование. При этом самой часто назначаемой группой были ингибиторы АПФ (52,2 %). На втором месте по частоте назначения монотерапии были бета-адреноблокаторы (24,7 %). Комбинированную антигипертензивную терапию двумя препаратами получали 41,8 % больных, тремя — 28,1 %. Из 319 пациентов, которые получали комбинированную терапию двумя препаратами, комбинацию «ингибиторы АПФ + диуретики» получал 21 %, «ингибиторы АПФ + антагонист кальция» — 9,1 % пациентов, другие комбинации — 68,6 %.

Cреди иАПФ наиболее часто назначались эналаприл и лизиноприл. При этом данные препараты назначались в средней дозе, значительно меньшей (табл. 3), чем рекомендовано производителем, — 20–40 мг в сутки. Бета-блокаторы были вторыми (56,4 %) по популярности препаратами. Среди них наиболее часто назначались бисопролол и небиволол в их обычных дозировках. Диуретики заняли третье место по частоте назначения (37,7 %). Самыми популярными из этой группы были гидрохлортиазид и индапамид. Антагонисты кальция на момент включения в исследование получали 22,3 % больных, и в большинстве случаев (67,1 %) назначали амлодипин. Блокаторы рецепторов ангиотензина II принимали лишь 14,7 % пациентов.

Липидснижающую терапию получали 65,2 % обследованных, при этом 22,8 % имели уровень общего холестерина, превышающий 5,0 ммоль/л. Антитромбоцитарные препараты назначались 70,7 % пациентов, сахароснижающую терапию получали 100 % пациентов: перорально — 76,4 % и в виде инсулина — 3,3 %.

Оценка эффективности лечения. Динамика уровня САД, ДАД представлена на рис. 1 и в табл. 4.

Как видно из представленных данных, уже на 7-й день приема Нолипрела Би-форте наблюдалось достоверное снижение САД и ДАД и к этому сроку уровень АД < 140/90 мм рт.ст. уже был достигнут у 5,1 % пациентов. В дальнейшем наблюдалось достоверное как по сравнению с исходным, так и по сравнению с предыдущим этапом лечения снижение уровня АД. К концу наблюдения среднее снижение САД составило 44,7 ± 0,6 мм рт.ст., а ДАД — 21,2 ± 0,2 мм рт.ст.

Уровень АД < 140/90 мм рт.ст. был достигнут у 26,5; 53,5 и 74,8 % пациентов соответственно на 30, 60 и 90-й день лечения. Доля пациентов, достигших АД < 135/85 мм рт.ст. к концу исследования, составила 62,4 %, а тех, кто достиг АД < 130/80 мм рт.ст., — 19,3 %. Доля пациентов, которые к концу наблюдения ответили снижением САД на ≥ 20 мм рт.ст. и ДАД на ≥ 10 мм рт.ст., составила 94,6 %, что дополнительно свидетельствует о высокой эффективности применяемой комбинации у широкого круга пациентов с впервые диагностированной или неконтролируемой ранее АГ и СД 2-го типа.

В ходе исследования дополнительная антигипертензивная терапия назначалась 283 (37,1 %) пациентам, однако к концу наблюдения их количество снизилось до 222 (29,1 %). Среди тех, кто получал дополнительную терапию в конце наблюдения, 200 (26,2 %) чел. принимали антагонисты кальция, 19 (2,5 %) — b-блокаторы, 3 (0,3 %) — диуретики. Среди антагонистов кальция наиболее часто использовался амлодипин — у 185 (24,3 %) пациентов. Среднее снижение САД у больных, которым назначали дополнительную терапию, составило 46,4 ± 0,8 мм рт.ст., что было достоверно (Р = 0,006) больше, чем в группе без назначения дополнительной терапии, — 43,6 ± 0,6 мм рт.ст. По степени снижения ДАД группы достоверно не отличались — 21,3 ± 0,6 и 21,6 ± 0,5 мм рт.ст. соответственно. При этом следует заметить, что исходные САД и ДАД у больных, которым в дальнейшем пришлось назначать дополнительную терапию, были выше, чем у тех, которым дополнительная АГТ не назначалась, — 178,8 ± 0,8/102,1 ± 0,63 мм рт.ст. против 171,7 ± 0,6/99,8 ± 0,4 мм рт.ст. (Р < 0,001/0,001). По другим клинико-демографическим характеристикам группы не отличались. Целевой уровень АД чаще не достигался в группе с дополнительной терапией (100 (35,3 %) против 97 (20,3 %), Р < 0,001), что свидетельствует о тяжести данной категории пациентов.

У пациентов с тяжелой АГ (АД ≥ 180/110 мм рт.ст.) среднее снижение САД и ДАД к концу исследования составило 51,6 ± 0,6 /25,4 ± 0,5 мм рт.ст. Целевой уровень АД (< 140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 246 (66,1 %) больных с тяжелой АГ, что было достоверно (P < 0,001) меньше, чем в группе с более низким уровнем АД, — 319 (81,8 %). Дополнительная терапия назначалась 169 (45,4 %) пациентам с тяжелой АГ, что было достоверно (Р < 0,001) чаще, чем в группе с меньшим уровнем АД, — 114 (29,2 %), и отражало тяжесть исходного состояния.

На рис. 2 представлено распределение пациентов по степени сердечно-сосудистого риска. Как видно из представленных на рис. 2 данных, антигипертензивная терапия с Нолипрелом Би-форте позволила значительно снизить сердечно-сосудистый риск у пациентов с АГ и СД 2-го типа. Если до исследования 372 (48,8 %) и 390 (51,2 %) чел. характеризовались как больные очень высокого и высокого риска, то через 3 месяца лечения доля пациентов высокого риска увеличилась до 69,6 % (Р < 0,001) за счет перевода из группы очень высокого риска и появились пациенты умеренного сердечно-сосудистого риска — 232 (30,4 %). Таким образом, как минимум у 604 (79,3 %) больных СД 2-го типа и АГ наблюдалось уменьшение сердечно-сосудистого риска.

У пациентов, которые были распределены в зависимости от исходного уровня СКФ, снижение САД/ДАД при приеме Нолипрела Би-форте было таким: при исходной СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м² — 45,2 ± 1,1/21,2 ± 0,8 мм рт.ст.; при СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м² — 44,8 ± ± 0,9/21,6 ± 0,6 мм рт.ст.; при СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² — 45,4 ± 1,1/20,8 ± 0,7 мм рт.ст. Таким образом, Нолипрел Би-форте достоверно снижал АД у пациентов с АГ и СД 2-го типа независимо от степени нарушения функции почек.

Динамика САД, ДАД на фоне лечения в группах пациентов в зависимости от исходной терапии представлена в табл. 5, 6 и на рис. 3. Согласно данным табл. 5, во всех группах монотерапии наблюдалось достоверное снижение уровней САД и ДАД на фоне приема Нолипрела Би-форте. Однако наибольшей степень снижения и САД (Р < 0,001 по сравнению со всеми другими группами), и ДАД (Р < 0,01, 0,02, 0,01, 0,001 по сравнению с группами бета-блокаторов, блокаторов рецепторов ангиотензина II, иАПФ, антагонистов кальция соответственно) была в группе ранее принимавших диуретики, а наименьшей — в группе ранее принимавших антагонисты кальция (для САД Р < 0,001 по сравнению со всеми группами, для ДАД Р < 0,05, 0,05, 0,01 и 0,001 по сравнению с группами бета-блокаторов, блокаторов рецепторов ангиотензина II, иАПФ и диуретиков).

Как видно из табл. 6, на фоне терапии Нолипрелом Би-форте наблюдалось достоверное снижение уровней САД и ДАД во всех группах пациентов с АГ и СД 2-го типа независимо от исходной комбинированной терапии двумя препаратами. Наименьшей степень снижения САД была в группе ранее получавших комбинацию «блокаторы рецепторов ангиотензина II + диуретики», а ДАД — «иАПФ + антагонист кальция» и «блокаторы рецепторов ангиотензина II + диуретики».

Таким образом, лечение препаратом Нолипрел Би-форте достоверно и значительно снижало офисное АД у пациентов, которые ранее не лечились или принимали недостаточно эффективную терапию, приводя к достижению уровня АД < 140/90 мм рт.ст. у 74,8 % пациентов. Эффективная антигипертензивная терапия способствовала снижению сердечно-сосудистого риска у включенных в исследование пациентов. Достоверное снижение АД наблюдалось во всех подгруппах больных, независимо от исходной терапии, уровня АД и состояния функции почек. Более выраженный антигипертензивный эффект наблюдался у пациентов, которые ранее находились на монотерапии диуретиками. Наибольшей степень снижения САД под влиянием Нолипрела Би-форте была в подгруппе получавших ранее комбинацию «иАПФ + антагонист кальция», ДАД — в подгруппах «иАПФ + диуретик».

Оценка безопасности лечения. Исследование полностью закончили 762 пациента. Исключенных из исследования не было. Побочные реакции, о которых сообщили врачи, на фоне терапии Нолипрелом Би-форте отмечены у 8 (1,1 %) пациентов. Регистрировались кашель и першение в горле (0,3 %), гипотензия (0,3 %), слабость (0,1 %), у 0,4 % пациентов характер побочного явления не был указан. Не отмечено серьезных побочных явлений и побочных явлений, требующих отмены антигипертензивной терапии до конца наблюдения. Таким образом, терапия Нолипрелом Би-форте хорошо переносилась больными с АГ и СД 2-го типа.

Обсуждение

Наше исследование продемонстрировало, что при желании врач может безопасно достигнуть уровня АД < 140/90 мм рт.ст. у большинства своих пациентов с СД 2-го типа и АГ. При этом достаточно назначить высокодозовую фиксированную комбинацию, в частности Нолипрел Би-форте. Антигипертензивная эффективность Нолипрела Би-форте, оцененная по степени снижения АД, в нашем наблюдении была сопоставима с таковой в других подобных исследованиях или даже выше нее. Так, при назначении высоких доз периндоприла и индапамида среднее снижение уровня САД/ДАД составило 38,4/15,8 мм рт.ст. в исследовании СКИФ-2 [4]; 27,7/9,7 мм рт.ст. — в исследовании PIXEL [15]; 29,7/15,0 мм рт.ст. — в исследовании Falco Forte [48]; 30,6/15,0 мм рт.ст. — в исследовании СТРАТЕГИЯ А [8] против 44,7/21,2 мм рт.ст. — в исследовании ПРАКТИК. Большую степень снижения АД в исследовании ПРАКТИК можно объяснить более высоким исходным уровнем АД у включенных пациентов, поскольку известно, что, как правило, чем выше исходный уровень, тем больше степень его снижения. В нашем исследовании исходный уровень АД составлял 174,3 ± 0,5/100,6 ± 0,4 мм рт.ст., в то время как в исследованиях СКИФ-2, Falco Forte и СТРАТЕГИЯ А — 161,86 ± 0,53/95,24  ± 0,34; 156,89 ± 13,74/94,86 ± 8,17 и 159,6 ± 10,1/95,5 ± 6,9 мм рт.ст. соответственно.

В нашем исследовании уровень АД < 140/90 мм рт.ст. удалось достигнуть у 74,8 % пациентов, у которых предыдущее лечение было малоэффективным. Доля пациентов с АГ и СД 2-го типа, которые достигли АД < 135/85 мм рт.ст. к концу исследования, составила 62,4 %, а тех, кто достиг АД < 130/80 мм рт.ст., — 19,3 %. Это говорит о том, что, с одной стороны, использование в терапии высокодозовой комбинации периндоприл/индапамид — достаточно эффективный и простой способ лечения пациентов с АГ и СД 2-го типа, ведь до участия в исследовании уровень АД у всех пациентов был выше 140/90 мм рт.ст. С другой стороны, данные указывают на то, что все-таки данная категория пациентов является достаточно трудной для обеспечения контроля АД < 130/80 мм рт.ст. (только 19 % достигли этого уровня), как того требуют современные рекомендации. В других наблюдениях доля достигших целевого уровня при назначении комбинации периндоприл/индапамид составляла: 62 % — в исследовании STRATHE (STRAtegy in Hypertensive: Evaluation) среди 481 пациентов с неосложненной АГ [54]; 81,5 % — в исследовании СТРАТЕГИЯ А среди пациентов с АГ; 68 % — в исследовании ­PREMIER (Preterax in Albuminuria Regression) среди 457 больных АГ с диабетической нефропатией; 73,3 % — в исследовании СКИФ-2 среди больных СД 2-го типа [4]. При этом в исследовании STRATHE целевым был уровень < 140/90 мм рт.ст., а в исследованиях СТРАТЕГИЯ А, PREMIER и СКИФ-2  — менее 130/80 мм рт.ст. Более низкую эффективность в плане достижения целевого уровня АД < 130/80 мм рт.ст. в нашем исследовании можно объяснить прежде всего тяжестью включенных больных. У них, как указывалось выше, исходный уровень САД/ДАД был значительно выше, чем в других исследованиях, и, соответственно, тяжелее было достичь целевого уровня. Кроме того, в исследовании СКИФ-2 и СТРАТЕГИЯ А Нолипрел форте добавлялся к той терапии, которую пациент получал до рандомизации, за исключением блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (СКИФ-2) и диуретиков (СТРАТЕГИЯ А), которые отменялись. В нашем наблюдении дополнительную АГТ получали только 37,1 % пациентов.

В многоцентровом исследовании МЕКАТ, которое проводилось в Украине и в котором врачи общей практики на свое усмотрение назначали антигипертензивные препараты преимущественно отечественного производства, уровеня АД < 140/90 мм рт.ст. удалось достигнуть у 71,8 % пациентов без СД и только у 54,7 % — с СД, а уровень < 130/80 мм рт.ст. достигался только у 16,4 % [7]. Предикторами плохого контроля АД у больных с СД были: более старший возраст, больший индекс массы тела, наличие осложнений, ишемическая болезнь сердца, отягощенная наследственность, уровни АД в начале исследования, низкая приверженность к лечению как в начале, так и в конце исследования, низкая физическая активность, меньшее употребление свежих овощей и фруктов, более редкое использование комбинированной терапии. Таким образом, в реальной практике применение терапии на основе фиксированной комбинации периндоприл/индапамид Нолипрел Би-форте было даже более эффективным у пациентов с СД и АГ, чем терапия в исследовании МЕКАТ. А если же находиться на позиции, что не надо значительно снижать АД у всех пациентов с СД 2-го типа и АГ, достаточно достигать уровня 130–135/80–85 мм рт.ст., то тогда вообще можно говорить, что Нолипрел Би-форте имеет преимущества, так как он позволяет достигнуть такого уровеня у 62,4 % пациентов данной категории.

Ранее в большинстве исследований антигипертензивная эффективность и положительное влияние на прогноз и регресс поражения органов-мишеней были показаны для комбинации периндоприла (2–8 мг) и индапамида (0,625–1,25 мг). Так, в исследовании PROGRESS, включавшем 6105 пациентов, перенесших инсульт, лечение данной комбинацией способствовало снижению риска развития повторного нарушения мозгового кровообращения на 43 % [45]. В исследовании ADVANCE (11 140 пациентов) прием периндоприла/индапамида снижал общую смертность на 14 %, а риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний — на 18 % у больных СД и АГ [18, 19, 26]. В исследовании HYVET впервые была продемонстрирована необходимость снижать АД и эффективность периндоприла с индапамидом у больных АГ в возрасте старше 80 лет [13]. Уменьшение альбуминурии у больных СД (PREMIER) [41], гипертрофии левого желудочка (PIXEL) [22], жесткости аорты, снижение центрального и пульсового давления (REASON) [34] — все это благоприятные эффекты комбинации периндоприла (2–8 мг) и индапамида (0,625–1,25 мг). При этом, несмотря на то, что положительное воздействие наблюдалось уже при использовании малых доз, органопротекторные свойства усиливались при увеличении доз препаратов.

Следует отметить, что указанные выше исследования были проведены с использованием периндоприла терт-бутиламина. Однако известно, что дозировка периндоприла терт-бутиламина 4 и 8 мг эквивалентна дозе периндоприла аргинина 5 и 10 мг, а это значит, что все положительные эффекты, продемонстрированные ранее в указанных выше клинических исследованиях, применимы к препаратам Нолипрел Форте и Нолипрел Би-­форте.

Частота побочных явлений в нашем исследовании была очень низкой — они отмечались у 8 (1,1 %) пациентов. При этом кашель регистрировался только у 0,3 % больных, тогда так в других исследованиях — у 3,3–12 % на фоне монотерапии периндоприлом. Такую низкую частоту побочных явлений во многом можно объяснить тем, что исследование было рандомизированным, в него не включались пациенты, имевшие непереносимость иАПФ.

Ограничением нашего исследования было прежде всего то, что оно было открытым, без препаратов сравнения, относительно коротким, что не позволяет говорить о долговременных преимуществах данной комбинации. Однако, принимая во внимание результаты нашего исследования, которые показали, что перевод больных с СД 2-го типа с неэффективной АГТ на Нолипрел Би-форте значительно улучшает у них контроль АД. Можно предположить, что более длительное использование Нолипрела Би-форте будет способствовать уменьшению частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ и СД 2-го типа.

Таким образом, украинское многоцентровое исследование подтвердило преимущества рутинного назначения фиксированной комбинации Нолипрела Би-форте, а именно его высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость. При этом обращало на себя внимание то, что данный препарат назначался обычными практическими врачами-кардиологами поликлиник, что говорит о возможности его безопасного и эффективного использования у широкого круга пациентов с АГ.

Выводы

1. Назначение Нолипрела Би-форте на протяжении 3 месяцев пациентам с впервые диагностированной или плохо контролируемой предыдущим лечением АГ и СД 2-го типа приводило к достоверному снижению САД/ДАД на 44,7 и 21,2 мм рт.ст. и достижению целевого уровня АД < 140/90 мм рт.ст. у 74,8 % больных.

2. Доля пациентов с АГ и СД 2-го типа, которые достигли АД < 135/85 мм рт.ст. к концу исследования, составила 62,4 %, АД < 130/80 мм рт.ст. — 19,3 %. Доля пациентов, которые к концу наблюдения ответили снижением САД на ≥ 20 мм рт.ст. и ДАД на ≥ 10 мм рт.ст., составила 94,6 %, что дополнительно свидетельствовало о высокой эффективности применяемой комбинации.

3. У пациентов с тяжелой АГ (АД ≥ 180/110 мм рт.ст.) среднее снижение САД и ДАД к концу исследования составило 51,6/25,4 мм рт.ст., а целевой уровень АД (< 140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 66,1 %. Благодаря эффективному снижению АД на фоне терапии Нолипрелом Би-форте у 79,3 % больных СД 2-го типа и АГ наблюдалось уменьшение сердечно-сосудистого риска.

4. Терапия Нолипрелом Би-форте была эффективной независимо от исходного состояния функции почек или принимаемой ранее терапии. Однако более выраженный антигипертензивный эффект наблюдался у пациентов, которые ранее находились на монотерапии диуретиками, комбинации «иАПФ + антагонист кальция» (большая степень снижения САД) или «иАПФ + диуретик» (большая степень снижения ДАД).

5. Терапия Нолипрелом Би-форте хорошо переносилась больными, приводя к развитию побочныx реакций лишь у 1,1 % пациентов. Не отмечено серьезных побочных явлений и побочных явлений, требующих отмены антигипертензивной терапии до конца наблюдения.