Журнал «» 4(24) 2012

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) остается самым распространенным хроническим заболеванием — более 25 % взрослого населения в мире имеет повышенное артериальное давление (АД). АГ является главным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений: инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и др. Даже на фоне адекватно проводимой антигипертензивной терапии достижение целевых уровней АД остается очень низким, особенно при резистентной артериальной гипертензии. Резистентная АГ определяется как стойкое повышение АД выше целевого уровня, несмотря на одно­временное использование трех и более антигипертензивных препаратов в адекватных дозах различных классов, включая диуретик [2, 8, 5, 29]. Распространенность резистентной АГ составляет 5–30 % [1, 13]. Даже незначительное снижение АД сопровождается уменьшением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [4, 6, 7, 12]. Избыточная активация симпатической нервной системы является неотъемлемой частью развития и прогрессирования АГ различной этиологии. Степень активации симпатической нервной системы коррелирует с тяжестью повышения артериального давления и более выражена при наличии сопутствующих метаболических расстройств, включая сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром. Наиболее ярко гиперактивность симпатической нервной системы выражена в почках и прямо пропорционально возрастает с увеличением степени АГ [3, 40, 45]. Симпатическая иннервация почек происходит за счет сети постганглионарных нейронов, которые идут вдоль почечных артерий и приводят к воротам почек, проникая в корковый и юкстагломерулярный слои. Ветки симпатических нервов проходят в толще стенки почечной артерии (ПА) (рис. 1), точнее — в ее адвентициальной оболочке (рис. 2). Почечная симпатическая активация увеличивает продукцию норадреналина, что приводит к почечной вазоконстрикции, следствием которой является снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации [22, 27, 31, 34].

Разработка дополнительных подходов к лечению резистентной АГ является приоритетной задачей в клинической практике. В последние годы накоплены данные по использованию такого немедикаментозного метода лечения резистентной АГ, как радио­частотная катетерная почечная абляция (почечная денервация — ПДН). Эта процедура характеризуется коротким временем восстановления, отсутствием значительных системных побочных эффектов [24, 32, 33, 43]. Недавно завершены многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования, которые показали эффективность и безопасность процедуры катетерной радиочастотной денервации у больных с резистентной АГ. При этом в исследования включались только пациенты, которые соответствовали международным критериям резистентной АГ. Это исследования Symplicity HTN-1 и Symplicity HTN-2, результаты которых были недавно опубликованы [36, 37, 39, 41].

Целью нашего исследования было проведение почечной денервации пациентам с резистентной АГ в Украине впервые с помощью аппарата Symplicity производства компании Medtronic, Inc., США.

Материалы и методы

Крайне важным является тот факт, что для проведения абляции ПА (почечной денервации) необходимо использовать специальное оборудование. Однако разрушение проводников симпатической иннервации — процесс деликатный и может быть связан с повреждением других структурных компонентов стенки ПА. С этой целью оборудование для абляции ПА имеет свои особенности, а методика абляции существенно отличается от привычных для кардиологов абляций при лечении нарушений ритма и проводимости.

Прежде всего генератор, который обеспечивает радиочастотный импульс именно той мощности, которая будет достаточно эффективна с точки зрения прерывания симпатической иннервации почки и достаточно безопасна, чтобы не нанести дополнительных повреждений стенки артерии (вплоть до диссекции стенки сосуда). С этой целью в нашей группе пациентов использовался радиочастотный генератор Symplicity (производство компании Medtronic, Inc., США) (рис. 3).

Генератор Symplicity обеспечивает выработку безопасного объема энергии и контролирует передачу этой энергии к месту абляции. Кроме того, генератор получает информацию о том, какая температура ткани в месте процедуры, и автоматически прекращает абляцию в случае избыточного нагрева ткани (охлаждение верхушки катетера происходит естественным током крови). Нагрев верхушки катетера в используемой методике не превышает 70 °С (если нагрев превышает указанную температуру, генератор автоматически выключается). Мощность той энергии, которая доставляется в место абляции, не превышает 8 W, что практически безопасно для стенки артерии. А если учесть контроль температуры и автоматическое отключение генератора в ситуации, когда возможно излишнее повреждение стенки, то этим фактом можно объяснить малое количество осложнений при правильном проведении процедуры с использованием специального оборудования.

Следующей особенностью абляции ПА является определение эффективного контакта «активной» верхушки катетера со стенкой сосуда в зоне абляции (абляция эффективна при полном контакте со стенкой), избегая зоны выраженного кальциноза и атеросклеротических бляшек в ПА. Для определения эффективного контакта используются показатели импеданса (импеданс — это полное эклектическое сопротивление). Это физическое понятие, которое определяет электрическое сопротивление ткани (кровь, стенка артерии и т.д.). У каждой ткани человека этот показатель различен, более того, индивидуален, поэтому не существует нормального показателя импеданса. Он определяется у пациента при первом прикосновении катетера к стенке артерии. Более важен процент изменения импеданса (т.е. изменение показателей импеданса во время 120-секундного процесса абляции), который рассчитывается генератором в процентах и показан на экране во время проведения абляции ПА (рис. 4А). Это изменение должно колебаться в пределах 10–20 %. Изменение импеданса в этих пределах свидетельствует о том, что под воздействием радиочастотной абляции ткань изменила свои физические свойства (свое сопротивление), т.е. проведена безопасная и адекватная деструкция ткани. С клинической точки зрения этот процесс проявляется в виде симптоматических болей в момент деструкции нерва (болевые ощущения у пациента в поясничной области свидетельствуют об эффективной денервации почечной артерии в момент абляции, 120 с).

Для того, чтобы достичь эффективного прижатия «активной» верхушки катетера в точке абляции, необходимо иметь специальный катетер-электрод (рис. 5), который способен изменять свою форму. Первые 5 мм дистальной части катетера способны изменять свою прямолинейную форму под контролем врача с той целью, чтобы верхушка катетера с «активной» частью электрода плотно соприкасалась с точкой абляции, а место изгиба катетера фиксировалось у противоположной стенки артерии, создавая, таким образом, жесткую позицию катетера для абляции. Именно по этой причине при отборе пациентов необходимо следить за тем, чтобы внутренний просвет ПА был не менее 4 мм.

Важным этапом процедуры является определение количества и локализации точек абляции в ПА. По предлагаемой методике необходимо провести радиочастотную деструкцию в пяти точках (рис. 6). Первая точка абляция расположена на 5 мм от первой бифуркации почечной артерии и далее по спирали в пяти точках, которые расположены не менее 5 мм друг от друга. Каждая абляция проводится в течение 120 с, часто вызывая болевые ощущения в поясничной области у пациента (что свидетельствует об эффективной деструкции ветвей симпатического нерва), которые проходят сразу же после прекращения абляции. При каждой абляции необходимо максимально точно определять эффективность контакта «активной» верхушки абляционного катетера со стенкой артерии по данным импеданса на экране генератора (рис. 4Б). Точка абляции определяется под ангиографическим контролем (ангио­графию почечной артерии рекомендовано проводить раствором контрастного вещества с физиологическим раствором, 1 : 1) (рис. 7а, 7б). Степень поворота катетера по спирали можно контролировать и без введения контрастного вещества под рентгеноскопией (рис. 7в). В результате проведения абляции возможен транзиторный спазм ПА, который эффективно купируется стандартными дозами нитроглицерина, который вводится через катетер в ПА.

На контрольной ангиограмме после процедуры абляции ПА определяются минимальные изменения на внутренней поверхности артерии (кратерообразные изменения — точки абляции) (рис. 8). Места абляции заживают и уже не определяются на ангиограмме через несколько дней.

Основной задачей кардиолога является правильный отбор пациентов для абляции ПА. Критериями отбора пациентов с АГ для проведения им катетерной денервации почечных артерий являются уровень офисного систолического АД не менее 160 мм рт.ст. (и не менее 150 мм рт.ст. при наличии сахарного диабета 2-го типа) на фоне трех и более антигипертензивных препаратов в адекватных дозах, при условии, что один из них — диуретик [3, 4, 8, 12]. Пациенты должны пройти полный курс клинического исследования для подтверждения резистентной АГ, абсолютно исключая вторичную АГ, АГ «белого халата», неприверженность пациента к терапии, неудачные отношения «пациент — врач». Обязательным является проведение суточного мониторирования АД (СМАД). Рекомендуется визуализация почечных артерий с помощью компьютерной или магнитно-резонансной ангиографии для уточнения анатомии почечных артерий перед проведением процедуры ПДН. Критерии исключения для проведения ПДН: диаметр основной почечной артерии менее 4 мм или длина менее 20 мм, предварительные вмешательства на почечных артериях (баллонная ангиопластика или стентирование), признаки атеросклеротического поражения почечной артерии (стеноз ПА более 50 %), наличие нескольких основных почечных артерий, скорость клубочковой фильтрации менее 45 мл/мин, пациенты, перенесшие инсульт, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию на протяжении последних 3–6 месяцев. Пациенты должны находиться в стабильном клиническом состоянии, проведение катетерной денервации ПА не является экстренной процедурой скорой помощи.

При первичном отборе для проведения почечной денервации были отобраны 8 пациентов с резистентной к медикаментозному лечению АГ. Критерии резистентности для данного отбора: уровень офисного АД 150/90 и более мм рт.ст., несмотря на прием рацио­нальной комбинации трех и более антигипертензивных препаратов в адекватных дозах, которая включала диуретик. При последующем дообследовании у 5 пациентов были выявлены следующие патологии, которые не позволили им провести процедуру: недостаточный диаметр почечных артерий (2,85 мм) — у 1 больного, выраженный атеросклероз/кальциноз аорты, переходящий на устье почечных артерий, — у 1 больного; дополнительные почечные артерии, сопоставимые по размеру с основными, — у 1 больного, гемодинамически значимый стеноз почечных артерий — у 1 больного и гормонально активное новообразование левого надпочечника — у 1 больного. Таким образом, для проведения процедуры было отобрано 3 пациента, которые соответствовали всем требованиям международного протокола. Средний возраст этих больных составил 63 года (58–66 лет), средняя продолжительность АГ — 17 (15–20) лет. Ни у одного из больных не было в анамнезе инфаркта миокарда, инсульта, сердечной или почечной недостаточности. У всех больных имелись эхокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка. У одного пациента был сахарный диабет 2-го типа, контролируемый пероральными сахароснижающими препаратами.

Всем больным, кроме общеклинического обследования, до процедуры, через 7 дней и через 1 месяц после было проведено исследование общего анализа крови, мочи, биохимического состава крови, СМАД по стандартной методике аппаратом АВРМ-04 (производство «Медитек», Венгрия).

Уровень АД измеряли дважды согласно стандартам Американского общества гипертензии (ASH) в утренние часы (с 8 до 9 ч) до приема медикаментозных препаратов ртутным сфигмоманометром в положении больного сидя. При наличии разницы более чем 5 мм рт.ст. производили третье измерение и вычисляли среднее арифметическое значение. Частоту сердечных сокращений определяли по пульсу между 1-м и 2-м измерениями АД.

Статистическая обработка данных проведена на персональном компьютере в пакете Statistica при программной оболочке Windows ХР. Для сравнения использовали критерий Стьюдента. Данные приведены в формате М ± m.

Результаты

Исходно пациенты, включенные в исследование, имели следующие характеристики. Средний возраст составил 63,00 ± 2,52 года, 2 мужчин, 1 женщина. Один пациент курил, у одного был сахарный диабет 2-го типа. Средний индекс массы тела составил 27,4 ± 1,2 кг/м². Уровень общего холестерина крови — 6,00 ± 1,21 ммоль/л, уровень триглицеридов — 2,3 ± 0,6 ммоль/л. Пациенты были обследованы исходно, через 1 неделю после проведения почечной денервации и через 1 месяц после процедуры. При поступлении в клинику института уровень офисного АД у 3 отобранных пациентов составил 173,3/105,0 ± 3,7/5,5 (160–180/85–120) мм рт.ст. Оптимизация терапии в условиях стационара у этих больных привела к достоверному снижению уровня АД до 155,0/92,7 ± 2,1/2,0 (150–165/90–95) мм рт.ст. (p < 0,05 для обоих). На этот момент число принимаемых антигипертензивных препаратов составило в среднем 4,7 на 1 пациента. При СМАД на этом этапе среднесуточное систолическое АД (САД24) составило 154,6 ± 4,9 мм рт.ст., а диастолическое (ДАД24) — 79,9 ± 5,0 мм рт.ст. Среднесуточная частота сердечных сокращений (ЧСС24) составила 65,2 ± 4,8 уд/минуту. Двое из 3 пациентов принимали большие дозы бета-адреноблокаторов.

Все пациенты хорошо перенесли процедуру и продолжали принимать подобранную до проведения почечной денервации антигипертензивную терапию без изменения дозы и числа препаратов. Со 2-го дня после проведения процедуры абляции почечных артерий пациенты субъективно отметили улучшение состояния: уменьшение головных болей, болей в области сердца, улучшение зрения, повышение работоспособности. Через 7 дней после процедуры уровень офисного АД снизился у всех пациентов на 5–30/0–20 мм рт.ст. и в среднем составил 140,0/83,3 ± 7,4/3,3 мм рт.ст. [1]. Уровень офисного АД через 1 месяц продолжал удерживаться в пределах 7-дневного снижения и составил для САД 142,0 ± 6,8 мм рт.ст., для ДАД — 83,3 ± 3,3 мм рт.ст. Офисная ЧСC не изменилась. На этапе 1-го месяца снижение офисного АД составило –13/–10 мм рт.ст. соответственно. Индивидуальная динамика АД при суточном мониторировании представлена на рис. 9, где видно, что уровень САД и ДАД снизился у всех пациентов: САД24 — на 13–21, а ДАД24 — на 5–14 мм рт.ст. Средняя величина САД24 составила 136,1 ± 9,7 (t = 2,19, p > 0,2 при сравнении с величиной до процедуры), а ДАД24 — 71,1 ± 4,6 (t = 1,47, p > 0,2 при сравнении с величиной до процедуры) Через 1 месяц уровень АД при суточном мониторировании продолжал удерживаться на уровне 7-дневного снижения после абляции и составил для САД 136,7 ± 6,4 мм рт.ст., для ДАД — 70,8 ± 3,0 мм рт.ст. (t = 1,87, p > 0,2 при сравнении с величиной до процедуры). Среднее снижение среднесуточного АД составило –18,4/–8,8 и –17,8/–9,1 мм рт.ст. через 7 дней и через 1 месяц соответственно. Динамика представлена в табл. 1. Отсутствие достоверности может быть объяснено малым числом наблюдения при значительной величине индивидуального разброса показателей. Величина ЧСС24 достоверно не изменилась и составила 66,4 ± 2,6 уд/мин через 7 дней и 63,9 ± 2,5 уд/мин через 1 месяц.

Расчетный уровень клиренса креатинина, определенный по формуле Кокрофта — Гаулта, достоверно не изменился ни у одного пациента и в среднем составил 82,8 ± 3,3 мл/мин до процедуры, 79,8 ± 6,41 мл/мин через 7 дней после процедуры и 84,3 ± 1,86 мл/мин через 1 месяц. Отмеченное снижение уровня глюкозы в сыворотке крови через 30 дней после процедуры обусловлено значительным уменьшением этого показателя у больной с сахарным диабетом. У двух других пациентов уровень глюкозы не изменился. Других изменений в лабораторных показателях крови не было (табл. 2). Осложнений при выполнении почечной абляции, а также через 7 дней и 1 месяц после процедуры не было.

Таким образом, процедура почечной денервации привела к снижению как офисного АД, так и АД при суточном мониторировании через 7 дней после проведения процедуры, и эта положительная динамика продолжала сохраняться на протяжении последующего месяца. При этом пациенты не меняли образ жизни и сопутствующую антигипертензивную терапию.

Обсуждение

В мировой практике, как уже упоминалось, было проведено два исследования, по результатам которых и началась новая эра в истории лечения пациентов с АГ, — Symplicity HTN-1 и Symplicity HTN-2.

Исследование Symplicity HTN-1 — первое доказательство эффективности и безопасности почечной денервации у людей, а не у животных. В исследование было включено 50 пациентов (средний возраст 58 ±  9 лет) (в нашем исследовании средний возраст пациентов — 63,0 ± 2,5 года) со стойкой резистентной гипертензией (офисное АД ≥ 160 мм рт.ст. на фоне приема трех или более антигипертензивных препаратов, один из них — диуретик). В среднем исходные цифры офисного АД составили САД/ДАД 177/101 мм рт.ст. на фоне приема в среднем 5,1 антигипертензивного препарата (в нашем исследовании цифры офисного АД составили САД/ДАД 173,3/105 мм рт.ст. на фоне 4,7 антигипертензивного препарата). ПДН проводилась с помощью радиочастотной абляции специальным катетером (Symplicity, Ardian Inc., Пало-Альто, Калифорния, США) доступом через бедренную артерию. Офисное САД/ДАД после двусторонней ПДН снизилось на –14/–10, –21/–10, –22/–11, –24/–11 и –27/–17 мм рт.ст. на 1, 3, 6, 9 и 12-м месяцах после проведения процедуры соответственно. При более долгосрочном наблюдении за 153 пациентами, в том числе 45 пациентами с ПДН, офисное САД /ДАД снизилось на 20/10, 24/11, 25/11, 23/11, 26/14 и 32/14 мм рт.ст. на этапах 1, 3, 6, 12, 18 и 24-го месяцев после процедуры ПДН соответственно. В нашем исследовании на этапе 1-го месяца снижение офисного АД составило –13/–10 мм рт.ст. соответственно.

Эти результаты показывают, что снижение АД поддерживается до 2 лет после операции. Более длительных наблюдений не было.

Определяющими критериями любого метода лечения являются безопасность и продолжительность достигнутого эффекта. Следует подчеркнуть, что при длительном наблюдении в исследовании Symplicity HTN-1 не наблюдалось ослабления антигипертензивного эффекта в течение 24 месяцев, и это позволяет предположить, что в течение этого периода времени функциональной реиннервации не происходило [16].

Относительно долгосрочной безопасности процедуры катетерной ПДН, она была исследована при длительном наблюдении за группой больных (n = 153) после окончания исследования Symplicity HTN-1. В этой группе у 97 % пациентов не было осложнений. Четыре острые процедурные осложнения включали 3 псевдо­аневризмы бедренной артерии и 1 диссекцию почечной артерии, которая в дальнейшем прошла без осложнений. У одного пациента через 6 месяцев после процедуры по данным компьютерной томографии, ангиографии выявлено прогрессирование существующего стеноза в устье одной почечной артерии, который был успешно устранен с помощью стентирования. Место стеноза не было в области, где проводилась абляция. Оценка функции почек показала, что в течение первого года наблюдения уровень скорости клубочковой фильтрации оставался стабильным, а после 2 лет не было случаев удвоения уровня креатинина сыворотки или случаев развития хронического заболевания почек в стадии 4 или 5 (хроническая почечная недостаточность). В нашем исследовании через 1 месяц скорость клубочковой фильтрации составила 84,3 мл/мин.

В исследование Symplicity HTN-2 были включены пациенты с резистентной АГ и уровнем офисного САД ≥ 160 мм рт.ст. (или ≥ 150 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа) [9–11, 17]. Участники были рандомизированы на ПДН сразу или после 6 месяцев, без каких-либо изменений к предыдущей схеме приема антигипертензивных препаратов. Первичной конечной точкой было изменение уровня АД на этапе наблюдения 6 месяцев. После первичного скрининга из 190 пациентов 106 были рандомизированы либо на немедленное проведение ПДН (n = 52), либо с задержкой выполнения процедуры (контрольная группа) (n = 54). Обе группы имели схожие базовые характеристики и режим приема антигипертензивных препаратов, за исключением расчетной величины скорости клубочковой фильтрации.

Результаты исследования Symplicity HTN-2, в которое вошли пациенты из Европы, Австралии и Новой Зеландии, показали, что пациенты с резистентной АГ (исходный уровень офисного АД составил 178/96 мм рт.ст.), которым проводилась почечная денервация, достигали снижения АД в среднем на 32/12 мм рт.ст. (р < 0,0001) в течение 6 мес., в то время как у пациентов из контрольной группы, получавших только медикаментозную терапию без почечной денервации, артериальное давление не снижалось (1/0 мм рт.ст.). Амбулаторное мониторирование АД в течение 24 часов, которое было выполнено у 20 пациентов, показало аналогичный, хотя и менее выраженный характер изменений АД через 6 месяцев после ПДН (–11/–7 мм рт.ст., р = 0,006 для уровня САД, р = 0,014 для уровня ДАД) по сравнению с –3/–1 мм рт.ст. в контрольной группе. В результате применения ПДН удовлетворительный контроль АД был достигнут в 39 % (САД менее 140 мм рт.ст.) или в 82 % (САД менее 160 мм рт.ст.) случаев, тогда как аналогичные показатели в конт­рольной группе составили 3 и 24 % соответственно. У 10 из 49 пациентов (20 %), которым было проведено ПДН в течение следующих 6 месяцев, был уменьшен прием антигипертензивных препаратов, тогда как в группе контроля — только у 3 из 51 (6 %, p = 0,04). Общее количество побочных явлений было одинаковым в обеих группах. По данным наблюдения за пациентами, в течение 3 лет сохранялся стабильный эффект снижения артериального дав­ления.

На симпозиумах EuroPCR 2012 были представлены отдаленные результаты почечной денервации. Помимо снижения АД, почечная денервация позволяет достичь уменьшения гипертрофии миокарда. Данный параметр оценивался по индексу массы левого желудочка. У пациентов, которым была выполнена почечная денервация, этот индекс снизился с 53,9 до 44,7 г/м². Авторы исследования связывают такой эффект с нормализацией АД.

На данный момент ПДН была проведена небольшому количеству больных и срок последующего наблюдения за ними достаточно короткий. Поэтому ряд вопросов остается открытым и требует дальнейшего изучения. Что касается эффективности, в проведенных исследованиях не было группы фиктивного вмешательства (плацебо). Фиктивные вмешательства стали выполнять только в исследовании Symplicity HTN-3, которое в настоящее время проводится в США, а также в исследованиях долгосрочного эффекта почечной симпатической активации при гипертензии, начатых в странах Европы и Канаде. Не всем пациентам проводили суточное мониторирование артериального давления, по результатам которого степень снижения среднесуточного АД была значительно меньше, чем при офисном и домашнем измерении [14, 21, 24, 28].

Необходимо исследовать долгосрочную продолжительность антигипертензивного эффекта после ПДН, поскольку нервные волокна могут регенерировать [16, 18, 23]. Нет опыта проведения ПДН пациентам с ­удвоением почечных артерий и дополнительными артериями, а также систематических данных относительно эффекта односторонней ПДН [15, 17, 19, 20].

Сложности составляет отсутствие перед процедурой маркеров ответа на ПДН (за исключением начального уровня АД) и клинической методики определения успешности абляции почечных симпатических волокон непосредственно во время процедуры. В этом направлении ведутся работы над оценкой адренергической функции путем выполнения микронейрографии и определения органоспецифического выброса норадреналина [25, 26, 31, 40]. Учитывая, что до сих пор ПДН проводилась у больных с тяжелой резистентной АГ, неизвестны ее эффекты при менее тяжелых формах АГ.

Продолжаются дальнейшие многообещающие экспериментальные исследования по усовершенствованию процедуры поиска и определения эффективности новых методик почечной симпатической денервации, с использованием локальной доставки нейротоксических препаратов, криодеструкции, деструкции ультразвуком, а также ведутся клинические испытания с использованием других типов радиочастотных катетеров. Например, испытание с катетером в форме корзины (Ablation Induced Renal Sympathetic Denervation Trial study) [30, 38, 42, 44].

Таким образом, первый опыт в Украине применения радиочастотной почечной денервации с использованием радиочастотного генератора Symplicity (производство компании Medtronic, Inc., США) показывает, что данный метод является перспективным для лечения пациентов с резистентной гипертензией.

Выводы

1. При правильном отборе пациентов метод радиочастотной почечной денервации у больных с резистентной артериальной гипертензией является безопасным и процедура хорошо переносится.

2. Снижение офисного артериального давления через 1 месяц после почечной денервации составило 13 мм рт.ст. для систолического и 10 мм рт.ст. для диа­столического АД.

3. Снижение артериального давления при суточном мониторировании через 1 месяц после почечной денервации составило 18 мм рт.ст. для систолического и 9 мм рт.ст. для диастолического АД.