Журнал «» 4(24) 2012

Введение

Особо актуальной проблемой в настоящее время является сочетание гипертонической болезни (ГБ) с метаболическими нарушениями. Прежде всего речь идет о метаболическом синдроме (МС), одним из важнейших компонентов которого является ГБ [4, 6, 34].

Следует отметить, что и МС в целом, и ГБ в рамках МС ассоциируются с неблагоприятным прогнозом, что диктует необходимость своевременной и адекватной коррекции всех компонентов синдрома. Ключевое значение при этом должно уделяться коррекции артериального давления (АД). Однако выбор антигипертензивной терапии у больных ГБ с МС является сложной и не до конца решенной задачей. Наиболее предпочтительными для лечения больных ГБ в рамках МС являются препараты первой линии. Вместе с тем с учетом клинических особенностей состояния среди препаратов первой линии также необходимо делать выбор.

Значительное место в лечении ГБ в рамках МС занимает комбинация антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) и антагонистов кальция (АК) дигидропиридинового ряда пролонгированного действия III поколения. Данная комбинация хорошо сочетает в себе такие качества, как высокая гипотензивная эффективность, органопротекторные свойства, метаболическая нейтральность (в ряде работ продемонстрирована не только метаболическая нейтральность, но и существенное улучшение параметров углеводного и липидного обменов). В последний год в клиническую практику вошел новый представитель АРА II — олмесартан [1, 10]. По целому ряду параметров олмесартан является уникальным представителем АРА ІІ. Олмесартан в отличие от остальных представителей данного класса связывается с двумя сайтами рецепторов 1-го типа для АІІ, что обусловливает его более длительное ингибирующее действие [15, 21]. Олмесартан проявляет самую большую аффинность к рецепторам 1-го типа для АІІ среди всех сартанов, а его антигипертензивная эффективность достоверно выше в сравнении с другими сартанами [16, 30, 31]. Следует отметить, что олмесартан обладает выраженными органопротекторными эффектами при ГБ — ренопротекторной и кардиопротекторной [1, 15, 16, 19, 31]. Важными особенностями олмесартана являются существенный антиатерогенный эффект (исследование OLIVUS) и наиболее выраженное среди других сартанов противовоспалительное действие (исследование EUTOPIA) [10, 15, 19, 21, 30].

Среди АК значительный интерес вызывает новый представитель антагонистов кальция дигидропиридинового ряда III поколения лерканидипин — прежде всего в силу особенностей фармакокинетики. Данный препарат имеет высокую липофильность, накапливается в липидном бислое клеточной мембраны, постепенно подводится к кальциевым каналам и длительно сохраняется в клеточной мембране, что позволяет ему плавно и стабильно снижать АД без рефлекторной активации симпатоадреналовой системы. Свойство лерканидипина накапливаться в мембране и особенности его фармакокинетики обеспечивают уникальную возможность — длительный эффект блокады кальциевых каналов при относительно недолгом периоде циркуляции в крови [11, 13, 14, 24].

Следует отметить, что фармакодинамические эффекты комбинации олмесартана и лерканидипина при ГБ в сочетании с МС остаются недостаточно изученными. В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение влияния нового антагониста кальция дигидропиридинового ряда третьего поколения лерканидипина (препарат Леркамен фирмы Berlin-Chemie, Германия) и антагониста рецепторов ангиотензина II олмесартана (препарат Кардосал фирмы Berlin-Chemie, Германия) на клинико-гемодинамические и метаболические показатели у больных ГБ в рамках МС.

Материалы и методы

Обследовано 64 больных ГБ II стадии (по классификации ВОЗ, 1999), которая протекала в рамках МС. Возраст больных составлял от 29 до 63 лет (средний возраст 50 ± 6 лет). Мужчин было 34, женщин — 30. Контрольную группу составили 12 практически здоровых лиц. ГБ диагностировали на основании углубленных клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных исследований в условиях стационара с использованием критериев, предложенных комитетом экспертов ВОЗ (1999).

МС диагностировали по рекомендациям Международной федерации по изучению сахарного диабета (2007), которые приняты Украинской ассоциацией кардиологов (2008). В соответствии с данными рекомендациями МС диагностируют в случаях наличия 3 и более факторов, приведенных ниже: артериальное давление (АД) > 130/85 мм рт.ст.; объем талии (ОТ) > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин; уровень глюкозы крови натощак > 6,1 ммоль/л; гипертриглицеридемия > 1,69 ммоль/л; снижение ХС ЛПВП менее 1,04 ммоль/л у мужчин и 1,29 ммоль/л у женщин. Особенностью данного исследования являлось то, что обязательным компонентом МС было не просто повышение АД > 130/85 мм рт.ст., а наличие у больного ГБ.

В результате анализа частоты компонентов МС среди обследованных нами 64 больных установлено, что у 35 больных имел место четырехкомпонентный МС, у 29 больных — пятикомпонентный МС.

В исследование не включались больные с сахарным диабетом, инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения, нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью стадии IIБ и выше.

В комплекс обследования больных входили следующие методы: общепринятые клинико-инструментальные и биохимические методы, в том числе антропометрия с измерением ОТ, оценка нарушений липидного обмена с помощью определения в плазме крови показателей общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), определение уровня глюкозы крови натощак и через 2 часа после стандартной нагрузки глюкозой.

Кроме того, проводили эхокардиографическое исследование на аппарате Aloka SSD — 280 LS в В- и М-режимах по общепринятой методике [5, 2] и суточное мониторирование артериального давления с помощью аппаратов Meditech ABPM-02/M и Meditech ABPM-04/M (фирмы Meditech, Венгрия).

Лерканидипин (препарат Леркамен фирмы Berlin-Chemie, Германия) назначали в дозе 10 мг в сутки однократно в комбинации с олмесартаном (препарат Кардосал фирмы Berlin-Chemie, Германия) 20 мг 1 раз в сутки длительностью 12 недель. Обследование проводили до и после курса лечения данной комбинацией. Антигипертензивная терапия у обследованных больных МС проводилась на фоне немедикаментозных методов редукции массы тела (гипокалорийная диета и дозированные физические нагрузки). Диетотерапия лиц с МС основывалась на снижении общего калоража пищи на 20–30 %, но не меньше чем 1200 ккал в сутки.

Все данные, полученные в результате исследования, обработаны с помощью программного обеспечения SPSS методами вариационной статистики на персональном компьютере типа IBM PC/AT Pentium II с вычислением средней величины М, среднеквад­ратического отклонения S, средней ошибки средней величины m, критерия достоверности t, значения достоверности р.

Результаты исследования

Под влиянием проводимой терапии лерканидипином и олмесартаном обнаружено существенное улучшение клинического состояния больных — статистически достоверное снижение частоты жалоб церебрального, кардиального и астеноневротического характера. В динамике лечения данной комбинацией отмечалось снижение выраженности головных болей у 75 % больных, головокружения — у 84 % больных, болей в области сердца — у 61 % больных, улучшение общего самочувствия — у 89 % больных. Побочные эффекты наблюдались у 2 больных (головная боль, не требовавшая отмены препаратов и прекратившаяся на 3-и сутки лечения).

После 12-недельной комбинированной терапии зарегистрировано достоверное снижение офисных показателей АД: систолического АД — с 167,1 ± 4,5 до 131,2 ± 2,4 мм рт.ст. (р < 0,05); диастолического АД — с 105,5 ± 4,5 до 87,8 ± 1,3 мм рт.ст. (р < 0,05). Существенных различий ЧСС до и после 12-недельной терапии отмечено не было.

Под влиянием лечения лерканидипином и олмесартаном обнаружены положительные сдвиги в показателях суточного профиля АД.

Терапия данной комбинацией приводила к статистически значимому снижению среднеинтегральных показателей суточного профиля за сутки у всех больных (табл. 1). Необходимо отметить, что наиболее выраженное снижение АД под влиянием терапии лерканидипином с олмесартаном отмечалось в ночные часы: САД (Н) снизилось на 21 %, ДАД (Н) — на 17 %.

Кроме того, лечение лерканидипином с олмесартаном привело к статистически значимому уменьшению показателей нагрузки давлением (табл. 2). Индекс времени САД (24) уменьшился на 41,1 ± 2,0 % (р < 0,001), индекс времени ДАД (24) — на 30,3 ± 1,8 % (p < 0,001). Нормированные индексы площади САД (24) (ИП САД (24)) и ДАД (24) (ИП ДАД (24)) также достоверно снизились (D ИП CАД (24) = –15,4 ± 2,0 мм рт.ст. (p < 0,001); D ИП ДАД (24) = –13,3 ± 1,5 мм рт.ст. (p < 0,05)). Степень ночного снижения систолического и диастолического АД на фоне терапии лерканидипином и олмесартаном существенно изменилась (табл. 1).

Однако при этом обнаружено достоверное снижение степени и скорости утреннего подъема АД. Так, степень утреннего подъема САД снизилась с 43,3 ± 3,7 до 28,8 ± 3,0 мм рт.ст. (p < 0,001), ДАД — с 33,1 ± 2,8 до 21,0 ± 3,0 мм рт.ст. (p < 0,01); скорость утреннего подъема САД снизилась с 17,7 ± 1,1 до 7,9 ± 0,8 мм рт.ст./ч (p < 0,001), ДАД — с 10,7 ± 1,0 до 6,1 ± 0,9 мм рт.ст./ч (p < 0,05). В целом по группе снижение величин утреннего повышения САД и ДАД до нормальных показателей выявлено у 77 % больных.

Еще одним показателем, который определяется при СМАД и значительно влияет на прогноз больных ГБ с МС, является величина вариабельности САД и ДАД за сутки. В целом ряде исследований показано возрастание риска прогрессирования ГБ и риска осложнений при повышении показателей вариабельности АД [7, 15, 28].

В нашей работе было установлено достоверное снижение вариабельности и САД, и ДАД под влиянием 12-недельной терапии олмесартаном с лерканидипином. Так, у обследованных больных ГБ с МС в целом по группе в динамике лечения олмесартаном с лерканидипином показатель вариабельности САД достоверно снизился з 21,1 ± 3,0 до 12,3 ± 2,1 мм рт.ст. (р < 0,05), а показатель вариабельности ДАД — с 18,3 ± 3,7 до 10,0 ± 2,8 мм рт.ст. (р < 0,05).

Оценку плавности антигипертензивного эффекта комбинации лерканидипина с олмесартаном проводили путем вычисления коэффициента Т/Р. Из табл. 3 видно, что данная комбинация у больных ГБ в рамках МС оказывала равномерный антигипертензивный эффект на протяжении всего 24-часового интервала. Наиболее существенный антигипертензивный эффект был отмечен у тех пациентов, у которых редукция массы тела на фоне гипокалорийной диеты и дозированных физических нагрузок составила не менее 6 % от исходной.

При эхокардиографической оценке параметров внутрисердечной гемодинамики и структурно-функционального состояния миокарда у больных ГБ в рамках МС статистически достоверных изменений в динамике 12-недельной терапии лерканидипином с олмесартаном не обнаружено. Отмечалась лишь тенденция к снижению ММЛЖ, ИММЛЖ и увеличению фракции выброса, степени укорочения передне-заднего размера в систолу и скорости укорочения циркулярных волокон миокарда под влиянием указанной терапии.

Положительный клинический эффект лечения лерканидипином с олмесартаном больных ГБ в рамках МС в течение 12 недель не сопровождался отрицательными изменениями в показателях липидного обмена (табл. 4). Более того, прием препарата в течение данного срока способствовал достоверному снижению уровней ХС ЛПНП и повышению уровня ХС ЛПВП у обследованных больных. Так, комбинация олмесартана с лерканидипином снижала уровень общего холестерина на 17,6 %, ХС ЛПНП — на 19,5 % и повышала ХС ЛНВП на 11,8 % у больных ГБ с МС (p < 0,05).

Изучение влияния лерканидипина с олмесар­таном на показатели углеводного обмена у больных ГБ, протекающей в рамках МС, выявило следующее. В целом по группе обследованных больных лечение лерканидипином с олмесартаном не приводило к ухудшению показателей углеводного обмена. Однако при более углубленном анализе установлено, что в подгруппе больных с исходно нарушенной толерантностью к глюкозе (22 больных) в 41,6 % случаев (у 10 больных) в динамике 12-недельной терапии лерканидипином с олмесартаном произошла нормализация чувствительности тканей к инсулину.

Таким образом, данные проведенного исследования свидетельствуют о том, что лерканидипин с олмесартаном оказывают выраженное антигипертензивное действие у больных ГБ, протекающей в рамках МС. Терапия лерканидипином с олмесартаном у данной категории больных приводит к достоверному улучшению целой серии показателей суточного профиля АД: снижению среднеинтегральных показателей суточного профиля АД, индекса времени САД и ДАД, нормированного индекса площади САД (24) и ДАД (24), снижению вариабельности САД и ДАД в течение суток, снижению степени и скорости утреннего подъема АД.

Положительной особенностью комбинации олмесартана с лерканидипином у больных ГБ в сочетании с МС являлась равномерность антигипертензивного действия на протяжении всего 24-часового периода. Снижение показателей нагрузки давлением с клинической точки зрения имеет благоприятное значение, свидетельствуя об уменьшении времени повышенного АД в течение суток.

Снижение показателей степени и скорости утреннего подъема АД, обнаруженное в динамике проведенной терапии, имеет существенное положительное значение и может приводить к уменьшению риска сердечно-сосудистых катастроф в ранние утренние часы.

Важным условием достижения целевых уровней АД у больных ГБ в рамках МС под влиянием комбинированной терапии, в соответствии с полученными нами данными, была значимая редукция избыточной массы тела пациента (более 6 % от исходного уровня).

Полученные данные не только указывают на отсутствие отрицательных метаболических эффектов терапии олмесартаном с лерканидипином у больных ГБ в рамках МС, но и свидетельствуют о способности данной комбинации препаратов улучшать параметры липидного спектра у больных с исходно повышенным уровнем общего ХС.

Подводя итоги результатов проведенного исследования, следует отметить, что олмесартан в сочетании с лерканидипином по спектру своего антигипертензивного действия, положительного влияния на структурно-функциональные параметры миокарда и метаболические факторы может существенно снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ в рамках МС.