Журнал «» 4(24) 2012

Метаболическая защита ишемизированного миокарда является одним из перспективных способов лечения ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности (СН). В качестве средств, влияющих на интенсивность энергетического обмена миокарда, в клинической практике использовались природные и синтетические антиоксиданты, витамины, аминокислоты, кофакторы мультиферментных систем и электронно-акцепторные соединения [2]. Однако реальная клиническая польза была доказана лишь для некоторых из них [1]. К препаратам с достаточно высокой метаболической и антигипоксической активностью относится Милдронат (мельдоний) [2, 4]. Последний является структурным аналогом гамма-бутиробетаина и способен блокировать карнитин-зависимый транспорт свободных жирных кислот (СЖК) через мембраны митохондрий [10]. Результатом ограничения окисления СЖК является повышение интенсивности аэробного гликолиза, малат-аспартатного челночного механизма, которые лежат в основе потенциального улучшения энергетического потенциала ишемизированного миокарда [1, 2, 17].

В различных экспериментальных моделях препарат Милдронат продемонстрировал антиишемическую, вазопротекторную, инотропную и антиоксидантную активность [1, 2, 9, 14], а также способность ограничивать активность апоптоза [7, 8] и предотвращать нарушения электрической активности миокарда [5, 6]. В ряде неконтролируемых исследований Милдронат улучшал клинический статус больных с СН, развившейся вследствие ишемической болезни сердца [3, 6]. Отмечено благоприятное влияние Милдроната на липидный профиль и интенсивность свободнорадикального перекисного окисления липидов [10, 11]. Вместе с тем влияние препарата на эволюцию СН при длительном применении остается не вполне изученным [15, 17]. Предполагается, что позитивные метаболические и антиоксидантные качества Милдроната смогут оказать благоприятное влияние на клинический статус, кардиогемодинамические характеристики, функцию эндотелия артерий, что позволит улучшить прогноз и качество жизни пациентов с хронической СН ишемического генеза [13, 15, 16].

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния Милдроната при длительном назначении на клинический статус и кардиогемодинамические характеристики больных сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ишемической болезни сердца.

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 120 больных с СН II–III функционального класса (ФК), развившейся вследствие ишемической болезни сердца, в возрасте от 43 до 67 лет. Условием включения больных в группу наблюдения явились следующие критерии: конечно-диастолический объем (КДО) левого желудочка (ЛЖ) более 160 мл, фракция укорочения переднезадней оси ЛЖ менее 25 %, фракция выброса (ФВ) менее 35 %, наличие синусового ритма, кардиоторакальный индекс более 0,55 единицы. К критериям исключения больных из исследования относились: миграция водителя ритма, искусственный водитель ритма, атриовентрикулярная блокада II–III степени, внутрижелудочковые блокады высоких степеней, фибрилляция предсердий, острые нарушения мозгового кровообращения, перенесенный мозговой инсульт, энцефалопатия более чем II стадии, отсутствие адекватного контроля за уровнем АД, выраженные личностные и когнитивные нарушения, тромбоэмболические эпизоды в анамнезе. Все пациенты дали добровольное согласие на участие в исследовании.

Клиническое состояние больных с СН было стабилизировано (run-up период) с помощью традиционной терапии, включающей в себя бисопролол в дозе 2,5–10 мг в сутки внутрь, аспирин 75–150 мг в сутки, фуросемид в дозе 40 мг в сутки, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) эналаприл в дозе 5–10 мг в сут. Последний назначался внутрь однократно, начиная с инициирующей дозы 2,5 мг, с последующей постепенной титрацией в сторону увеличения под постоянным контролем клинического статуса больных, картины ЭКГ и уровня АД.

После run-up периода все больные были случайным образом распределены на две группы по 60 человек в каждой. Пациенты первой группы продолжали получать традиционную терапию, тогда как больным второй группы дополнительно назначали Милдронат GX в дозе 1000 мг/сутки (по 2 таблетки Милдронат GX 1 раз в день). Курс лечения составил 12 недель.

Состояние центральной гемодинамики оценивали с помощью эхокардиографии по общепринятой методике [12] на аппарате SONOLINE Versa Plus (Siemens, Германия) из парастернальной и апикальной позиции фазированным датчиком 3,5 МHz. Производили расчет следующих показателей: конечно-диастолический и конечно-систолический (КСО) объемы левого желудочка планиметрически по формуле Симпсона, ударный объем (УО), фракция выброса, скорость циркулярного укорочения волокон миокарда (Vcf), индекс левого предсердия (ИЛП), отношение конечно-диастолического давления к конечно-диастолическому объему (КДД/КДО ЛЖ), максимальная скорость сокращения (МСС) и расслабления (МСР) задней стенки ЛЖ, регионарный индекс расслабления (РИР), объемная скорость выброса (Ve), толщина межжелудочковой перегородки в систолу (ТсМЖП) и диастолу (ТдМЖП), толщина задней стенки ЛЖ в систолу (ТсЗСЛЖ) и диастолу (ТдЗСЛЖ), продольный размер ЛЖ от основания митрального клапана до верхушки в систолу (Ls) и диастолу (Ld), поперечный размер ЛЖ соответственно его короткой оси в систолу (Rs) и диастолу (Rd). На основании полученных данных проводили определение следующих расчетных показателей:

— индекс диастолической сферичности ЛЖ (R/Ld);

— индекс систолической сферичности ЛЖ (R/Ls);

— индекс относительной толщины стенки ЛЖ по формуле: 2H/D = ТдМЖП + ТдЗСЛЖ/Rd, где Rd соответствует конечно-диастолическому размеру ЛЖ;

— индекс миокардиального стресса (МС) ЛЖ по формуле: МС = АДсист. ґ Rs/Ls ґ TcЗСЛЖ ґ ґ (1 + TcЗСЛЖ/Rs), где Rs соответствует конечно-систолическому размеру ЛЖ.

Анализ регионарной контрактильности миокарда ЛЖ был проведен у всех больных с помощью планиметрического (по методу Симпсона) расчета величин регионарных фракций укорочений (RFS) пяти важнейших сегментов периметра сердечной стенки: переднебазального (RFS a.basal.), переднелатерального (RFS a.later.), апикального (RFS apical.), диафрагмального (RFS diaphr.) и заднебазального (RFS p.basal.). Запись изображения проводилась из апикальной позиции эхокардиографического датчика, с последующим наложением полученных контуров ЛЖ в систолу и диастолу и компьютерным анализом информации. Величина RFS рассчитывалась в процентах как отношение (RFS diastola — RFS sistola)/RFS diastola в каждом из оцениваемых сегментов.

Одновременно с эхокардиографией с помощью импульсно-волновой допплерографии проводили определение миокардиального скоростного градиента (MVG) по разнице в скоростях движения эндо- и эпикарда задней стенки левого желудочка в диастолу (MVGd) и систолу (MVGs). Последние регистрировались в предэжекционный период и фазу быстрого наполнения левого желудочка соответственно.

Толерантность больных СН к физической нагрузке была оценена с помощью теста с шестиминутной ходьбой.

Полученные данные обрабатывались статистически с помощью пакета программ SAS и расчета среднего арифметического значения (М), ошибки средней (m) и стандартного отклонения (d) показателей в группах. Достоверность различий вычислялась с использованием методов параметрической статистики: между независимыми выборками — по Mann — Whitney и Student, для оценки динамики показателей в парных рядах — по Wilcoxon. Частоты встречаемости количественных и качественных признаков сравнивали с помощью критерия g²: для независимых выборок — по Pearson, для оценки динамики частотных показателей применяли Cochran Q-test. Различия считались достоверными при p < 0,05.

Результаты

Анализ индивидуальных протоколов исследуемых больных показал, что в обеих группах имело место улучшение общего самочувствия пациентов, в значительной степени ассоциируемое со снижением величины среднего ФК СН. Так, в первой группе больных средний показатель ФК до лечения составил 3,35 ± 0,42 ед., после лечения — 2,50 ± 0,33 ед. (d = –25,4 %, P < 0,05). Во второй группе больных ФК СН до лечения составил 3,41 ± 0,40 ед., после лечения 2,30 ± 0,25 ед. (d = –32,5 %, P < 0,05). При этом прирост дистанции шестиминутной ходьбы в первой группе больных составил 11,4 % (до лечения 387 ± 27 м, после лечения 437 ± 25 м; P < 0,05), тогда как во второй группе пациентов эта величина возросла на 14,6 % (до лечения 391 ± 21 м, после лечения 458 ± 22 м; P < 0,05). Переносимость терапии была достаточно хорошая, отказов больных от проводимой терапии в связи с возникновением побочных эффектов не наблюдалось.

Анализ базы данных продемонстрировал, что в процессе лечения в обеих группах больных отмечено отчетливое уменьшение КДО и КСО. Однако наиболее значительное сокращение объемов полости ЛЖ, достигающее достоверных значений, наблюдалось у пациентов второй группы (табл. 1). Уменьшение КДО и КСО ЛЖ отразилось на эволюции тотальной насосной функции. Так, прирост УО был отмечен в обеих группах больных. Вместе с тем наибольший удельный прирост УО, достигающий достоверных значений, отмечался лишь у больных второй группы.

Динамика ФВ и Vcf характеризовалась однонаправленными изменениями в обеих группах больных, которые были ассоциированы с большим приростом этих параметров у пациентов второй группы. Если темпы увеличения ФВ и Ve в первой группе больных носили характер тенденции, то у больных второй группы прирост этих параметров был достоверен и весьма значителен. Прогрессивное сокращение ИЛП за время лечения наблюдалось в обеих группах больных. Вместе с тем достоверный регресс средних значений этого показателя был зарегистрирован только во второй группе пациентов. Это ассоциировалось с достоверным снижением отношения КДД/КДО ЛЖ, которое происходило на фоне повышения тотальной контрактильной способности ЛЖ. При этом в первой группе больных величины МСС, МСР и РИР увеличились в меньшей степени, чем во второй. Обращает на себя внимание тот факт, что параметры MVGd и MVGs возрастали в большей мере у больных второй группы. Таким образом, длительная терапия Милдронатом позитивно отражалась на кинетических составляющих контрактильной способности стенки ЛЖ.

Эволюция показателей, характеризующих структурно-геометрические взаимоотношения ЛЖ, в обеих группах больных носила однонаправленный характер и отличалась лишь интенсивностью (табл. 2). Так, во второй группе больных достоверное уменьшение МС сопровождалось значительным приростом 2H/D, тогда как в первой группе обследуемых лиц недостоверное уменьшение МС было ассоциировано с меньшим приростом 2H/D. Абсолютные значения R/Ld и R/Ls ЛЖ за период наблюдения у больных обеих групп достоверно не изменились.

Характер и интенсивность влияния Милдроната на локальную контрактильную способность миокарда были изучены с помощью планиметрического расчета степени удельного укорочения пяти важнейших сегментов периметра ЛЖ по методу Симпсона (табл. 2). Анализ представленных данных показал, что добавление Милдроната к терапии СН ИАПФ, диуретиком, аспирином и бета-блокатором способствует увеличению кинетической способности стенки миокарда, что проявляется в повышении RFS-индексов, особенно в диафрагмальной и заднебазальной областях периметра ЛЖ.

Таким образом, полученные результаты демонстрируют способность Милдроната к улучшению клинического статуса и толерантности к физической нагрузке больных СН. При этом реализация оптимизирующего влияния препарата в отношении морфофункциональных характеристик ЛЖ ассоциировалась в основном с сокращением абсолютных размеров его полости, увеличением 2H/D и уменьшением МС. Обращает на себя внимание, что через 12 недель лечения Милдронат, добавленный к традиционной терапии СН, существенно улучшил гемодинамическое обеспечение сердечного выброса за счет увеличения кинетической способности регионарных сегментов ЛЖ. Все это благоприятно отразилось на эволюции тотальной насосной функции ЛЖ. При этом позитивное влияние Милдроната на гемодинамическую производительность ЛЖ ассоциировалось с уменьшением жесткости миокарда и повышением скоростных составляющих механической активности его стенки (MVGd, MVGs).

Таким образом, добавление Милдроната в комплексную терапию СН не только способствует повышению клинической эффективности лечения, но и позитивно отражается на интенсивности процессов ремоделирования ЛЖ. Можно предположить, что благоприятный гемодинамический эффект Милдроната у больных с СН, развившейся вследствие ИБС, позволит улучшить как ближайший, так и отдаленный прогноз заболевания. Все это диктует необходимость дальнейшего изучения клинической эффективности препарата Милдронат при СН в специально спланированных конт­ролируемых исследованиях.

Выводы

1. Длительная терапия Милдронатом в дозе 1000 мг, добавленным к традиционной терапии сердечной недостаточности, способствует существенному улучшению клинического состояния и повышению толерантности к физической нагрузке больных.

2. Милдронат при длительном применении способен оказывать благоприятное влияние на тотальную и локальную сократительную способность миокарда левого желудочка.

3. Добавление Милдроната к комплексной терапии сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца позволяет существенно снизить интенсивность процессов ремоделирования полости левого желудочка.

4. Применение Милдроната — кардиопротекторного препарата с метаболическим типом действия — является одним из перспективных способов повышения клинической эффективности лечения сердечной недостаточности, развившейся вследствие ишемических причин.