Журнал «» 4(24) 2012

В настоящее время большое внимание исследователей привлечено к изучению процессов ангиогенеза. Ангиогенез — это процесс образования новых кровеносных сосудов из уже существующей сосудистой системы. Он играет важную физиологическую роль на разных этапах жизни: в развитии и нормальном росте тканей, в заживлении ран, репродуктивном цикле у женщин (развитие плаценты и желтого тела, овуляция) и во многом другом. Однако существует и патологический ангиогенез, который обнаруживается при развитии и метастазировании опухолей, на разных этапах эволюции сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки и т.д. [1–3].

В связи с важностью проблемы ангиогенеза в последнее время проводятся многочисленные исследования по изучению факторов, влияющих на этот процесс, факторов ангиогенеза. Выделяются факторы, стимулирующие ангиогенез, — проангиогенные и факторы, тормозящие ангиогенез, — антиангио­генные. К факторам, регулирующим ангиогенез, относится большое количество образующихся в организме биологически активных субстанций: факторы роста, цитокины, истинные гормоны и гормоноподобные субстанции, тканевые медиаторы и др. [4–7].

Один из важнейших и специфических факторов, регулирующих процессы ангиогенеза, — васкулоэндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF), который обладает прежде всего способностью индуцировать ангиогенез и васкулогенез. VEGF был выделен в 1989 г. французским медиком N. Ferrara, впервые обратившим внимание на его противоречивую и двойственную роль в организме человека [8, 9]. В настоящее время показано, что VEGF, играя важную роль в поддержании стабильности эндотелия и физиологическом неоангиогенезе, одновременно принимает активное участие в процессах неоваскуляризации в патологических ситуациях, в частности в росте атеросклеротической бляшки и неопластических процессах при онкогенезе [10–13].

По своей химической природе VEGF является гепаринсвязывающим гомодимерным гликопротеином с молекулярной массой 45 кДа. В отличие от других митогенов эндотелиальных клеток, таких как фактор роста фибробластов (bFGF) — основная форма и тромбоцитарный фактор роста (PDGF), VEGF синтезируется как предшественник, содержащий 226 аминокислот [8, 9, 14–16].

В семейство рецепторов VEGF входят три основных рецептора. Они имеют несколько общих свойств: множество IgG-подобных внеклеточных доменов и тирозинкиназную активность. Ферментные домены VEGF рецептора 1 (VEGFR1, также известного как Flt-1), VEGFR2 (известного как KDR или Flk-1) и VEGFR3 (известного как Fit-4) разделены вставочными последовательностями. Кроме того, имеются два нетирозинкиназных рецептора, усиливающих активационный сигнал, но не обладающих способностью проводить его в клетку. Это нейропилины-1 и -2 (NRP-1, NRP-2), причем NRP-1 является корецептором VEGFR2, а NRP-2 — корецептором VEGFR3 [17–19].

VEGF экспрессируется в эндотелиальных клетках, а также в большинстве типов других клеток. VEGF обнаруживают как в плазме, так и в сыворотке, причем содержание его в сыворотке выше [20, 21]. Показано, что VEGF продуцируется при агрегации тромбоцитов [22].

В настоящее время описаны многочисленные представители семейства VEGF: А, В, С, D и Е. Присутствие множества форм VEGF наводит на мысль о высокой дифференциации регуляции процессов васкулогенеза и ангиогенеза [23].

VEGF А был открыт первым, он наиболее изучен и является широко распространенным объектом исследований. Ген VEGF А локализован в 6-й хромосоме, белок VEGF А кодируется 7-м экзоном [24] и имеет несколько сплайсинговых форм: четыре главные — VEGF 206, VEGF 189, VEGF 165, VEGF 121 [8, 9] и несколько минорных — VEGF 183, VEGF 145 и VEGF 148 [15, 16, 25–27].

Наиболее распространена форма VEGF 165, но транскриптов VEGF 121 может быть и больше. VEGF 206 экспрессируется редко и обнаружен только в эмбриональной печени. VEGF 165, VEGF 189 и VEGF 206 — сплайсинговые варианты, имеют гепаринсвязывающие домены, которые помогают им заякореваться во внеклеточном матриксе и связываться с гепаринсульфатом для представления на VEGF-рецепторы. Гепаринсвязывающая способность является ключевой для функции VEGF (гепаринсвязывающие формы более активны) [28, 29].

VEGF 165 значительно ингибирует VEGF 165-опосредованную пролиферацию, миграцию эндотелиальных клеток и расширение артерий. Действие VEGF 165 дозозависимо. VEGF 165b впервые был выделен из почки, причем он присутствовал в 17 из 18 образцов нормальной почки и лишь в 4 из 18 образцов, пораженных опухолью. VEGF 165 экспрессируется в нормальной ткани в значительно большем количестве, чем в опухолевой ткани [30].

VEGF A-транскрипция возможна в ответ на гипоксию и при активации онкогенов. Факторы транскрипции, фактор, индуцирующий гипоксию-la (hif-la) и -2а, разрушаются протеасомами в норме и устойчивы при гипоксии. Hif-la и hif-2a — гетеродимеры, локализованы в ядре и связывают VEGF-промотор/энхансер. Это ключевой путь экспрессии VEGF большинством типов клеток. Транскрипция в ответ на гипоксию, в частности, является особенностью VEGF A в отличие от других членов VEGF-семейства и других ангиогенных факторов [31, 32].

VEGF A связывается с рецепторами VEGFR1, VEGFR2, а также с рецепторами для NRP-1, NRP-2 [17–19].

Роль различных форм VEGF и их рецепторов обусловлена спецификой органов и типом эндотелиальных клеток [23].

Другой представитель семейства VEGF В также имеет важное физиологическое и патологическое значение, экспрессируется во многих тканях. Однако его экспрессия преобладает в сердце. Распространены 2 формы белка — VEGF В167 и VEGF В186. В более чем 80 % случаев в тканях обнаруживается VEGF В167. VEGF B186 в основном экспрессируется в раковых клеточных линиях по сравнению с клетками нормальных тканей. VEGF В поддерживает в нормальных условиях гематоэнцефалический барьер, экспрессируясь в эндотелии и гладких мышечных клетках сосудов [33–35].

Следующие представители — VEGF С и VEGF D отличаются предпочтительным формированием нековалентных гомодимеров и присутствием длинных N- и С-терминальных полипептидных последовательностей. Оба фактора имеют домен, гомологичный VEGF A, — VHD. Рецепторная специфичность VEGF С регулируется протеолизом. Частично процессируемые и зрелые формы VEGF С связывают VEGFR3 с высокой аффинностью, но только зрелые формы связывают VEGFR2. Ни одна из форм не связывает VEGFR1 [33, 36].

VEGF С стимулирует лимфоангиогенез в хорион-аллантоисной мембране куриных эмбрионов и влияет на миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток in vitro и in vivo. Повышенная экспрессия VEGF С имеет место в различных человеческих опухолях. В нормальных взрослых тканях VEGF С экспрессируется в лимфатических узлах, сердце, плаценте, яичниках и тонком кишечнике. Слабее экспрессия идет в лимфатических узлах мышц, селезенке, простате, яичниках и в ободочной кишке. VEGF С может опо­средовать сигналы в сердце и центральной нервной системе и действовать на эндотелиальные клетки бычьей аорты как синергист VEGF А [33, 36–38]. Однако роль VEGF С и D, а также VEGF E в ангиогенезе и васкулогенезе остается практически мало изученной.

Физиологические функции семейства VEGF очень многогранны и одновременно двойственны. Так, VEGF чрезвычайно важен для формирования адекватной функционирующей сосудистой системы в ходе эмбриогенеза и в раннем постнатальном периоде. Однако у взрослых его физиологическая активность ограничена. Подтверждением этого являются результаты экспериментальных исследований на животных. Так, целенаправленное повреждение одной или двух аллелей гена VEGF у мышей приводит к гибели эмбриона; при инактивации VEGF в период раннего постнатального развития также наблюдается смерть животного. У взрослых мышей повреждение VEGF не сопровождается какими-либо явными аномалиями, поскольку его роль ограничена развитием фолликулов, заживлением ран и регуляцией репродуктивного цикла у самок [11, 13].

Ведущее место VEGF в регуляции ангиогенеза — это именно та физиологическая роль, с которой в настоящее время связан повышенный интерес к исследованию данного фактора.

Основные пути стимуляции ангиогенеза заключаются в следующем: стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток; увеличение проницаемости сосудов и регуляция продукции матричных металлопротеиназ; увеличение продукции NО (в результате стимуляции NO-синтазы) и последующее расширение кровеносных сосудов, что также может быть причиной повышения их проницаемости. VEGF также вызывает миграцию эндотелиальных клеток и ингибирует их апоптоз [39–41].

Многообразие физиологических эффектов VEGF не заканчивается действием на эндотелиальные клетки и процессы ангиогенеза. VEGF оказывает более широкие эффекты и на другие клетки, помимо эндотелия сосудов, и процессы. Связываясь с рецептором VEGFR2 и стимулируя его, VEGF способствует формированию лимфатических сосудов. VEGF оказывает действие на иммунные функции, в том числе подавляет образование дендритных клеток, необходимых для осуществления клеточного иммунного ответа, стимулирует хемотаксис моноцитов. VEGF влияет на выживаемость стволовых гемопоэтических клеток и их накопление в местах, где протекает процесс ангиогенеза у взрослых [11, 13, 43].

VEGF играет роль в гематопоэзе. Сигнальная система VEGF–VEGF-рецептор вовлечена в регуляцию двух фундаментальных процессов: формирование кровеносных сосудов — ангиогенез и клеток крови — гематопоэз. Гематопоэтические стволовые клетки, способные дать начало всем линиям клеток крови, часто обнаруживают в группах с эндотелиальными клетками, необходимыми для формирования кровеносных сосудов. Вопреки такой близости VEGF-чувствительных клеток гематопоэз во взрослом костном мозге протекает независимо от ангиогенеза. Можно предположить, что VEGF способен регулировать оба процесса через различные механизмы. Кроме того, VEGF может контролировать выживание гематопоэтических стволовых клеток и их репопуляцию (перезаселение) [42, 43].

VEGF способен влиять на состояние липидного обмена — снижать токсичность липопротеидов низкой плотности по отношению к эндотелию [44].

Экспрессия VEGF стимулируется множеством проангиогенных факторов, включая эпидермальный ростовой фактор, основной фибробластный ростовой фактор, тромбоцитарный ростовой фактор и интерлейкин-1. Кроме того, уровни VEGF непосредственно регулируются такими факторами окружающей среды, как рН, давление и концентрация кислорода. На уровни VEGF влияют содержание глюкозы натощак, липопротеидов и другие метаболические факторы [10, 13].

Общее влияние этих различных факторов заключается в опосредованной через VEGF стимуляции важных для ангиогенеза факторов, включая анти­апоптотические белки, молекулы клеточной адгезии и металлопротеиназы [40, 45].

Уровень экспрессии VEGF прогрессивно уменьшается после рождения и минимален в большинстве тканей взрослых, за исключением мест активного ангиогенеза, таких как яичники, матка и кожа (рост волос) [10, 13].

Высокий уровень VEGF у взрослых обнаруживается в почках, что, по-видимому, связано с эндотелиальными фенестрациями. Фенестрированный эндотелий включает фенестры — истонченные участки диаметром 50–80 нм. Фенестры облегчают транспорт веществ между кровью и тканью. Многочисленные исследования на мышах показали, что передача сигналов между эндотелиальными клетками и подоцитами существенна для собственно развития и поддержания функции фильтрации почечных клубочков. Подоциты, которые являются специализированными клетками, которые обеспечивают поддержку структуры функциональных клубочков, обычно экспрессируют VEGF на высоких уровнях. Эндотелиальные клетки, которые привлекаются, созревают и поддерживаются с помощью VEGF из подоцитов, способствуют дальнейшему созреванию подоцитов и мезангиальных клеток и образованию функциональных гломерул. Поддержание эндотелиальных клеток посредством регуляции уровня VEGF является критическим для продолжения функции гломерул у взрослых. Гетерозиготная потеря VEGF в подоцитах приводит в результате к исчезновению эндотелиальных фенестраций у взрослых мышей, что сопровождается потерей подоцитами отростков в нижней части. Применение VEGF-нейтрализующих агентов приводит в результате к дисфункции гломерул, подтверждая, что гломерулы сильно зависят от эндотелиальной функции, контролируемой с помощью точных уровней VEGF в течение всей жизни [19, 46, 47].

В последнее десятилетие накоплены данные о важной роли VEGF в патогенезе ряда сердечно-сосудистых заболеваний и о перспективах его применения с терапевтической целью.

Так, в ряде исследований показано, что уровень VEGF выше у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) по сравнению со здоровыми добровольцами [48]. Повышение VEGF регистрируется и в подострой фазе инфаркта миокарда [49]. Установлено, что VEGF достаточно быстро реагирует на ишемию. При этом в покое у больных с ИБС и умеренно выраженным коронарным атеросклерозом уровень VEGF может не отличаться от такового у здоровых лиц [50, 51].

Y. Kucukardali и соавт. (2008) считают, что повышенный уровень VEGF может свидетельствовать о критическом поражении коронарного русла и рассматриваться как показание к реваскуляризации у больных с установленной ИБС [52].

Однако другие авторы сомневаются в целесообразности использования VEGF как маркера ишемии мио­карда, так как он может повышаться и при ишемии других органов. Кроме того, затруднена трактовка факта повышения уровней VEGF. Это может свидетельствовать как о стимуляции ангиогенеза и формировании коллатерального сосудистого русла, так и о наличии значимой ишемии миокарда [53].

В ряде работ изучался полиморфизм гена VEGF у больных ИБС. Было, в частности, показано, что 2578-полиморфизм VEGF ассоциируется с тяжестью ИБС, предположительно, из-за снижения экспрессии VEGF [54]. Таким образом, возможна протективная роль VEGF при атеросклерозе. Можно предположить, что для пациентов с относительно сниженной способностью к компенсации кровообращения при поражении коронарного русла, которое, в конечном счете, проявляется развитием некроза миокарда, более характерно снижение (а возможно, и отсутствие компенсаторного повышения) уровня VEGF на фоне ишемии миокарда.

В ряде работ приводятся данные, которые могут указывать на связь уровней VEGF с показателями липидного обмена и факторами воспаления. Так, J. Trape и соавт. (2006) в своей работе выявили достоверно более высокие уровни VEGF у больных, у которых уровень холестерина изначально был более 6,1 ммоль/л по сравнению с больными с содержанием холестерина менее 5,1 ммоль/л. Ими также была выявлена положительная корреляция между уровнем VEGF и уровнем С-реактивного белка в крови [48].

Имеются данные о возможном участии VEGF в формировании нестабильности атеросклеротических бляшек. Показано, что гиперэкспрессия металлопротеиназ (в частности MMP-9) и VEGF, а также нарушение баланса MMP/TIMPs в атеросклеротической бляшке связано с развитием ее нестабильности [13, 47, 55].

В ряде работ изучалось изменение уровней факторов ангиогенеза в динамике лечения ИБС. Так, показано снижение уровня VEGF у больных ИБС после устранения ишемии миокарда после реваскуляризации, а также после применения статинов (розувастатина) [56–58].

Однако в настоящее время не существует единого мнения о роли VEGF как в атерогенезе, так и в формировании ИБС.

В последнее время активно исследуется участие VEGF в развитии диабетической ретинопатии. Так, при сахарном диабете (СД) действие VEGF, секретируемого клетками ретинального пигментного эпителия, проявляется в росте новообразованных сосудов и усилении отека сетчатки. Для СД 1-го типа более характерно развитие диабетической ретинопатии с появлением неоваскуляризации, в то время как при СД 2-го типа чаще отмечается отек сетчатки с потерей центрального зрения при вовлечении в патологический процесс субмакулярной области [4].

Интересны работы, которые указывают на возможную важную роль VEGF в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) [59–64]. В ряде исследований показано, что VEGF может влиять на контрактильность сосудистой стенки, принимая, таким образом, участие в регуляции артериального давления. Так, исследование, проведенное D.D. Ku и соавт. (1993) [65], показало, что VEGF вызывает NO-зависимую релаксацию в коронарных артериях. Установлено, что VEGF взаимодействует с эндотелиальной NO-синтетазой (еNOS) в кальвеолах эндотелия, регулируя ее активность, и способствует активации продукции NO, в т.ч. через PI3K/Akt- и МАРК-пути [66, 67]. Другой путь в реализации вазоактивных эффектов VEGF — через простациклин (PGI2), был продемонстрирован С. Wheeler-Jones и соавт. (1997). Взаимодействие VEGF с flk-1/KDR (VEGF-R2) приводит к активации продукции простациклина, одного из самых мощных вазодилатационных агентов [68, 69].

В ходе клинических испытаний VEGF у пациентов с ИБС выявлено, что внутривенное введение рекомбинантного человеческого VEGF 165 сопровождалось быстрым снижением среднего артериального давления на 8–12 мм [70].

Также в литературе имеются единичные данные об изменении уровня VEGF в крови у больных АГ. Так, у больных гипертонической болезнью (ГБ) выявлено достоверное повышение уровня VEGF в сыворотке крови в сравнении с практически здоровыми лицами контрольной группы [71]. При этом обнаружено дальнейшее повышение уровня данного фактора у больных ГБ с возрастом. Обнаруживалась взаимосвязь между повышением уровня VEGF в крови и уровнем ангиотензина II, а также ассоциация данного фактора с жесткостью артерий эластического типа [72].

В другом исследовании описано достоверное повышение уровней VEGF у больных АГ при развитии нефропатии. Выявлена прямая корреляция между величиной микроальбуминурии и уровнем экскреции с мочой молекулярных медиаторов PAI-1, TGF-p1, а также уровнем VEGF и коллагена IV типа. Указанные показатели отражают как наличие эндотелиальной дисфункции, так и активацию механизмов фиброгенеза, которые являются звеньями процессов ремоделирования микрососудистого русла почки при гипертонической нефропатии [59, 73–76].

Выявлено повышение уровня VEGF в крови у больных с абдоминальным ожирением [77]. С учетом хорошо доказанной взаимосвязи абдоминального ожирения с АГ эти данные подтверждают описанное выше увеличение уровня VEGF в крови при ГБ.

Дополнительным подтверждением участия VEGF в патогенезе АГ и ГБ могут служить и приведенные в литературе данные о влиянии отдельных антигипертензивных препаратов на показатели VEGF в крови [78]. Так, обнаружено достоверное снижение уровня VEGF в сыворотке крови у больных ГБ после 12-недельной монотерапии блокатором рецепторов ангиотензина II телмисартаном [79].

Достаточно неожиданно серьезные доказательства значимости VEGF для развития АГ пришли из области онкологии. Речь идет о том, что в последние десятилетия накоплены убедительные данные о важной роли данного фактора в онкогенезе и метастазировании опухолей. Во многих исследованиях убедительно показано, что повышение продукции VEGF при онкологических заболеваниях свидетельствует об их неблагоприятном течении [8, 10, 12, 80, 81].

Учитывая роль повышения продукции VEGF в развитии и метастазировании опухолей, был разработан и внедрен в клинику новаторский подход к терапии новообразований, который заключался в ингибировании активности и эффектов VEGF. Были созданы препараты, которые блокировали действие VEGF. Механизмы блокады действия VEGF у разработанных препаратов отличаются. Моноклональные антитела к VEGF преимущественно связываются с VEGF-изоформами и рецепторами VEGF (VEGF-R1, -R2 и -R3). Низкомолекулярные ингибиторы VEGF-киназы блокируют эффекты VEGF во всех трех рецепторах VEGF [80, 81]. Так, выделяются моноклональные антитела к VEGF (ранибизумаб и бевацизумаб — блокаторы всех изоформ VEGF, пегаптаниб — селективный ингибитор VEGF 165) и низкомолекулярные ингибиторы киназы VEGF (сунитиниб — низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, действующий на PDGFR альфа и бета (рецепторы тромбоцитарного фактора роста), рецепторы VEGF-1, -2 и -3, Flt-3 и c-Kit; сорафениб — низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, действующий на Raf-1, рецепторы VEGF-2 и -3, PDGFR-b, Flt-3 и c-Kit; мотесаниб (AMG706) — ингибитор тирозинкиназы, проявляющий активность в отношении рецепторов VEGF-1, -2 и -3, PDGFR и c-Kit; пазопаниб (GW786 034) — ингибитор тирозинкиназы, проявляющий активность в отношении рецепторов VEGF-1, -2, PDGFR-b и c-Kit) [80–83].

В настоящее время показана высокая клиническая эффективность в лечении опухолей и моноклональных антител к VEGF и ингибиторов киназы VEGF. Показано, что длительное применение данных препаратов может привести к обратному развитию незрелых кровеносных сосудов, типичных для опухолей, снизить проницаемость сосудов и тем самым внутриопухолевое давление, уменьшить вероятность метастазирования опухоли [81–83].

Вместе с тем в литературе появилось множество публикаций о побочных эффектах блокады VEGF со стороны сердечно-сосудистой системы. Наиболее частое из таких — развитие АГ. Так, развитие АГ наблюдается у 20–30 % пациентов, получавших бевацизумаб (препарат моноклональных антител VEGF), и у 15–60 % пациентов, использовавших в терапии VEGF-ингибиторы киназы. Изучение причины развития АГ при применении анти-VEGF-препаратов показало, что развитие АГ вероятнее всего происходит вследствие нарушения регуляции сигнального пути VEGFR/VEGF [84].

Полученные данные позволяют предположить, что одним из основных механизмов гипертензивного действия блокаторов VEGF является угнетение его вазодилатационного эффекта. Применение блокаторов VEGF снижает производство NO и простациклина, что, в свою очередь, значительно снижает потенциал вазодилатационной системы, увеличивает сопротивление сосудов и повышает артериальное давление. При этом было показано, что вазоактивные эффекты VEGF в основном опосредованы через VEGF-R2 [85]. В связи с этим развитие гипертензии, продемонстрированное в клинических исследованиях, прямо коррелирует с активностью ингибитора киназы VEGF против VEGF-R2. Кроме того, применение препаратов с более высокой активностью ингибиции киназы VEGF против VEGF-R2 сопровождается и более высокой частотой развития АГ.

Формирование АГ под действием блокаторов VEGF может быть связано не только с угнетением вазодилатации, но и с активацией вазоконстрикторного звена нейрогуморальных систем. Так, установлены взаимосвязи между VEGF и мощным вазоконстрикторным фактором эндотелином (ЭТ-1). При этом имеются данные о том, что применение ингибиторов киназы VEGF приводит к дисбалансу между ЭT-1 и VEGF с преобладанием продукции первого [86].

Существенную роль в развитии гипертензии под влиянием использования ингибиторов киназ VEGF может играть обнаруживаемое при этом усиление секреции альдостерона и вазопрессина за счет активации рецепторов ангиотензина I и II [87].

Другой возможный механизм, который лежит в основе развития АГ при блокаде VEGF, — это уменьшение числа мелких артерий и артериол (разрежение их сети) в ответ на лечение ингибиторами VEGF-киназы. В исследовании in vivo Lee и соавт. (2007) показали, что аутокринная сигнализация VEGF необходима для выживания эндотелиальных клеток в непатологических условиях. Активация рецептора VEGF-R2 эндогенным VEGF эндотелиальных клеток способствует выживанию клеток, что указывает на гомеостатические функции сигнализации VEGF в эндотелиальных клетках и имеет большое биологическое значение [88]. Таким образом, ингибиторы киназ VEGF могут вызвать апоптоз эндотелиальных клеток и разрежение сосудистого русла в неопухолевых тканях. Проведенные клинические исследования подтверждают возникновение разрежения сосудов у пациентов, получавших ингибиторы VEGF. Так, в клиническом исследовании Steeghs и соавт. (2008) после 5 недель лечения больных BAY 57-9352 впервые продемонстрировали возникновение капиллярного разрежения (снижение числа капиллярных петель при визуализации слизистой оболочки рта), связанного с применением ингибиторов киназы VEGF [89]. В другом исследовании Мourad и соавт. (2008) наблюдали капиллярные разрежения в коже пациентов, получавших бевацизумаб и химиотерапию в течение 6 месяцев [90]. Эти авторы также показали наличие эндотелиальной дисфункции у этих больных (с помощью лазерной допплеровской флоуметрии и ионофореза пилокарпина для изучения эндотелийзависимой вазодилатации). Однако до конца не ясно, является ли разрежение структурным (исчезновение капилляров), функциональным (нарушение перфузии капилляров) или сочетанием того и другого. При этом патогенетически обосновано представление о том, что это явление способствует развитию АГ у пациентов, получавших ингибиторы VEGF-киназы.

Третий механизм, который может приводить к развитию АГ в результате применения ингибиторов VEGF-киназы, заключается в увеличении жесткости артерий либо проксимальных сосудов (аорты и ее основных ветвей), или дистальных сосудов (мелких артерий и артериол) [91]. Так, Veronese и соавт. (2006) продемонстрировали значительное увеличение жесткости проксимальных сосудов у пациентов, получавших ингибитор VEGF-киназы сорафениб от 3 до 6 недель [92]. Интересно, что в данном исследовании прицельно изучалась возможность развития АГ через реноваскулярный и/или объемозависимый механизмы. Однако ни реноваскулярный, ни объемозависимый характер АГ у лиц, получавших ингибитор VEGF-киназы сорафениб, не был подтвержден. Речь, вероятно, прежде всего идет о развитии АГ при применении блокаторов VEGF вследствие устранения вазодилатационных эффектов VEGF и активации вазоконстрикторных звеньев регуляции сосудистого тонуса. Несомненно, важными патогенетическими факторами формирования повышенного артериального давления под влиянием указанных препаратов являются и приведенные выше данные о рарификации сосудистого (прежде всего микроциркуляторного русла), и повышение жесткости сосудов.

Таким образом, VEGF представляет собой мультифункциональный цитокин, физиологические эффекты которого могут быть как положительными и необходимыми для нормального функционирования органов и тканей, так и приводить к патологическим, даже смертельно опасным заболеваниям и осложнениям. Согласно современным данным, наиболее важна роль VEGF в регуляции ангиогенеза. В связи с этим перспективным является дальнейшее изучение значения данного фактора в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежат процессы нарушения кровообращения и ишемия (ИБС, нарушения периферического кровообращения, мозгового, ретинального кровотока).

Одной из важных, но практически неизученных проблем является исследование роли VEGF в развитии АГ. Выше были представлены убедительные данные, подтверждающие существование такой роли. Однако требуется более углубленное изучение конкретных звеньев патогенеза АГ, в которых принимает участие VEGF. Актуальным также является разработка новых методов лечения АГ, основанных на коррекции продукции данного фактора.