Газета «Новости медицины и фармации» 16 (426) 2012

Одной из важных проблем современной инфектологии является туберкулез, заболеваемость которым с каждым годом возрастает и приобретает темпы эпидемии и пандемии, о чем свидетельствуют данные ВОЗ. Около 2 млрд населения планеты инфицировано микобактериями туберкулеза, 14,6 млн — болеет активным туберкулезом. В мире ежегодно заболевает туберкулезом не менее 9 млн людей (из них 60 % в развивающихся странах), 3–4 млн пациентов ежегодно умирает. В развивающихся странах туберкулез является причиной более 25 % случаев смерти, 18 % из них наблюдается в возрасте 15–59 лет [1].

Не является исключением и Украина, где количество больных туберкулезом, по данным ВОЗ, ежегодно возрастает на 38–40 тыс. Украина отнесена к 27 странам мира, на которые приходится 85 % заболеваемости туберкулезом. По распространенности мультирезистентности среди больных с новыми случаями туберкулеза Украина занимает 4-е место в мире [2, 3].

Туберкулез легких как хроническое инфекционно-аллергическое заболевание создает предпосылки к возникновению выраженных нарушений микробиоценоза кишечника. Во-первых, возбудитель туберкулеза сам по себе выступает в роли агрессивного конкурента нормальной микрофлоры кишечника и приводит к недостаточности компенсаторных механизмов и значительным нарушениям функции нормальной микрофлоры. Во-вторых, туберкулез — это заболевание, которое безоговорочно нуждается в лечении, что на сегодняшний день возможно лишь с помощью продолжительного курса химиотерапии противотуберкулезными препаратами. Химиотерапия туберкулеза — чрезвычайно агрессивное вмешательство в эндоэкологию организма, которое усиливает нарушение микробиоценоза кишечника.

Дисбиоз кишечника как бактериологический диагноз — это патологическое состояние, в основе которого лежит нарушение количественного и качественного состава микрофлоры кишечника, что при выраженных изменениях может привести к увеличению количества условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, а также микроорганизмов с измененными ферментативными свойствами. При дефиците лакто- и бифидобактерий происходит нарушение качественного соотношения аэробного и анаэробного компонентов кишечника.

Нарушение в кишечном биоценозе приводит к ухудшению течения инфекционного заболевания, общего состояния пациента, снижает резистентность организма к инфекционным агентам. Дисбиотическое состояние усиливает нарушения иммунной системы, что также имеет место при туберкулезе, способствуя тем самым затяжному течению заболевания и развитию осложнений.

Поэтому нас заинтересовал препарат Энтерол® 250, являющийся живым биотерапевтическим агентом, который содержит непатогенные дрожжи Saccharomyces boulardii (S.b.). Эти грибы были впервые получены Henri Boulard из плодов дерева личи, что растет в Индокитае. Кожура и околоплодная ткань этого плода издавна используются местным населением для лечения диареи.

Лиофилизированные Saccharomyces boulardii в виде лекарственного препарата впервые были использованы в лаборатории Biocodex, Франция, начиная с 1962 года, а в Украине были зарегистрированы после 1996 года под торговым названием Энтерол® 250. Упомянутые грибы являются основным веществом пробиотика Энтерол® 250, имеют естественную стойкость ко всем группам антибиотиков. Эта резистентность препарата Энтерол® 250 является генетической и не подвергается модификации. S.b. стойкие в кислой среде желудка и не перевариваются в нем. Они не колонизируют кишечник, не обладают инвазивностью и выводятся из организма в течение 4–5 суток после прекращения приема этого препарата.

В пищеварительном тракте Saccharo-myces boulardii нейтрализуют действие экзо- и энтеротоксинов широкого спектра бактерий (холерного токсина и термолабильного токсина E.coli) за счет прямого действия на них специфических протеаз. При этом повышается связывание токсинов с клеточными рецепторами, а также уменьшается образование в клетках кишечника цАМФ. За счет этого Энтерол® 250 обладает сильным антидиарейным эффектом, уменьшая секрецию воды и электролитов в просвет кишечника при водянистых диареях [4]. Энтерол® 250 принимает активное участие в пищеварении, повышает ферментативную активность кишечника за счет увеличения активности лактазы, сахарозоглюкозидазы и мальтазы кишечного эпителия. Энтерол® 250 также обладает иммунотропной активностью (стимулирует выработку IgA) и улучшает трофические процессы в кишечнике за счет увеличения синтеза полиаминов [5, 6].

Цель исследования:оценить клиническую и лабораторную эффективность препарата Энтерол® 250 в комплексном лечении больных туберкулезом легких с разной степенью дисбиотических нарушений кишечника.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 56 больных вторичными формами туберкулеза легких (12 больных фиброзно-кавернозной и 26 — диссеминированной клинической формой, 18 больных инфильтративной клинической формой) в возрасте от 24 до 63 лет, мужского пола, которые лечились в легочных отделениях № 1 и 2 Винницкого областного клинического противотуберкулезного диспансера с октября 2010 года по март 2011 года. Больных включали в исследование рандомизированно по мере поступления в стационар, установления диагноза туберкулеза и возникновения у них диарейного синдрома. Клинический диагноз больным устанавливался на основе клинико-лабораторных и инструментальных исследований (общий анализ крови, мочи, функциональные печеночные пробы, копрограмма, обзорная рентгенография органов грудной клетки, томография легких, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, гастрофиброскопия, бактериоскопическое и культуральное исследование мокроты на наличие микобактерий туберкулеза с определением чувствительности к противотуберкулезным препаратам, бактериологическое исследование кала).

Все больные были распределены на две группы. В первую группу (контрольную) вошли 20 человек, которые получали традиционную терапию согласно протоколам МЗ Украины, во вторую (основную) вошли 36 человек, которые получали наряду с противотуберкулезными средствами препарат Энтерол® 250 в дозе 250 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель.

При поступлении больных в стационар и в процессе лечения (через 15 суток) проводилось исследование микрофлоры толстого кишечника на дисбиоз по методике В.А. Знаменского и соавт. (1986). Степень дисбиоза кишечника оценивали путем высева серийных разведений фекалий согласно методическим рекомендациям «Диагностика и лечение дисбактериоза кишечника» (М., 1991). После учета результатов роста бактерий конечный расчет выражали в десятичных логарифмах от числа микробных клеток (lg/г) и подвергали статистической обработке. Полученные данные сопоставляли с показателями нормы (здоровые лица).

В процессе научного исследования делались выводы о переносимости и эффективности препарата Энтерол® 250 в комплексном лечении больных легочным туберкулезом на фоне дисбиоза кишечника.

Дизайн исследования.Разработанная нами карта обследования больного заполнялась лечащим врачом дважды: перед началом исследования и на 15-й день после окончания лечения. Клинические проявления заболевания в динамике лечения оценивали по альтернативному признаку — наличию или отсутствию симптомов.

Основными критериями эффективности препарата Энтерол® 250 были:

1) клинические симптомы дисбактериоза: нарушения стула (метеоризм, диарея, запор, полифекалия), периодические боли в животе, которые усиливались при пальпации по ходу толстой кишки;

2) бактериологические исследования кала, включающие определение наличия и количества следующей микрофлоры:

•  патогенная микрофлора семейства кишечных;
•  общее количество кишечной палочки;
•  гемолизирующая кишечная палочка;
•  условно-патогенные бактерии;
•  энтерококки;
•  стафилококки;
•  бактерии рода протея;
•  грибы рода кандида;
•  лактобактерии;
•  бифидобактерии.

Оценка эффективности лечения препаратом Энтерол® 250 проводилась по градации в следующей форме:

•  очень хорошая — выраженная положительная динамика всех клинико-параклинических проявлений заболевания;
•  хорошая — положительная динамика большинства клинико-параклинических проявлений заболевания;
•  умеренная — при положительной динамике некоторых клинических симптомов;
•  плохая — при отсутствии динамики или в случае ухудшения состояния больного.

Переносимость препарата оценивалась как:

•  хорошая;
•  удовлетворительная;
•  не переносит.

В исследование были включены только те лица, которые были проинформированы о характере клинической работы, действии самого препарата, прошли соответствующий инструктаж и дали согласие на участие в исследовании. В исследование не включали лиц с острыми кишечными инфекциями бактериального происхождения, заболеваниями печени, поджелудочной железы, почек и заболеваниями крови.

Полученные результаты анализировали с помощью методов вариационной статистики. Достоверность определяли по критерию Стьюдента (при p < 0,05).

Результаты и обсуждение

У большинства больных (84,2 %) положительный эффект от применения препарата Энтерол® 250 отмечался с первой недели лечения: установлено не только быстрое исчезновение болевого синдрома, но и изменения характера боли у больных основной группы. Боль в эпигастрии и правом подреберье на протяжении 5–6 дней утратила ноющий характер, стала менее интенсивной; болезненность при пальпации эпигастрия, пилородуоденальной зоны, отделов толстой кишки сохранялась до 8–9-го дня лечения препаратом Энтерол® 250, тем не менее интенсивность болевого синдрома начиная с 6-го дня от начала терапии значительно уменьшилась. В эти же сроки у 90 % больных основной группы отмечено улучшение общего самочувствия, восстановление аппетита, отсутствие тошноты. Повышенный тонус толстой кишки у больных основной группы нормализовался в течение 5 суток, тогда как в контрольной группе он сохранялся до 12-го дня лечения. Существенно, что местные кишечные симптомы (полифекалия, жидкий стул, выраженный метеоризм) у больных основной группы имели тенденцию к нормализации начиная с 3–4-го дня приема препарата Энтерол® 250 и к 6–7-му дню полностью нормализовывались; в контрольной группе нормализация указанных симптомов происходила в более отдаленные сроки — на 15–16-й день лечения за счет применения диетического питания с исключением углеводов и применения ферментов.

В динамике лечения у больных основной и контрольной групп был проведен сравнительный анализ микробиологического исследования кала.

При обследовании 36 больных легочным туберкулезом выделено 232 штамма микроорганизмов до начала лечения препаратом Энтерол® 250 и 200 штаммов — после завершения лечения. У обследованных до назначения Saccharomyces boulardii изменения микробного пейзажа кишечника оказались следующими: наблюдалось снижение количества полноценной кишечной палочки, прежде всего за счет увеличения ее патогенных форм (E.coli Lac (+) 6 штаммов (2,5 %); E.coli Lac (–) 7 штаммов (3 %), особенно гемолизирующей E.coli Hly (+) — 14 штаммов (6 %)) (табл. 1). У большинства больных (12,9 %) типировалась кокковая флора. Так, S.aureus выявлен у 15 больных, что составило 6,4 % выделенных штаммов. Его содержание не превышало 3,6 ± 0,3 lg КОЕ/г. На долю условно-патогенных энтеробактерий выпадало 10,3 % выделенных штаммов. Доминирующая роль принадлежала Citobacter spp., Kllebsiella spp., Proteus spp. Следует отметить, что их количество не превышало предел 4,2 ± 0,4 lg КОЕ/г. Наблюдался интенсивный рост грибов рода Candida. Разбалансированность экосистемы кишечника нашла свое отражение в резком уменьшении количества энтерококков (табл. 1).

В начале лечения у лиц контрольной группы наблюдалось снижение количества представителей облигатной микрофлоры — бифидобактерий (6,8 ± 0,5 lg КОЕ/г) и лактобактерий (5,6 ± 0,6 lg КОЕ/г) по сравнению со здоровыми лицами.

У больных туберкулезом легких через 2 недели лечения препаратом Энтерол® 250 при проведении бактериологического исследования наблюдалась положительная динамика микроэкологического статуса кишечника. Это проявлялось в восстановлении колонизационной резистентности E.coli (с 6,3 ± 0,2 lg КОЕ/г до 7,2 ± 0,4 lg КОЕ/г) за счет уменьшения количества штаммов ее патогенных форм (E.coli Lac (+) уменьшилась с 2,5 до 0,5 %; E.coli Lac (–) соответственно с 3 до 1 %). Существенно уменьшилось количество гемолизирующей E.coli Hly (+) с 6,0 до 0,5 %.

В процессе микробиологического исследования наблюдалось уменьшение колонизационной резистентности кокковых форм с 4,6 ± 0,3 lg КОЕ/г в начале лечения до 4,3 ± 0,4 lg КОЕ/г после двух недель лечения. Также положительной была динамика роста энтерококков (2,6 ± 0,2 lg КОЕ/г в начале лечения и 3,2 ± 0,2 lg КОЕ/г в конце).

После проведенного лечения препаратом Энтерол® 250 у больных основной группы возрастало количество бифидофлоры, наблюдалась тенденция к восстановлению ее колонизационной резистентности с 6,8 ± 0,5 lg КОЕ/г до 7,4 ± ± 0,3 lg КОЕ/г. За счет восстановления анаэробного звена облигатной микрофлоры кишечника и восстановления колонизационной резистентности у лиц основной группы происходила постепенная санация макроорганизма от условно-патогенной микрофлоры.

Результаты оценки влияния препарата Энтерол® 250 на показатели микробиоценоза кишечника сравнили с результатами больных, которые получали базисную терапию. Установлено, что в контрольной группе произошло лишь незначительное увеличение облигатной микрофлоры, а уровень колонизации кишечника условно-патогенной флорой и грибами рода Candida остался без изменений.

Результаты бактериологических исследований в основной группе в начале лечения показали, что у всех больных (100 %) на фоне туберкулезной инфекции выявлено нарушение микрофлоры кишечника: так, дисбиоз кишечника I степени диагностован у 27,8 % больных, II степени — у 47,2 % больных, III степени — у 25 % исследованных. В контрольной группе дисбактериоз I степени зарегистрирован у 25 % обследованных, II степени — у 45 %, III степени — у 30 %. После завершения исследования среди больных основной группы уменьшился процент лиц, у которых микробиологические изменения соответствовали дисбиозу III степени, — 13,8 %, при этом соответственно возрастало количество обследованных с дисбиотическими нарушениями I степени — 33,3 % и II степени — 52,8 %.

У лиц контрольной группы в процессе лечения микробный пейзаж существенно не изменился. Несколько уменьшилось количество лиц с дисбиозом III степени — 25 % и возросло количество больных со II степенью дисбиотических нарушений — 55,2 %.

Анализ динамики клинико-лабораторных данных свидетельствует, что применение препарата Энтерол® 250 в комплексном лечении больных легочным туберкулезом позволило достичь положительных результатов у 88,9 % больных основной группы. У этих лиц эффективность препарата оценивали как очень хорошую — у 11,1 %, хорошую — у 72,3 %, умеренную — у 16,6 %. Следует отметить, что проведенное исследование показало хорошую переносимость больными препарата Энтерол® 250, отказа от его приема или других нежелательных эффектов не наблюдалось.

Выводы

1. Нарушение микробиоценоза кишечника остается актуальной проблемой для больных туберкулезом легких, которые продолжительное время принимают комбинированную антибактериальную терапию.

2. Применение препарата Энтерол® 250 улучшает функциональное состояние пищеварительного тракта, способствует исчезновению боли в эпигастрии и толстом кишечнике, устраняет явления метеоризма, диарейного и диспептического синдромов, улучшает аппетит и общее состояние больного.

3. Использование препарата Энтерол® 250 в комплексном лечении больных легочным туберкулезом нормализует эндогенную микрофлору кишечника (бифидобактерии, кишечная палочка, энтерококки). Восстанавливает количество лактобактерий на 1–1,5 порядка, угнетает рост некоторых видов условно-патогенных бактерий, а именно гемолизирующей кишечной палочки.

4. Полученные результаты исследования по клинической и лабораторной эффективности препарата Энтерол® 250 в сочетании с его хорошей переносимостью и корригирующим действием на микрофлору кишечника позволяют рекомендовать Энтерол® 250 в комплексном лечении больных легочным туберкулезом на фоне дисбактериоза кишечника на протяжении от 1 до 3 месяцев.