Международный неврологический журнал 5 (51) 2012

Митохондриальные болезни (МБ) у детей (как первичного, так и вторичного характера) являются одной из важнейших междисциплинарных проблем в современной педиатрии. Как известно, МБ — группа патологических состояний, обусловленных клеточной энергетической недостаточностью из­за нарушений биохимических процессов в митохондриях, где происходят процессы окисления жирных кислот и фосфолипидов, выполняющих важную роль в работе головного мозга, сердца, скелетной мускулатуры и печени. Стало возможным выделение особой группы метаболических (митохондриальных) кардиомиопатий у детей, распространение которых увеличивается с каждым годом.

В настоящее время описано около 40 клинических форм МБ, для которых известны молекулярно­генетический и биохимический дефект в митохондриях, а также основной тип наследования. Основные митохондриальные заболевания связаны с точечными мутациями ядерной ДНК и наследуются по материнской линии (MERRF, MELAS, NARP, MNGIF), другие же обусловлены делециями или дупликациями (крупными перестройками митохондриальной ДНК), носят спорадический характер и не передаются потомству.

Необходимым условием развития митохондриального пути является дисбаланс белков семейства Bol­2, высвобождение митохондрий цитохрома C (Apaf­1), формирование апоптосомы (cytC + Apaf + ATФ + прокаспаза 9) и активация каспаз 9 и 3. Повышение экспрессии в нейронах цитохрома С и Apaf­1, активности каспаз 1, 3 и 0 свидетельствует о развитии каспаз­зависимого митохондриального пути.

Первые симптомы МБ носят неспецифический характер, что затрудняет их раннюю диагностику. У маленьких детей заболевание начинается с отставания статико­моторных функций и/или психоречевого развития, появления слабости, утомляемости, дискоординации движений. Клиническая картина заболевания у детей приобретает черты так называемой митохондриальной энцефаломиопатии. На фоне мышечной слабости и гипотонии, низкой переносимости физических нагрузок наблюдают приступы судорог, миоклонические подергивания, миалгии. У детей старшего возраста регистрируют приступы мигрени, головокружения, инсультоподобные эпизоды, возможны птоз и офтальмоплегия. Характерны поражения сердечно­сосудистой системы, встречаются реже, но также весьма распространены снижение зрения, слуха, эндокринные расстройства.

На основании литературных данных и собственных наблюдений мы ранжировали по частоте встречаемости (в процентах) поражения различных органов и систем при МБ.

Клинические проявления митохондриальных заболеваний:

1. Поражение нервной системы с развитием респираторного и нейродистресс­синдромов, нарушения психического и статико­моторного развития с регрессом приобретенных навыков, развитием миоклонических судорог, атаксии, спастичности или атонии, птоза и наружной офтальмоплегии, головной боли, головокружения, гемианопсии, инсультоподобных эпизодов, периферической нейропатии, парезов — 100 %.

2. Поражение сердца в виде гипертрофической или дилатационной кардиомиопатии, блокады проводящей системы сердца, аритмии — 80 %.

3. Миопатоподобный синдром (в том числе непереносимость физической нагрузки) с усилением мышечной слабости, появлением рвоты и головной боли, миалгии, мышечная слабость с гипотонией и атрофией мышц — 78 %.

4. Снижение слуха сенсоневрального происхождения — 70 %.

5. Нарушение зрения — пигментная дегенерация сетчатки, катаракта, помутнение роговицы, атрофия зрительных нервов — 73 %.

6. Поражение печени — нарушения функции с прогрессирующим увеличением печени, фиброзом и развитием печеночной недостаточности — 65 %.

7. Эндокринные нарушения — задержки роста, костного возраста и полового созревания, гипогликемии, сахарный и несахарный диабет, дефицит гормона роста, гипотереоз, гипопаратиреоз, гиперальдостеронизм, гипоталамо­гипофизарная недостаточность — 64 %.

8. Желудочно­кишечные расстройства — повторные рвоты, особенно после физической нагрузки, ацетонемические состояния, периодическая диарея с признаками недостаточности поджелудочной железы — 60 %.

9. Поражение почек по типу синдрома де Тони — Дебре — Фанкони (фосфатурия, глюкозурия, аминоацидурия) — 45 %.

Схема клинического обследования больных детей с подозрением на МБ включает: оценку физического развития, исследование состояния внутренних органов (полное кардиологическое обследование и др.), эндокринологическое обследование, анализ психоречевых и моторных функций, изучение неврологического статуса, данные НСГ, эхоэнцефалоскопии (ЭхоЭС), электронейромиографии, компьютерного топографического и/или магнитно­резонансного исследования головного мозга (по показаниям), офтальмологическое обследование, оценку слуха.

Основной биохимический признак митохондриальной дисфункции — лактат­ацидоз. Гиперлактацидемия обычно сочетается с гиперпируватацидемией. Более стабильно выявляется высокое содержание молочной и пировиноградной кислот в ликворе.

Для обнаружения повышенного уровня молочной кислоты в крови: глюкозотолерантный тест (1,75 г/кг массы), физическая нагрузка, временное голодание. Имеет значение определение соотношения концентрации молочной и пировиноградной кислот в крови.

Повышение в крови кетоновых тел с увеличением соотношения 3­гидромаксимасляной и ацетоуксусной кислот (выше 3 при норме 1–3). Для заболеваний, связанных с нарушением транспорта и b­окисления жирных кислот, характерен низкий уровень кетоновых тел в крови при наличии лактат­ацидоза и гипогликемии.

Но все же энцефалокардиомиопатия является проявлением многих МБ и митохондриальных синдромов.

Классическими синдромами, связанными с митохондриальными заболеваниями и манифестной патологией нервной системы, являются следующие синдромы:

1. MELAS — Mytochondrial Encephalopathy, Lactat­acidosis, Stroke like­spisodes (митохондриальная энцефалопатия, миопатия, лактат­ацидоз, инсультоподобные эпизоды).

2. Syndrom T. Kearns — G. Sayre (Кернса —Сейра) oftalmoplegy externe pigmentosa retinitis, atrioventricularis bloscade cardia.

3. NARP — Neuropathy, Ataxy, Retinitis Pigmentase (невропатия, атаксия, пигментный ретинит).

4. MERRF — Myоcoclonic Epilepsy with Regged Red Fibres (миоклонус — эпилепсия с разорванными красными волокнами).

Менее манифестными проявлениями патологии ЦНС являются следующие МБ:

1. Синдром Пирсона — Марроу. Ведущими клиническими проявлениями у детей являются отставание в физическом развитии, энцефалопатия, стеаторея, колит, тромбоцитопения и существенное нарушение функции поджелудочной железы и сердца.

2. Синдром MNGIE (мионеврогастроинтестинальные расстройства и энцефалопатия). Основой синдрома является патология желудка, поджелудочной железы, кишечника в сочетании с синдромом энцефалопатии.

3. Синдром DIDMOAD (diabetis insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy deafness) — энцефаломиопатия, метаболическая кардиомиопатия, сахарный и несахарный диабет, атрофия зрительных нервов, глухота.

Выделяют и другие, реже встречаемые в практике детского невролога митохондриальные заболевания, проявляющиеся также преимущественно патологией нервной системы: LHON — наследственная невропатология зрительного нерва Лебера; некротизирующая энцефаломиопатия (болезнь Лея — G 31,8 по МКБ).

Для неврологов интерес представляют синдромы MELAS и Кернса — Сейра (наиболее ярко демонстрирующие вовлечение в патологический процесс поперечнополосатых мышц, мозга и сердца).

Одним из характерных признаков повреждения мозга при MELAS­синдроме является наличие старых и свежих очагов инфарктов. Типичны также атрофия коры с фокальными повреждениями в виде некроза, глиоза, микрокист. Очень важным нейровизуализационным тестом явилась кальцинация базальных ганглиев, преимущественно вокруг сосудистых сплетений.

К кардионеврологическим проявлениям относятся синдром Кернса — Сейра, обусловленный карнитиновой недостаточностью, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, атриовентрикулярная блокада с развитием жизнеугрожаемых нарушений сердечного ритма по типу приступов Морганьи — Адамса — Стокса, синдром слабости синусового узла, дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, атаксия, бульбарный синдром, снижение интеллекта, миоклонии, полиневропатия, отставание в росте, скелетные аномалии, нейросенсорная туго­ухость, повышение уровня лактата и пирувата в крови, в ликворе, ЭМГ — первично­мышечные нарушения, КТ — атрофия коры головного мозга, в тяжелых случаях лейкоэнцефалопатия, кальцификаты базальных ганглиев.

Птоз является ранним и наиболее типичным симптомом, как правило, он симметричен и билатерален. В дальнейшем медленно развивается ограничение движений глазных яблок до полной наружной офтальмоплегии. Спустя несколько лет присоединяется кардиомиопатический синдром, который имеет тенденцию к неуклонному прогрессированию: присоединяется атрофия рук, а затем и ног, т.е. миопатия развивается сверху вниз!

В данной работе мы анализируем не только литературные, но и собственные данные по МБ. Нами на протяжении 15 лет наблюдались 30 детей, из них: MELAS — у 14 детей (в возрасте от 5 до 14 лет, мальчиков 10, девочек 4); синдром Кернса — Сейра — у 5 детей (4 мальчика и 1 девочка в возрасте от 6 до 10 лет); MERRF — у 5 детей ( в возрасте от 4 до 12 лет, 4 мальчика, 1 девочка), NARP — у 2 детей (в возрасте от 10 до 14 лет, 1 мальчик, 1 девочка), MNGIE — у 3 мальчиков (3,5 и 7 лет). Ядром MELAS­синдрома были как преходящие, так и стойкие нарушения мозгового кровообращения (инсульты) как в церебральных, так и спинальных сосудах, а также синдром энцефалокардиомиопатии.

Тщательный клинический анализ у 14 детей показал, что в чистом виде MELAS­синдром возможно было заподозрить в 6 случаях. В то же время у остальных 8 больных требовалась длительная дифференциальная диагностика. У этих больных изначально ведущим синдромом была мышечная слабость, затем миопатический синдром, протекавший сочетано с энцефалопатическими проявлениями (головная боль, головокружение, сердцебиение, преходящие парестезии и др.), а затем возникали ПНМК и инсульты.

Подобные клинические проявления сопровождались определенными биохимическими митохондриальными маркерами. В частности, у большинства больных с MELAS­синдромом выявлена определенная гипогликемия, увеличение молочной (2,21–2,89 ммоль/л при норме 1,0–1,7 ммоль/л) и пировиноградной кислот (0,12–0,17 ммоль/л при норме 0,05–0,09 ммоль/л), особенно характерным было увеличение лактата после нагрузки глюкозой до 2,51–4,1 ммоль/л (при норме 0,9–1,75 ммоль/л) и пирувата до 0,15– 0,27 ммоль/л (при норме 0,05–0,1 ммоль/л) (исследования проводились в МГЦ Донецкой области).

И все же синдром энцефаломиопатии является базисным, к нему присоединяются (или возникают самостоятельно) другие, но уже соматические проявления (рвота, псевдоацетонемические состояния, плохой аппетит, нарушение ритма сердца, похудение, боль в животе и др.). На фоне подобных состояний и развиваются у детей преходящие или стойкие нарушения мозгового кровообращения.

Лечение митохондриальных заболеваний базируется на патогенетической терапии ядра подобных болезней и симптоматической терапии неврологических, кардиологических, мышечных и ряда соматических проявлений МБ.

Лечение начинается с рекомендации соблюдения режима питания, исключающей длительные промежутки между приемами пищи. Дети не должны испытывать голода. В пищевом рационе снижают потребление жиров (до 15–20 % по калорийности) и повышают квоту углеводов (> 60 % по калорийности). В остром периоде используют частое кормление, обильное питье с дополнительным, в том числе парантеральным, введением глюкозы.

Лечение митохондриальных заболеваний и их неврологических проявлений базируется на принципах патогенетической и симптоматической терапии.

Обязательным является назначение препаратов, направленных на коррекцию энергетического дефекта: карниэль 0,5 мл 3 раза в сутки (эквивалент L­карнитина) — курсами по 1–3 месяца, коэнзим (кудисан, нобен 5–10 кап. 2 раза в сутки — 1–3 месяца с повторением); препараты, содержащие никотиновую кислоту (цитофламин, никотинамид), а также комплекс с бенфотиамином (мильгамма).

При возникшей сочетанной кардионеврологической патологии — неотон 50–100 мг в/в в сочетании с тиотриазолином 1,0–2,0 в/м № 10.

При возникновении инсульта — сулодексид 300–600 единиц в/в № 5–10 с переходом на его пероральный прием.

Антиконвульсанты — кеппра (сироп 0,3 мл/кг или 10 мг/кг в таблетках).

При MERRF­синдроме — кеппра (+ карниэль + коэнзим).

При MNGIE базисным препаратом является креон (панзинорм), но­шпа ретард + нейропротекторы.

Наши 10­летние наблюдения за подобными случаями показали, что, несмотря на достаточно серьезные проявления митохондриальной патологии (особенно после перенесенного инсульта), состояние стабилизируется, нарушения мозкового кровообращения не повторяются. Соматические проявления становятся менее выраженными.

К сожалению, наиболее труднокурабельным является синдром MNGIE, поскольку требуется строгое соблюдение диеты.

И все же отрицательным моментом данной проблемы является тот факт, что диагноз ставится в тот период, когда заболевание привело к грубым неврологическим симптомам, из­за чего лечение оказывает меньший эффект.

Совместные усилия педиатров в решении этой проблемы, без сомнения, являются перспективными и востребованными.