Газета «Новости медицины и фармации» 17 (430) 2012

Выбор оптимального препарата или препаратов для контроля артериального давления является важным моментом в лечении больных артериальной гипертензией. При выборе антигипертензивного препарата для длительной терапии следует учитывать не только патогенетические механизмы артериальной гипертензии, но и сопутствующие заболевания у данного больного. Важное значение имеют также механизмы антигипертензивного действия вазоактивного средства, особенности его фармакодинамики и фармакокинетики, побочные эффекты и противопоказания к назначению.

Об использовании в клинической практике блокаторов кальциевых каналов мы беседуем с д.м.н., профессором кафедры внутренней медицины № 1 Донецкого национального медицинского университета Татьяной Ви­тальевной Туровской.

— Уважаемая Татьяна Витальевна! Расскажите, пожалуйста, о том, как часто вы используете антагонисты кальция в вашей практике?

— Блокаторы кальциевых каналов (БКК) в моей практике, да и не только в моей, а и в практике любого кардиолога и терапевта, используются достаточно часто, потому что они являются одной из основных групп медикаментозных препаратов, рекомендуемых для лечения не только артериальной гипертензии (АГ), но и ишемической болезни сердца (ИБС).

— Каким больным чаще всего показаны эти препараты в качестве препаратов первой линии?

— Согласно Европейским рекомендациям по лечению АГ 2007 г., БКК из группы дигидропиридиновых производных показаны как препараты выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, а также при беременности, атеросклерозе сонных и коронарных артерий.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского общества артериальной гипертензии (ЕОГ) есть ссылки на то, что у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, целесообразно в качестве препаратов первого ряда использовать пролонгированные недигидропиридиновые БКК в случае наличия противопоказаний к приему b-адреноблокаторов или побочных эффектов (не в остром периоде, только при наличии сопутствующей гипертонии или стенокардии. Обратите внимание: верапамил не назначается при сниженной насосной функции левого желудочка).

В рекомендациях ЕОК по лечению стабильной стенокардии все БКК рассматриваются как эффективные симптоматические антиангинальные средства. Кроме того, антагонисты Са имеют достаточно выраженный эффект у пациентов с вазоспастической стенокардией и сниженным коронарным резервом.

В качестве препаратов первой линии БКК (верапамил, дилтиазем) показаны в случае возникновения у пациента пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии или экстрасистолии.

— Почему при лечении АГ в классе БКК предпочтение отдается дигидропиридиновым производным?

— Отвечая на ваш вопрос, хотелось бы отметить, что результаты большинства исследований показывают примерно одинаковый гипотензивный эффект разных групп антагонистов Са. Однако ряд исследований свидетельствует о том, что наиболее выраженным гипотензивным действием обладают дигидропиридиновые БКК. Об этом говорит тот факт, что пациенты, которые адекватно отвечают на гипотензивную терапию, составляют в среднем 55–80 %, что сопоставимо с другими классами антигипертензивных препаратов. Хотелось бы обратить внимание на то, что в ряде ситуаций антагонисты Са дигидропиридинового ряда имеют явное преимущество при назначении пациентам с АГ. Так, у лиц пожилого возраста препараты пролонгированного действия продемонстрировали не только высокий гипотензивный эффект, но и снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Пролонгированные дигидропиридины улучшают эластические свойства аорты и ее ветвей, поэтому более выражено снижают систолическое давление, чем диастолическое. Кроме того, всем дигидропиринам (за исключением левовращающего амлодипина) присущи антиоксидантные и антиатеросклеротические свойства. Считается, что антиатеросклеротический эффект данной группы препаратов реализуется путем восстановления нарушенного сосудистого тонуса и состояния сосудистой стенки, что связано с их способностью позитивно влиять на дисфункцию эндотелия, которая является начальным звеном развития атеросклероза и атеротромбоза. Подчеркиваю, что за эти свойства отвечает именно правовращающий изомер.

Следует особо отметить, что дигидропиридиновые БКК имеют преимущества перед препаратами других четырех классов первой линии в отношении предотвращения риска одного из самых грозных осложнений АГ — инсульта.

В Европейских рекомендациях по лечению АГ 2009 года указано, что ­сегодня нам точно не известно, почему этот класс лекарственных средств более эффективно предотвращает развитие инсультов: из-за более выраженного снижения АД или из-за наличия класс-специфических нейропротекторных свойств. Так или иначе, благоприятное влияние БКК на снижение риска инсульта обусловливает их все более ­широкое применение в повседневной клинической практике.

— Говоря о комбинированной терапии АГ, что вы можете сказать о комбинации дигидропиридиновых препаратов с другими гипотензивными средствами?

— На сегодняшний день комбинированной терапии АГ отдают явное преимущество по сравнению с монотерапией, особенно при лечении пациентов высокого риска. В целом ряде проспективных исследований показано явное преимущество комбинированной терапии в отношении достижения целевых уровней артериального давления, поскольку ни один класс антигипертензивных препаратов не в состоянии самостоятельно влиять на все патологические механизмы повышения АД. Рационально используя комбинации различных классов антигипертензивных препаратов, мы можем не только эффективно снижать АД, но и активно влиять на различные патологические механизмы АГ, тем самым предупреждая поражения органов-мишеней и уменьшая количество побочных реакций (ПР).

К слову сказать, среди всех современных комбинаций антигипертензивных препаратов особое место занимает сочетание БКК и ингибиторов АПФ, поскольку именно эта комбинация позволяет дополнительно снизить риск сердечно-сосудистых событий и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с АГ. Преимущество использования комбинации ингибитора АПФ и БКК по сравнению с комбинацией атенолола и диуретика в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у гипертензивных больных было впервые показано в исследовании ASCOT. В исследовании ACCOMPLISH комбинация антагониста Са и ингибитора АПФ показала максимальную эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений (–20 %) по сравнению с комбинацией ингибитора АПФ и диуретика при равном снижении АД. В исследовании FACET при сравнении эффективности комбинации ингибитора АПФ и БКК дигидропиридинового ряда с монотерапией препаратами вышеназванных классов у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа было получено значительное снижение риска развития сердечно-сосудистых ­осложнений в группе комбинированной терапии. Примечателен тот факт, что использование комбинации ингибитора АПФ с БКК позволяет не только лучше контролировать АД, но и значительно снизить и даже нивелировать появление побочных эффектов каждого из препаратов. Так, добавление БКК в комплексную антигипертензивную терапию позволяет значительно уменьшить частоту появления сухого кашля, возникающего при приеме ингибитора АПФ. В свою очередь, ингибитор АПФ помогает значительно уменьшить выраженность периферических отеков, возникающих при использовании БКК дигидропиридинового ряда.

С клинической точки зрения важно остановиться на комбинированной терапии АГ у пациентов с сахарным диабетом или сопутствующей патологией почек. Практически у таких пациентов при применении монотерапии не удается достичь целевых уровней АД. Именно у таких пациентов оптимально комбинировать блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с дигидропиридинами, среди которых у лерканидипина есть преимущества, т.к. он снижает альбуминурию и увеличивает СКФ подобно ингибиторам АПФ.

— Отдаете ли вы в своей практике предпочтение каким-то определенным препаратам данного класса и на чем основывается ваш выбор?

— Среди дигидропиридиновых БКК наиболее современным и инновационным препаратом является лерканидипин. Я постараюсь выделить несколько принципиально важных с клинической точки зрения отличительных свойств данного препарата:

1. Прежде всего число ПР на лерканидипине (периферические отеки, сердцебиения, покраснение лица) значительно меньше, чем на предыдущих препаратах — нифедипинах пролонгированного действия, фелодипинах, амлодипинах. При назначении лерканидипина частота этих ПР снижается в 5–10 раз.

2. Лерканидипин — единственный представитель своего класса, который продемонстрировал выраженные нефропротекторные свойства, сопоставимые с инибитором АПФ рамиприлом (исследование DIAL). Кроме того, добавление лерканидипина к блокаторам РААС у пациентов с повышенным АД и сопутствующей патологией почек (исследование ZAFRA) позволяет добиться дополнительного снижения альбуминурии и повышения клиренса эндогенного креатинина.

3. Следующая отличительная черта — выраженные нейропротекторные свойства. В ретроспективном австралийском исследовании впервые было показано, что из четырех представителей класса БКК (амлодипин, фелодипин, пролонгированный нифедипин, лерканидипин) именно при использовании лерканидипина было достигнуто максимальное снижение общей смертности. Полученный результат, по всей вероятности, был обусловлен нейропротекторными свойствами препарата. Нейропротекторные эффекты лерканидипина были подтверждены в новом экспериментальном исследовании японских ученых Y. Sakurai-Yamashita и соавт. В исследовании впервые продемонстрировано, что при билатеральной окклюзии каротидных артерий лерканидипин значительно предотвращал гибель нейронов гиппокампа. При этом, несмотря на практически равное снижение АД, подобный результат не был получен на фоне приема лизиноприла, валсартана и никардипина. В плане профилактики инсультов особый интерес представляет исследование M. Sabbatini и соавт., которое было посвящено изучению воздействия гидралазина и различных БКК (лерканидипина, нимодипина, манидипина) на процессы ремоделирования сосудов головного мозга. В результате исследования было установлено, что только лерканидипин способствовал полной нормализации соотношения «толщина стенки/просвет сосуда». Остальные препараты лишь незначительно уменьшали изучаемый показатель. При этом все препараты, кроме нимодипина, имели одинаковый гипотензивный эффект. Кроме того, лерканидипин пре­дупреждал связанные с АГ изменения в астроцитах и гибель нейронов головного мозга. Примечательно, что нейропротекторный эффект лерканидипина был выше, чем у нимодипина и манидипина, а у гидралазина практически отсутствовал.

4. Следует особо отметить положительное влияние лерканидипина на показатели центрального давления, тем более что показатели центральной гемодинамики напрямую связаны с риском развития инсультов.

В исследовании I.S. Mackenzie с соавт. было показано, что у пациентов с изолированной систолической артериальной гипертензией препараты, относящиеся к различным классам антигипертензивных средств (периндоприл, лерканидипин, диуретик бендрофлюазид и атенолол), значительно снижали систолическое и пульсовое АД на лучевой артерии. При этом не было выявлено никаких различий среди препаратов в способности снижать периферическое АД. Аналогично все препараты снижали центральное систолическое АД, хотя ответ на лерканидипин был значительно выше по сравнению с атенололом. Однако центральное пульсовое давление (которое на сегодняшний день считается одним из важнейших предикторов риска развития осложнений при АГ) снижалось эффективно только на периндоприле, лерканидипине и бендрофлюазиде, тогда как атенолол не влиял на данный показатель. Аугментационное давление достоверно снижалось только на периндоприле и лерканидипине. Единственным препаратом, который значительно уменьшал аугментационный индекс (интегральный показатель общего периферического сопротивления артериального русла), в данном исследовании был лерканидипин. Полученные результаты позволили сделать вывод, что лерканидипин оказался наиболее эффективным из 4 препаратов в отношении пропорционального снижения центрального АД по отношению к периферическому.

5. И наконец, для лерканидипина показано отсутствие клинически значимого взаимодействия с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).

Эффект препарата не ослабевает при одновременном приеме НПВС, нередко назначаемых пациентам по поводу заболеваний опорно-двигательного аппарата, что особенно важно для пожилых пациентов.

— В чем различия между лерканидипином и амлодипином?

— Благодаря особенностям фармакокинетики и, возможно, более выраженным нейропротективным свойствам лерканидипин продемонстрировал максимальное снижение числа летальных исходов у пациентов с АГ (по данным ретроспективного австралийского исследования) по сравнению с другими дигидропиридиновыми БКК. Так, у пациентов, которые с 2003 по 2006 год включительно получали нифедипин, амлодипин, фелодипин и лерканидипин в качестве монотерапии или в составе комбинированного лечения, показатель общей смертности (суммарно за 4 года) в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина был на 75 % выше, чем в группе лерканидипина.

— Правда ли, что левовращающий амлодипин имеет профиль переносимости, сопоставимый с лерканидипином?

— В проведенных в последние годы исследованиях по эффективности и безопасности S-амлодипина имеются указания на то, что побочные реакции препарата связаны с его механизмом действия, который, как известно, реализуется через левовращающий изомер. В серьезной международной медицинской литературе нет убедительных данных об улучшенной переносимости данного препарата по сравнению с классическим амлодипином. Более того, потеря правовращающего изомера не может пройти бесследно для пациента. Теория, провозглашающая правовращающий изомер балластом, ответственным лишь за возникновение ПР, не выдерживает критики, т.к. невазоактивактивное вещество не может отвечать за возникновение ПР, которые у БКК связаны именно с механизмом гипотензивного действия. Как известно, для данного класса препаратов (а именно — для их левовращающего изомера) характерно преобладание артериальной вазодилатации, что естественно сопровождается повышением внутрикапиллярного давления. Совершенно понятно, что при нарушениях функционального состояния сосудистой стенки у некоторых пациентов это будет приводить к возникновению отеков.

Левовращающий амлодипин не имеет исследований по органопротекции, которые позволили бы поставить его в один ряд с остальными дигидропиридиновыми антагонистами Са. Результаты исследований, свидетельствующие о высоком уровне безопасности и позитивном влиянии на сердечно-сосудистый прогноз, представлены исключительно на «полноценных» рацемических (т.е. содержащих оба изомера) молекулах. С точки зрения медицины, основанной на доказательствах, сегодня нет оснований для перенесения этих данных на S-амлодипин, который требует дальнейшего тщательного изучения.

Очевидно, поэтому левовращающий амлодипин не используется сегодня в таких странах, как США, Канада, Япония, страны Западной и даже Восточной Европы. Эти данные доступны в Интернете, я обязательно укажу ссылку для ваших читателей (http://www.chiralemcure.com/pop/S-amlodipine_globalpresence.html. — Прим. ред.).

— Каково сегодня место нифедипина в терапии АГ?

— В современной литературе имеются многочисленные доказательства высокой клинической эффективности пролонгированных форм нифедипина при лечении АГ. Для длительной терапии АГ отсутствие повышения риска сердечно-сосудистых осложнений доказано только для гастроинтестинальной формы — нифедипина GITS (исследование ACTION). Что касается нифедипина обычной ретардной формы высвобождения — подобные данные отсутствуют. Нифедипин короткого действия не назначается для длительного лечения АГ, поскольку он характеризуется быстрым началом и непродолжительным антигипертензивным действием. Благодаря этим свойствам короткодействующий нифедипин целесообразно применять для купирования неосложненных гипертонических кризов, протекающих без выраженной вегетативной симптоматики. При этом могут проявляться ПР, связанные с выраженной вазодилатацией и рефлекторной активацией симпатической нервной системы (тахикардия, ощущение внутреннего беспокойства, появление или усиление головной боли). Не могу не сказать пару слов и о короткодействующих препаратах, использующихся исключительно в постсоветских странах, — фенигидинах. Как все короткодействующие препараты БКК, они не пригодны для длительной терапии АГ. Кроме того, эти препараты не имеют ни одного крупного исследования и поэтому сегодня также находятся «за скобками» международных рекомендаций по лечению не только АГ, но и хронической ИБС или ОИМ.

— Пожалуйста, дайте советы практическим врачам по применению БКК у пациентов с АГ.

— 1. Шире использовать наиболее современные дигидропиридиновые антагонисты Са.

2. Дигидропиридиновые БКК следует выбирать для лечения АГ в качестве препаратов первой линии у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, беременности, атеросклерозе сонных и коронарных артерий. Данный класс препаратов должен присутствовать в схеме лечения АГ у тех пациентов, у которых исходя из клинического течения заболевания можно заподозрить повышенный риск развития инсульта.

3. При выборе препарата из класса дигидропиридиновых БКК помнить о результатах австралийского исследования, в котором лерканидипин продемонстрировал максимальное снижение числа летальных исходов у пациентов с АГ по сравнению с другими дигидропиридиновыми антагонистами Са.

4. В качестве препарата выбора во второй линии комбинированной терапии у пациентов с сахарным диабетом или сопутствующей патологией почек сегодня есть все основания отдавать предпочтение лерканидипину.

— Спасибо большое за подробные ответы.

Беседу вела Т. Брандис