Газета «Новости медицины и фармации» 17 (430) 2012

«Украинским детям-бабочкам нужна помощь» — под таким названием вышел сюжет о детях, больных буллезным эпидермолизом, в программе «Подробности недели» в воскресенье 21 октября текущего года на телеканале «Интер». Участвующая в программе украинская общественность и средства массовой информации обратили свое внимание на глобальную проблему малоизученных тяжелых наследственных дерматозов (генодерматозов), которой занимаются ученые, врачи и организации, связанные с поднятыми вопросами, во всем мире. Главный детский дерматолог Минздрава Украины профессор Лидия Денисовна Калюжная коснулась роли дерматовенерологической службы Украины в диагностике и лечении пациентов с этой тяжелой патологией.
Важно отметить, что исследования буллезного эпидермолиза в Украине были начаты около полутора десятков лет назад коллективом харьковских ученых — дерматологов Харьковского областного клинического кожно-венерологического диспансера № 1 (проф. П.П. Рыжко, к.м.н. В.М. Воронцов) и генетиков Харьковского национального университета имени В.Н. Каразина (доц. А.М. Федота) [1]. На подобную проблему профилактики тяжелой наследственной патологии в своих трудах в 2000 г. обратила внимание вице-премьер-министр Украины, министр здравоохранения проф. Р.В. Богатырева. Крайняя степень тяжести всех, и особенно дистрофических форм, раннее начало, отсутствие эффективного лечения, инвалидизация выдвинули на первый план необходимость создания реестра больных, определения форм буллезного эпидермолиза, идентификации мутаций для точной ДНК-диагностики, в том числе и пренатальной, организации диспансеризации, лечения и профилактики этого тяжелого дерматоза в украинских популяциях.

Буллезный эпидермолиз (epi­dermolysis bullosa) представляет собой целую группу генодерматозов, проявляющихся в образовании пузырей на коже и слизистых в месте давления или травмы, при нагревании или спонтанно. Эта патология отличается исключительной тяжестью большинства форм, вплоть до летальных исходов в раннем детстве. В настоящее время в мире описано около 30 форм буллезного эпидермолиза с разными типами наследования и определены вызывающие их сотни мутаций в генах, отвечающих за белки различных слоев эпидермиса [2–4].

В зависимости от уровня дермально­эпидермальных расслоений в области базальной мембраны различные формы буллезного эпидермолиза подразделяются на три главные гистологические группы [5]: простой или эпидермолитический (большинство форм имеет аутосомно­доминантный тип наследования), соединительнотканный, или пограничный (большинство форм аутосомно­рецессивны), и дермолитический, или дистрофический (имеются доминантные и рецессивные формы). В зависимости от площади клинических проявлений, глубины поражения, возраста проявления и типа наследования в дальнейшем эти типы делятся на многие подтипы.

Группа эпидермолитических, или простых, форм, обусловленных мутациями в генах кератина KRT5 и KRT14, характеризуется образованием пузырей на уровне эпителиоцитов базального слоя и, соответственно, представлена наиболее легкими, простыми или нерубцующимися вариантами заболевания. Большинство из них имеет аутосомно­доминантный тип наследования. Соединительнотканные, или пограничные, формы, связанные с дефектами ламинина­5 и возникновением пузырей в зоне блестящего слоя базальной мембраны, обусловлены мутациями генов LAMB3 и LAMC5 и чаще аутосомно­рецессивны. Наиболее тяжелые, дистрофические, или дермолитические, формы буллезного эпидермолиза, аутосомно­доминантные и аутосомно­рецессивные, сопровождаются появлением пузырей между плотной пластинкой базальной мембраны и дермой и связаны с мутациями гена коллагена VII типа COL7A1 [6, 7].

Буллезный эпидермолиз относится к моногенным заболеваниям, при которых для развития доминантной формы дерматоза необходимо наличие лишь одной копии дефектного гена в генотипе человека и обоих копий — для развития рецессивной формы. Чаще всего дефектный ген больной наследует от родителей, и при доминантных формах в семье больные встречаются, как правило, в каждом поколении. При рецессивных формах, часто наиболее тяжелых, дефектные гены больной получает от обоих родителей, которые внешне здоровы, но гены такие имеют.

Частота такого гетерозиготного носительства генов рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза, по нашим данным, — 1 : 340. Это означает, что каждый 340­й житель, например, Харьковской области является носителем дефектного гена. Распространенность буллезного эпидермолиза в целом на примере Харьковской области составляет 1 : 190 000, простого — 1 : 360 000, дистрофического — 1 : 480 000. Распространенность буллезного эпидермолиза, особенно его тяжелых рецессивных форм, выше в сельской местности [8]. Это связано с тем, что в Украине после геополитических преобразований со второй половины 90­х годов XX века наблюдается изменение ряда генетико­демографических показателей, например структуры браков — снижение брачных расстояний, дальности миграций. Популяции становились этнически более однородными, возрастал процент украинцев и доля однонациональных браков, уменьшалось среднее брачное расстояние, генетическая эффективность миграций [9, 10]. Как показали наши исследования, эти процессы повлияли на рост частоты родственных браков, коэффициента инбридинга как характеристики генетического сходства, особенно в сельской местности. Известно, что при снижении коэффициента миграции, возникновении подразделенности или замкнутости малых популяций у жителей сел высока вероятность иметь общие гены, в том числе и патологические, т.е. родственники в генетическом отношении более сходны, чем особи, не состоящие в родстве, и инбридинг ведет к повышению частоты гомозигот по сравнению с теоретически ожидаемым. Наследование потомками таких браков одинаковых дефектных генов родителей и обусловливает повышение распространенности тяжелых рецессивных заболеваний, в том числе и различных тяжелых дерматозов. Сходные ситуации давно имеют место в странах Северной Европы и Ближнего Востока, где отмечаются высокий уровень инбридинга и высокие значения параметров генетического груза. Изучение, например, русских популяций российскими учеными выявило высокую распространенность ряда тяжелых заболеваний в отдельных популяциях — накопление доминантной катаракты в Костромской и Ростовской областях, альбинизма в Брянской области, наследственной моторно­сенсорной невропатии и спастической параплегии Штрюмпеля в Кировской области, несиндромальной нейросенсорной тугоухости в районах Удмуртии [11, 12].

На наш взгляд, подобные изменения генетической структуры популяции создают серьезную угрозу генетической безопасности населения, одной из составляющих безопасности государства в целом [13, 14], поэтому мы рассматриваем несколько возможных путей решения этой проблемы.

В качестве первоочередных мер профилактики увеличения степени гомозиготизации сельского населения и роста его отягощенности тяжелыми рецессивными патологиями следует рассмотреть снижение частоты родственных браков. Рядом статей Семейного кодекса Украины [15] регламентируются биологические и социо­культурные характеристики участников семейных отношений и, с точки зрения анализа генетико­демографической ситуации в Украине, создаются предпосылки для предупреждения роста инбридинга в современных украинских популяциях, особенно в сельской местности, что является основой для дальнейшего развития и регуляции демографической политики.

Результаты проведенных нами исследований указывают на возможные пути снижения частоты рецессивной патологии за счет развития коммуникационных сетей региона. Оценка распространенности моногенных дерматозов как характеристика отягощенности популяций моногенной патологией является индикатором влияния различных элементов и объектов инфраструктуры на подразделенность малочисленных популяций и, соответственно, на отягощенность популяций моногенными заболеваниями. Например, анализ многомерных корреляционных связей показал зависимость между численностью больных моногенными дерматозами, плотностью дорог и плотностью сел Харьковской области для всех форм буллезного эпидермолиза и аутосомно­доминантного ихтиоза, еще одного тяжелого наследственного дерматоза. То есть варьирование в отягощенности населения Харьковской области аутосомно­доминантными, аутосомно­рецессивными и Х­сцепленными рецессивными формами генодерматозов как маркеров наследственной патологии в значительной степени объясняется различиями в инфраструктуре малых популяций [16].

По нашему мнению, сами генодерматозы могут выступить в роли «сторожевых» фенотипов при оценке уровня генетической безопасности населения для развития демографической политики и генетического мониторинга. Использование генодерматозов как одного из «инструментов» при решении вопросов популяционной и личной генетической безопасности человека возможно при понимании не только этно­территориальных особенностей их распространенности, но и генетических основ патогенеза дерматозов.

Выявление этиологических основ генодерматозов способствует не только проведению ранних лечебно­профилактических мероприятий и развитию персонифицированной терапии больных. Полученные результаты открывают перспективы для решения новых научных и практических задач генетиками и врачами­специалистами (генетическое тестирование, генная терапия); создания и развития просветительских, реабилитационных и социальных программ для населения при взаимодействии с педагогами, социальными работниками; создания концепций и работы общественных организаций, связанных с кругом вопросов, касающихся генодерматозов. Все это возможно в Украине при заинтересованном сотрудничестве государства, науки и практической медицины, которое должно базироваться не только на мероприятиях системы здравоохранения, но и на элементах социокультурного и хозяйственного прогресса.

Особенности и сложности исследований наследственных дерматозов связаны не только с физическим дискомфортом больных и тяжестью заболевания, зачастую приводящей к инвалидности, но и с визуализацией фенотипических проявлений, приводящей к снижению качества жизни и нарушениям социально­психологической адаптации больных. Кроме того, в славянской, как и в европейской, культуре кожные болезни традиционно ассоциировались со «стыдными» болезнями, что до сих пор затрудняет сбор генеалогической информации и работу с семьями пробандов и является причиной недоучета в официальной статистике.

Тем не менее авторами данной статьи в Харьковской области не только создан реестр больных буллезным эпидермолизом и ведется работа с диспансерными группами, но и проводятся все виды генетического анализа различных форм буллезного эпидермолиза: популяционный, клинико­генеалогический, цитогенетический, молекулярно­генетический. В Харьковской области описан ряд (фото больных) как доминантных, так и рецессивных форм буллезного эпидермолиза — тип Вебера — Коккейна, тип Кобнера, тип Аллопо — Симена, претибиальный буллезный эпидермолиз, — представленных также в мировой литературе. Клинико­генеалогический анализ позволил не только установить тип наследования, но и рассчитать величины генетического риска для отдельных семей. Цитогенетический анализ показал, что у больных отмечается взаимосвязь между степенью тяжести фенотипа и частотой хромосомных аберраций. Поскольку последние могут быть связаны с дефектами генов, обеспечивающих стабильность генома и клеточных структур, было проведено пилотное исследование мутаций 4119+1G>T, 311C>A и 5818delC гена COL7A1, вызывающих аутосомно­рецессивную форму Аллопо — Симена дистрофического буллезного эпидермолиза, у пробандов и их родственников [17, 18].

Безусловно, точные расчеты величин генетического риска требуют проведения дальнейших генетических исследований дерматозов в каждой конкретной популяции, что позволит не только формировать группы риска для проведения первичной профилактики и реализации программы для работы с населением, но и выделить различные генотипы как предикторы или прогностические параметры фармакогенетического эффекта у каждого больного для обеспечения персонифицированной терапии, что решает проблемы личной генетической безопасности. В таком случае больные и их родственники, лица с повышенным риском развития буллезного эпидермолиза, помимо информации, получаемой в настоящее время, смогут получить более конкретные сведения о природе и особенностях данного заболевания, о возможности развития этого дерматоза у других членов семьи, о мерах его первичной профилактики: способах устранения нарушений норм гигиенического поведения, рационализации образа жизни (рациональное питание, закаливание организма, гигиена труда и отдыха и т.д.), рекомендациях по возможной диагностике заболевания у родственников из группы риска и психопрофилактической помощи.

Таким образом, еще одним направлением профилактической работы является информирование специалистов в образовательных целях, населения и семей больных в просветительских целях об исследованиях и новых достижениях в области изучения генодерматозов. Результаты своей работы, касающейся и буллезного эпидермолиза, ученые харьковской школы генодерматозов регулярно представляют не только в статьях в специализированных научных изданиях, но и на ежегодных научно­практических отечественных и международных конференциях («Сучасні проблеми дерматовенерології та косметології», Харьков, 2009; 19^th Congress Eur. Acad. Dermatology and Venereology, Gothenburg, Sweden, 2010), что позволяет заполнить «белые пятна» Украины на генетических картах мира. Материалы исследований представлены в рецензированных проф. В.Г. Коляденко, проф. И.Р. Бариляком, проф. Я.Ф. Кутасевич монографиях «Гено­дерматозы: буллезный эпидермолиз, ихтиоз, псориаз» [19], «Генодерматозы: буллезный эпидермолиз» [7], которые используются как врачами и студентами различных специальностей, так и самими больными. В последнем издании авторы приводят результаты достижений мировой науки, которые касаются классификации, диагностики, дифференциальной диагностики, патогистологии, клиники, организации диспансеризации, лечения, профилактики, экспертизы трудоспособности, генетических особенностей и консультирования описанных в настоящее время форм буллезного эпидермолиза. Приведены также данные собственных многолетних популяционных, клинико­генеалогических, молекулярно­генетических исследований различных форм буллезного эпидермолиза в Украине. В монографии «Инфузионная терапия в дерматологии» [20] представлена информация об особенностях работы с больными буллезным эпидермолизом. Наглядные материалы представлены в изданиях «Атлас кожных и венерических болезней» и «Синтетическая дерматовенерология» [21, 22]. Результаты исследований харьковских авторов включены в учебные программы общих и специальных курсов по генетике человека, которые преподаются самими авторами и другими преподавателями на биологическом и медицинском факультетах ХНУ имени В.Н. Каразина. Результаты всесторонних исследований моногенных и сложнонаследуемых дерматозов, в том числе и буллезного эпидермолиза, представлены в докторской диссертации А.М. Федоты «Генодерматозы в исследовании проблем генетической безопасности человека» [23].

В заключение хотелось бы отметить, что в результате многолетних исследований генодерматозов в Харьковской области на популяционном, семейном и индивидуальном уровнях в Украине появилось научное направление — генетика дерматозов, сформировалась школа генодерматозов. Выявляются закономерности популяционного распределения генодерматозов, описываются формы и генетические характеристики генодерматозов, оценивается уровень популяционной и личной генетической безопасности при генодерматозах. Все это происходит с участием больных с различными формами тяжелых моногенных и мультифакториальных дерматозов с учетом интеграции мировых и украинских достижений науки и практической помощи таким семьям. Для дальнейшей квалифицированной и результативной работы с семьями больных необходимы улучшение материально­технической базы, финансирование высокотехнологичных исследований, создание условий для госпитализации: оборудование специализированных палат, развитие государственных и социальных программ поддержки семей с тяжелыми дерматозами, участие средств массовой информации в повышении генетической культуры населения.