Газета «Новости медицины и фармации» 17 (430) 2012

Под термином «хроническое повреждение/заболевание почек» (ХПП) понимают:

1) существующее на протяжении 3 мес. и более заболевание почек с соответствующими изменениями в анализах мочи (протеинурия, и/или гематурия, и/или цилиндрурия) независимо от того, снижается функция почек или нет;

2) снижение функции почек при уровнях скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 60 мл/мин и менее независимо от наличия изменений в анализах мочи.

Термин «хроническое повреждение/заболевание почек» ни в коей мере не устраняет нозологическую самостоятельность отдельных заболеваний (гломерулонефриты, пиелонефриты, диабетический гломерулосклероз и др.). Ведущие причины развития ХПП представлены на рис. 1.

Как видно из рис. 1, спектр ведущих причин развития ХПП достаточно широкий. Среди ведущих причин рассматриваются различные паренхиматозные поражения почек (гломерулонефрит, пиелонефрит, амилоидоз, обструкции мочевыводящих путей), острое повреждение почек (ОПП), сахарный диабет (СД) как с диабетической нефропатией, так и без таковой, артериальная гипертензия (АГ), сердечная недостаточность (СН), хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), интерстициальные нефриты, поликистоз почек, врожденные аномалии развития почек и др.

В клинической практике для определения функционального состояния почек широко используют показатель СКФ, который измеряется в мл/мин. Уровни мочевины и креатинина сыворотки крови менее реально отражают состояние функции почек. Возможность определения СКФ по различным формулам позволяет рекомендовать этот показатель в специализированных и общетерапевтических отделениях, а также в амбулаторных условиях.

В нашей стране для определения СКФ обычно используют формулу Cockroft — Gault, однако при уровнях СКФ < 10–15 мл/мин данная формула не приемлема.

Формула Cockroft — Gault:

СКФ = (140 – возраст (лет)) ґ

ґ масса тела (кг) ґ 0,85 (для женщин) / 0,81 ґ

ґ креатинин сыворотки (мкмоль/л).

При терминальной почечной недостаточности (5-я стадия) при уровнях СКФ < 10–15 мл/мин применяется формула MDRD.

Формула MDRD:

СКФ = 170 ґ (Cr сыв. ґ 0,0113)^–0,999 ґ

ґ возраст (лет)^–0,176 ґ (Ur сыв. ґ 2,8)^–0,17 ґ

ґ Alb сыв. ґ 0,762 (для женщин),

где Cr сыв. — уровень креатинина сыворотки, мкмоль/л; Ur сыв. — уровень мочевины сыворотки, ммоль/л; Alb сыв. — уровень альбумина сыворотки, г/дл.

В табл. 1 представлены различные стадии ХПП в зависимости от функционального состояния почек, а также общие лечебные рекомендации.

В 2009 г. частота терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) составила 354 человека на 1 млн населения в США, в Европе этот показатель составлял 421–1152 человека на 1 млн населения. В развивающихся странах большинство больных с ТСПН по финансовым и медицинским причинам не имеют возможности получать терапию, замещающую почки (ТЗП). Кроме того, в индустриально развитых странах финансовые затраты на проведение ТЗП достигают очень высоких показателей, что является серьезной государственной проблемой.

Больные с ТСПН представляют только «верхушку айсберга» при ХПП. В общей популяции у 10–11 % человек наблюдается снижение СКФ, а у 5–7 % выявляется микрогематурия и/или протеинурия. По данным крупных популяционных исследований, примерно у 10 % людей имеет место ХПП, что в определенной мере можно объяснить старением населения, неблагоприятным влиянием факторов окружающей среды, курением, наркоманией, широким применением радиоконтрастных веществ, необоснованным и бесконтрольным использованием медикаментозных средств, обладающих нефротоксическим действием, довольно широким использованием «целебных» трав, иммуномодуляторов и иммуностимуляторов, не прошедших серьезных клинических испытаний, катастрофическим нарастанием распространенности СД 2-го типа (приблизительно у 40–60 % этих больных развивается ТСПН) и ожирения.

Сердечно-сосудистые осложнения у больных ХПП представляют серьезную проблему, которую длительное время недооценивали и, по мнению многих ассоциаций кардиологов, следует рассматривать по меньшей мере столь же серьезно, как и сердечно-сосудистые осложнения у больных СД.

Риск развития сердечно-сосудистых осложнений при ХПП прогрессивно нарастает от начальных этапов ХПП (с наличием микроальбуминурии с нормальной СКФ) до ТСПН, когда он в 20–30 раз превышает таковой в общей популяции. Около 90 % больных ХПП не доживают до ТСПН, погибая преимущественно от различных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, внезапная сердечная смерть и др.).

Наличие почечной недостаточности является независимым предиктором летальности больных хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, у 41 % больных с хронической сердечной недостаточностью при поступлении в стационар впервые диагностируется почечная недостаточность.

Приведенные выше данные аргументируют необходимость первичной профилактики ХПП, а при его развитии — своевременного проведения адекватной терапии.

Важным фактором в снижении темпа прогрессирования ХПП является его своевременная диагностика и проведение адекватных лечебных мероприятий. В ряде скрининговых исследований показано, что около 90 % случаев ХПП длительное время остаются не диагностированными.

Ведущими специалистами в лечении больных с ХПП важнейшее место отводится лечебным подходам, обозначаемым как рено- и кардиопротекция.

Под термином «ренопротекция» понимают комплекс мероприятий, направленных на замедление развития и прогрессирования ХПП.

Под термином «кардиопротекция» понимают лечебные подходы, целью которых является снижение присущего ХПП высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.

По данным Европейской почечной ассоциации и Почечных реестров США и Японии, поражения сердечно-сосудистой системы являются наиболее частыми причинами смерти больных с ХПП. Уровень кардиальной летальности у больных ХПП 2–5-й стадий в 5–20 раз выше, чем в общей популяции. Среди причин летальных исходов больных с ХПП 4–5-й стадий инфаркты миокарда составляют 7–15 %, внезапная кардиальная смерть, обусловленная жизнеопасными нарушениями ритма сердца, — 12–27 %, хроническая сердечная недостаточность — 3–5 %. В недавних эпидемиологических исследованиях продемонстрировано, что до терминальной стадии ХПП доживают лишь около 10 % больных, остальные 90 % погибают на более ранних этапах ХПП, в первую очередь от сердечно-сосудистых причин.

По современным представлениям, все больные с ХПП (от 1-й до 5-й стадии) относятся к группам высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска. Показано, что применение у них кардиопротекторных подходов приводит к снижению степени этого риска; в силу этого кардиопротекция для лиц с ХПП сейчас считается обязательным элементом лечебной стратегии.

Рено- и кардиопротекция: близкий спектр лечебных мероприятий. Для осуществления органопротекции (рено-, кардиопротекции, а также вазопротекции в широком смысле, т.е. и церебро-, и ретинопротекции) используются близкие лечебные мероприятия (рис. 2).

Как видно из рис. 2, антигипертензивная терапия, применение ИАПФ или сартанов (в качестве самостоятельного лечебного подхода), ограничение применения нестероидных противовоспалительных препаратов, контроль гипергликемии для лиц с СД, контроль анемии, коррекция нарушений баланса кальция и фосфора обеспечивают одновременно сердечно-сосудистую и почечную защиту. Что касается применения статинов и отказа от курения — существенно больше данных в отношении их благоприятного эффекта на сердечно-сосудистый прогноз. Ограничения потребления белка с пищей обеспечивают только ренопротекторный эффект.

Лечение артериальной гипертензии (АГ)

АГ при ХПП. Механизмы повреждающего действия АГ на почечные структуры. Развитие АГ сопряжено с целым рядом негативных гемодинамических изменений на гломерулярном уровне: отчетливо возрастает резистентность афферентных артериол, в меньшей степени увеличивается резистентность эфферентных артериол. Вследствие этих процессов снижается почечный плазмоток, возрастает интрагломерулярное давление, развивается гиперфильтрация с последующей гломерулярной гипертрофией и поражением эпителиальных клеток клубочка. Наряду с гломерулярной гипертензией, развитием фокального гломерулосклероза и прогрессирующим повышением артериального давления (АД), т.е. с развитием порочного круга, и гиперфильтрацией к патофизиологическим факторам, определяющим прогрессирующее поражение нефронов при АГ, относят интрагломерулярную агрегацию тромбоцитов, гиперметаболизм сохранившихся нефронов, комплементзависимое тубулоинтерстициальное поражение, увеличение мезангиального матрикса.

АГ — один из важнейших факторов риска прогрессирования ХПП независимо от ее этиологии, наличия и степени снижения функции почек. Показано, что при нелеченой АГ умеренной и выраженной степени темп снижения СКФ может достигать 10–12 мл/мин/год.

Лицам с ХПП показан строгий контроль АГ с целью замедления прогрессирования почечного поражения, снижения сердечно-сосудистой и почечной летальности. Оптимальными уровнями АД при наличии ХПП, включая лиц со сниженной функцией почек, в соответствии с мнениями экспертов NKF (National Kidney Foundation, США) и ERA-EDTA (European Renal Association — European Dialysis and Transplant Association, Европа), являются: в целом < 130/85 мм рт.ст.; при уровнях протеинурии > 1 г/сут — < 125/75 мм рт.ст. Ведущие нефрологи мира признают, что эти уровни АД обычно достаточно хорошо переносятся пациентами; не вызывают снижения почечной перфузии и ухудшения функции почек; отчетливо улучшают прогноз. Следует отметить, что в 2009–2010 гг. рядом крупных международных экспертов необходимость достижения более низких целевых цифр АД у лиц с ХПП (а именно < 130/85 мм рт.ст. в сравнении с < 140/90 мм рт.ст. у лиц без ХПП) взята под сомнение; признается, что пока отсутствуют данные крупных контролируемых рандомизированных исследований, которые явились бы основанием выбора менее низких целевых уровней АД при ХПП.

Рекомендации по лечению АГ для больных с ХПП, не получающих диализного лечения (адаптировано из K/DOQI, 2006; Levin A. et al., 2008)

Для больных без СД:

— целевым должен быть уровень АД < 130/80 мм рт.ст.;

— больным с альбуминурией ≥ 250 мг/сут рекомендуется в режим антигипертензивной терапии включать ИАПФ, а при их непереносимости — АРА2;

— у больных с альбуминурией < 250 мг/сут антигипертензивная терапия должна включать ИАПФ, или АРА2, и/или тиазидовые диуретики, и/или b-адреноблокаторы (преимущественно для лиц в возрасте ≤ 60 лет), и/или длительно действующие блокаторы кальциевых каналов.

Для больных с СД:

— целевым должен быть уровень систолического АД менее 130 мм рт.ст., диастолического — менее 80 мм рт.ст.;

— антигипертензивная терапия должна включать либо ИАПФ, либо АРА2.

Для больных с реноваскулярной гипертензией:

— рекомендуются те же антигипертензивные препараты, что и для больных без СД с альбуминурией < 250 мг/сут. Из-за повышенного риска развития неконтролируемой АГ, острой почечной недостаточности нужно соблюдать особую осторожность при использовании ИАПФ и АРА2.

Классы лекарственных препаратов, которые могут использоваться для лечения АГ при ХПП. Могут применяться все базисные классы антигипертензивных средств. Подавляющему большинству больных для реального контроля АД необходимы комбинации различных антигипертензивных препаратов (нередко включающие 4, 5 и даже более классов лекарственных средств). Препаратами выбора являются ИАПФ или АРА2 (сартаны) — обе эти группы оказывают ренопротекторное действие как при диабетическом, так и при недиабетическом ХПП. В качестве компонентов комбинированной терапии используются блокаторы кальциевых каналов (БКК) (более выраженный ренопротекторный эффект оказывают, вероятно, недигидропиридиновые препараты — верапамил и дилтиазем), а также b-адреноблокаторы (b-АБ) (при сниженной функции почек предпочтительны липофильные — из-за низкого риска кумуляции).

У большинства больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) (при уровнях креатинина сыворотки > 0,2 ммоль/л) для контроля АГ показано применение петлевых диуретиков (фуросемид, торасемид). Следует отметить уменьшение диуретической и антигипертензивной эффективности тиазидовых диуретиков у лиц со сниженной функцией почек; уже при умеренной ХПН достигаемая степень натрийуреза и диуреза при их использовании обычно существенно ниже, чем при сохранной функции почек. У таких пациентов (и в особенности при выраженной ХПН), в соответствии с представлениями предыдущих лет, сфера применения тиазидовых диуретиков была весьма ограничена. В последние годы появились сообщения об увеличении натрийуреза и антигипертензивного эффекта при сочетании тиазидовых диуретиков с петлевыми при умеренной и даже выраженной ХПН. Калий-сберегающие диуретики не показаны лицам со сниженной функцией почек из-за значительного повышения риска развития гиперкалиемии.

С учетом того, что у пациентов с ХПН обычно имеет место устойчивая симпатическая гиперактивация, в составе комбинированной антигипертензивной терапии нередко используются симпатолитические препараты центрального действия (ранее обычно — клонидин, сейчас — моксонидин).

Антигипертензивные режимы, рекомендуемые L.A. Herbert et al.

С нашей точки зрения, заслуживает внимания и внедрения в клиническую практику тактика проведения антигипертензивной терапии, применяемая в одном из авторитетных нефрологических центров США, которую мы представляем ниже.

1. Нефармакологические подходы:

— ограничение поваренной соли;

— снижение массы тела у тучных лиц;

— прекращение приема алкоголя;

— прекращение курения;

— избегание применения вазоконстрикторных капель в нос или в глаза, анаболических стероидов, высоких дозировок эстрогенов. Применение НПВП не чаще 1–2 раз в неделю.

2. Начало антигипертензивной терапии.

Рекомендуемая последовательность лечебных режимов направлена на достижение целевых уровней АД:

— низкие дозировки ИАПФ или АРА2 и ограничение поваренной соли;

— умеренные дозировки ИАПФ или АРА2 (т.е. в 2–4 раза превышающие стартовые дозировки) + ограничение потребления поваренной соли;

— умеренные дозировки ИАПФ или АРА2 + ограничение потребления поваренной соли + петлевые диуретики.

При отсутствии достижения целевых уровней АД показано применение 3 классов антигипертензивных средств, а не повышение дозировок ИАПФ, АРА2 и диуретиков до высоких уровней.

3. Трехкомпонентная антигипертензивная терапия. Могут использоваться различные комбинации антигипертензивных средств различных классов:

— ИАПФ или АРА2, диуретик и недигидропиридиновые БКК — верапамил или дилтиазем продленного действия с начальными дозировками 120–180 мг/сутки. Дилтиазем имеет меньший спектр побочных эффектов. Представлены данные, что комбинация ИАПФ с недигидропиридиновыми БКК обладает более выраженным антипротеинурическим эффектом, чем самостоятельное использование этих средств. Применение дигидропиридиновых БКК, например нифедипина, амлодипина, фелодипина, никардипина, не рекомендуется больным с ХПП, за исключением случаев, где они нужны для усиления антигипертензивного эффекта.

— ИАПФ или АРА2, диуретики, моксонидин или клонидин. Эта комбинация предназначена больным, получающим инсулин (моксонидин или клонидин не оказывают заметного влияния на регуляцию углеводного обмена), а также больным, которым противопоказано использование b-адреноблокаторов (т.е. при хроническом обструктивном заболевании легких и при наличии бронхоспастического синдрома, а также при нарушениях проводимости, синдроме слабости синусового узла и др.). Недигидропиридиновые БКК, моксонидин или клонидин должны применяться не менее 2 раз в сутки.

— ИАПФ или АРА2, диуретики, b-АБ. Такая комбинация является предпочтительной в тех случаях, когда имеет место ИБС. Применение b-АБ (кардиоселективных) приемлемо у больных с СД. Вместе с тем у лиц с факторами риска развития СД b-АБ (кроме 3-го поколения — таких как карведилол, небиволол) могут способствовать увеличению частоты его развития, что следует учитывать при выборе антигипертензивной терапии.

— ИАПФ или АРА2, диуретики, a₁-АБ. Эта комбинация довольно эффективна и хорошо переносится больными. Кроме того, a₁-АБ оказывают благоприятное влияние на течение аденомы предстательной железы.

Если представленные варианты трехкомпонентной антигипертензивной терапии оказываются неспособными адекватно контролировать АД, следует провести переоценку приверженности пациента к медикаментозной и немедикаментозной терапии, выполнить амбулаторное мониторирование АД, а также исключить наличие стеноза почечных артерий. Если результаты такой переоценки отрицательные, то реально интенсифицировать тройную терапию. При этом первоначальным шагом обычно должно быть увеличение интенсивности диуретической терапии. Не показано существенное повышение дозировок ИАПФ для достижения желаемого антигипертензивного эффекта. Высокие дозировки ИАПФ или АРА2 должны резервироваться для больных, у которых достигнуты целевые уровни АД, но не снижаются уровни протеинурии.

При отсутствии адекватного антигипертензивного эффекта при применении трехкомпонентной терапии следует использовать четырехкомпонентную антигипертензивную терапию, с применением различных вариантов 4 классов антигипертензивных средств.

4. Четырехкомпонентная антигипертензивная терапия:

— ИАПФ или АРА2, диуретики, b-АБ, дигидропиридиновые БКК. Такая комбинация достаточно эффективна для адекватного контроля АД. Дигидропиридиновые БКК более эффективны для контроля АД, чем недигидропиридиновые препараты. Следует еще раз подчеркнуть, что целью использования дигидропиридиновых БКК при ХПП в комбинации с другими антигипертензивными препаратами (как в случаях с трехкомпонентной или четырехкомпонентной антигипертензивной терапией) является достижение оптимальных уровней АД.

— ИАПФ или АРА2, диуретики, b-АБ и a₁-АБ. При необходимости к этой комбинации могут быть добавлены дигидропиридиновые БКК, или моксонидин, или клонидин, что усиливает антигипертензивный эффект.

— ИАПФ или АРА2, диуретики, b-АБ и моксонидин/клонидин. Комбинация b-АБ с моксонидином/клонидином обычно хорошо переносится, но иногда может развиться брадикардия. Усиление антигипертензивного эффекта этой комбинации может быть получено при дополнительном назначении дигидропиридиновых БКК.

Больные с ХПП, у которых представленные комбинации антигипертензивной терапии недостаточно эффективно контролируют АД, должны быть пересмотрены в отношении приверженности пациента к медикаментозной и немедикаментозной терапии, а также наличия стеноза почечных артерий или сопутствующей эндокринной патологии, протекающей с АГ.

Контроль гипер- и дислипидемии

Распространенность дислипидемий при ХПП

Различные варианты дислипидемий (преимущественно представленные повышением в крови уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ), снижением холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), а также нарушением баланса аполипопротеинов) часто выявляются при ХПП; их распространенность и выраженность увеличиваются по мере снижения функции почек.

Применение статинов при ХПП

Статины (ингибиторы HMG-KoA-редуктазы) сейчас являются одной из основных групп лекарственных препаратов, применяемых для лечения гипер- и дислипидемий. Они способны на 25–60 % снижать уровни ХС ЛПНП, на 5–30 % — уровни ТГ, на 3–15 % повышать концентрации ХС ЛПВП. Важно, что статины способны значительно уменьшать степень сердечно-сосудистого риска. В лечении больных с ХПП, часто имеющих высокий сердечно-сосудистый риск, применение статинов сейчас рассматривается как важный подход к кардиопротекции (подходы к контролю дислипидемии при ХПП суммированы ниже). Благоприятные эффекты статинов на сердечно-сосудистый прогноз у больных с ХПП подобны таковым, что и у лиц без ХПП. Так, по данным C. Baigent и M. Landray, снижение уровней ХС ЛПНП в обеих этих популяциях на 1 ммоль/л приводит к уменьшению сердечно-сосудистого риска в 2 раза. Имеются данные ретроспективных сообщений и о ренопротекторных эффектах статинов. В недавно опубликованных субанализах двух крупных контролируемых рандомизированных исследованиях с использованием аторвастатина — GREACE и TNT — показано, что среди лиц с ХПП 1–4-й стадий применение статинов не только способствовало улучшению сердечно-сосудистого прогноза, но также замедляло темп снижения СКФ. Важно, что благоприятные эффекты на почечную функцию при этом оказывали не только высокие (80 мг/сут), но и низкие (10 мг/сут) дозы препарата. С учетом значительного сердечно-сосудистого риска, присущего больным ХПП, высокой частоты дислипидемий применение статинов рассматривается как важный элемент лечебной тактики при ХПП 1–4-й стадий. Целевыми уровнями ХС ЛПНП являются величины менее 2,5 ммоль/л, а при наличии СД — 2,0 ммоль/л и менее.

Рекомендации по контролю гипер- и дислипидемии для больных с ХПП, не получающих диализного лечения (адаптировано из K/DOQI, 2006; Levin A. et al., 2008)

Обследование

Всем взрослым больным с ХПП 1–4-й стадий рекомендуется оценка липидного профиля (общий холестерин, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ).

Оценку липидного профиля следует производить натощак (обычно ≥ 12 ч после приема пищи).

Липидный профиль следует оценивать не ранее чем через 6 недель после начала/изменения гиполипидемического лечения. В последующем липидный профиль следует мониторировать каждые 6–12 месяцев.

Лечение

Больным ХПП 1–4-й стадий рекомендуется назначение статинов в соответствии с действующими в общей популяции рекомендациями по применению этих препаратов. Целевые уровни ХС ЛПНП составляют < 3,0 ммоль/л, для лиц с сопутствующей ИБС — < 2,5 ммоль/л, для лиц с ИБС и сопутствующим СД — < 2,0–1,8 ммоль/л.

Фибрат может рассматриваться как альтернатива статинам у больных ХПП 1–3-й стадий (фенофибрат 145 мг/сут при уровнях СКФ не ниже 60 мл/мин/1,73 м²; либо гемфиброзил* 1200 мг/сут при любой функции почек), имеющих сердечно-сосудистый риск от умеренного до высокого при сопутствующих низких уровнях ХС ЛПВП).

При уровне триглицеридов в крови > 10 ммоль/л лицам с ХПП любой стадии рекомендуется в дополнение к изменениям образа жизни назначение фибрата (фенофибрата или гемфиброзила). Имеющиеся данные не позволяют рассматривать лечение гипертриглицеридемии при ХПП как самостоятельную стратегию снижения сердечно-сосудистого риска.

Контроль безопасности лечения

Серийный контроль креатинкиназы и аминотрансфераз не требуется больным ХПП любой стадии, если они принимают низкие дозы статинов (≤ 20 мг/сут аторвастатина или симвастатина либо эквивалентные дозы другого статина) и не имеют клинических проявлений мышечных или печеночных побочных эффектов.

Серийный контроль креатинкиназы и аминотрансфераз рекомендуется больным ХПП 4-й стадии, если они принимают дозы статинов от умеренных до высоких (≥ 40 мг/сут аторвастатина или симвастатина либо эквивалентные дозы другого статина).

У больных ХПП 4-й стадии не следует использовать комбинацию статина с фибратом из-за повышенного риска развития рабдомиолиза.

У больных ХПП гемфиброзил является безопасным препаратом. Другие фибраты (например, фенофибрат) у лиц с ХПП 2–4-й стадий не следует использовать, либо при применении необходимо значительно снижать их дозы из-за повышенного риска токсических эффектов.

Что касается больных с ТСПН (ХПП 5-й стадии), то ценность применения статинов пока не установлена. В исследованиях 4D и AURORA у больных, находившихся на лечении программным гемодиализом, аторвастатин и розувастатин, несмотря на отчетливое снижение уровней ХС ЛПНП, не продемонстрировали ожидавшихся благоприятных эффектов на сердечно-сосудистый прогноз. Возможно, это связано с тем, что у таких больных достаточно часто развивается ситуация malnutrition, и их выживаемость при этом может быть хуже при относительно более низких уровнях ХС ЛПНП в сравнении с их относительно более высокими уровнями. В связи с этим у больных с ХПП 5-й стадии, особенно получающих диализное лечение, вопрос о назначении статинов пока остается открытым. При наличии у них сопутствующей ишемической болезни сердца (особенно острого коронарного синдрома или постинфарктной ситуации) применение статинов может быть оправдано в низких дозировках и под тщательным контролем показателей нутритивного статуса.

Применение фибратов при ХПП

Фибраты (производные фиброевой кислоты, по механизму действия — агонисты PPARg-рецепторов) — одна из доступных в Украине групп препаратов, используемых для лечения гипер- и дислипидемий (на отечественном фармацевтическом рынке представлен только фенофибрат — в микронизированной форме — таблетки в оболочке по 145 мг либо в обычной форме — капсулы по 200 мг). При применении фибратов на 30–50 % снижаются уровни ТГ, на 10–25 % — уровни ХС ЛПНП, на 10–25 % повышаются уровни ХС ЛПВП. В нескольких исследованиях (HHS, BIP, VA-HIT, FIELD) показаны благоприятные эффекты фибратов на сердечно-сосудистый прогноз, особенно у больных с СД 2-го типа (при этом рекомендуется достижение целевого уровня ТГ в крови менее 1,7 ммоль/л; целевого уровня ХС ЛПВП — более 1,15 ммоль/л для мужчин и более 1,3 ммоль/л для женщин). В крупных исследованиях DAIS, FIELD, ACCORD показаны протекторные эффекты фенофибрата в отношении диабетической нефропатии. Фенофибрат может использоваться как изолированно (например, при наследственных формах гипертриглицеридемии), так и в сочетании со статинами (в большинстве других ситуаций, в т.ч. при СД 2-го типа; в сочетании с аторвастатином или симвастатином, оба в дозировках до 40 мг/сут; в режиме «статин — вечером, фибрат — утром»). При применении комбинации фенофибрата со статином гиполипидемические эффекты усиливаются. Такая комбинация обычно хорошо переносится, но требует дополнительного контроля мышечной и печеночной безопасности. Фенофибрат не следует использовать у больных при уровнях СКФ менее 60 мл/мин (в западных странах, в частности в США, он разрешен при ХПП 2–4-й стадий, но для использования в таких ситуациях рекомендована дозировка 45 мг/сут.

Изменения образа жизни

Изменениям образа жизни отводится важнейшее место в обеспечении рено- и кардиопротекции при ХПП. Эти подходы не требуют значимых финансовых затрат (ввиду чего весьма доступны) и обеспечивают существенную степень сердечно-сосудистой и/или почечной защиты. Следует подчеркнуть, однако, что любое изменение привычного для больного образа жизни сложно достижимо. Оно требует от пациента осознанного понимания необходимости в его осуществлении, значительной решимости и твердости, тесного сотрудничества с врачом; во многих случаях эти условия малодостижимы, что обеспечивает низкую приверженность больных к такого рода рекомендациям. Общепризнано, что для пациента значительно проще принимать назначенные ему медикаментозные препараты, чем устойчиво придерживаться рекомендаций по изменениям образа жизни. Для врача также существенно легче просто порекомендовать лекарственную терапию, чем обсуждать и настойчиво, обычно многократно разъяснять необходимость постоянного следования врачебным (медикаментозным и немедикаментозным) назначениям.

Далее нами более подробно рассматриваются основные рекомендации по изменению образа жизни для больных с ХПП.

Прекращение курения

Курение рассматривается в качестве общепризнанного независимого фактора риска смерти от заболеваний сердечно-сосудистой системы, легких, а также от различных форм злокачественных новообразований. Прекращение курения способствует отчетливому снижению этого риска. Пункт о необходимости прекращения курения включен как обязательный в Рекомендации экспертов всех кардиологических, пульмонологических и онкологических обществ и ассоциаций мира для соответствующих категорий пациентов. Значительно меньше известно о влиянии курения на темп прогрессии ХПП. Основываясь на данных ретроспективных анализов, R.W. Schrier и соавторы пришли к заключению, что прекращение курения может обеспечивать уменьшение скорости снижения функции почек при ХПП. С учетом того, что практически все больные с ХПП относятся к категории высокого (или очень высокого) сердечно-сосудистого риска, прекращение курения становится неотъемлемым компонентом немедикаментозных подходов для лиц с ХПП. Ниже приведены некоторые важные в практическом отношении рекомендации по воплощению этого подхода к изменению образа жизни.

Рекомендации по обсуждению с больным необходимости прекращения курения (адаптировано из Gidding S.S. et al., 2009)

При любой возможности обсуждать эту проблему с больным.

Курение — один из наиболее мощных устранимых факторов сердечно-сосудистого, пульмонального и онкологического риска. Для иллюстрации степени этого риска можно указать, что человек, выкуривающий 1 пачку сигарет в сутки на протяжении ≥ 1 года, имеет в 5–6 раз более высокий риск развития инфаркта миокарда в сравнении с некурящим того же возраста и пола.

Вопреки распространенному мнению, наличие фильтра в сигарете, а также сниженное количество никотина и смол в «легких» и «суперлегких» сигаретах не приводит к отчетливому уменьшению риска (исследование INTERHEART, 2006).

Риск при пассивном курении (английский термин second-hand smoking) подобен риску при активном курении.

Степень сердечно-сосудистого риска у бросившего курить отчетливо снижается примерно спустя 1–1,5 года. Степень пульмонального и онкологического риска после прекращения курения снижается более медленно.

Программы психологической помощи, никотинзамещающая терапия, бупропион, varenicline.

Ограничение избыточной массы тела

Абдоминальное ожирение (особенно при уровнях индекса массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²) признается независимым фактором сердечно-сосудистого риска, риска развития и прогрессирования СД 2-го типа, а также риска прогрессирования ХПП. Показано, что уменьшение массы тела у пациентов с абдоминальным ожирением позволяет значимо снижать кардиометаболический и, возможно, почечный риск. Лицам с ожирением, а также лицам с избыточной массой тела (ИМТ в пределах 25,0–29,9 кг/м²) рекомендуется снижение ИМТ для уменьшения риска прогрессирования ХПП и риска кардиоваскулярных поражений. Рекомендуется поддержание оптимального уровня массы тела (ИМТ 18,5–24,9 кг/м², окружность талии менее 102 см для мужчин и менее 88 см для женщин).

Некоторые из подходов, которые следует обсуждать с пациентом, представлены ниже.

Некоторые рекомендации по обсуждению с больным проблемы ограничения избыточной массы тела (адаптировано из Gidding S.S. et al., 2009)

Не следует рекомендовать снижение массы тела больным с острым коронарным синдромом и с тяжелой сердечной недостаточностью (III–IV функциональные классы по NYHA).

Для лиц с абдоминальным ожирением, имеющих АГ, снижение массы тела на 1 кг позволяет уменьшить уровни систолического АД примерно на 2 мм рт.ст.

Преимущество следует отдавать немедикаментозным подходам; эффективны программы психологической помощи.

Для пациентов в стабильном состоянии — 45–60 минут в день индивидуально подобранных по интенсивности аэробных динамических физических нагрузок (можно частями).

Чаще есть дома, лучше — семьей; как можно реже — в ресторанах fast food.

Знать свою потребность в калориях и их количество в продуктах.

Контролировать массу тела.

Есть малыми порциями.

Свежие овощи и фрукты; не соки (включая свежевыжатые).

Птица без кожи.

Уменьшать добавленные сахара (added sugars — сахарозу, глюкозу, фруктозу, мальтозу, декстрозу, концентрированные фруктовые соки, мед).

Не использовать информацию из коммерческих масс-медиа о желательных размерах порций, о компонентах блюд.

Лишь при неэффективности немедикаментозных подходов и программ психологической помощи возможно применение медикаментозных подходов к лечению ожирения (например, сибутрамина; нужно иметь в виду, что при его использовании может умеренно повышаться АД). Высокий риск при использовании не имеющих полученной в рандомизированных исследованиях доказательной базы в лечении ожирения препаратов (различных средств растительного происхождения; препаратов, вызывающих анорексию/тошноту; противоэпилептических и др.).

Ограничение приема белка с пищей — низкобелковые диеты (НБД)

Значимость этого подхода в ренопротекции у лиц с ХПП продолжает оставаться предметом дискуссий, несмотря на более чем 30-летний период достаточно интенсивного изучения этой проблемы. Не останавливаясь подробно на деталях дискуссий, коснемся лишь тех аспектов, по которым позиции ведущих экспертов представляются согласованными.

Для здорового взрослого человека индустриально развитых стран стандартным считается потребление белка с пищей (из животных и растительных продуктов) в количестве около 1,35 г/кг массы тела в сутки (так называемый западный рацион); у женщин количество белка в пище обычно на 30–50 % ниже, чем у мужчин. Для большинства лиц с ХПП, особенно при снижении функции почек, считается целесообразным уменьшение количества потребляемого с пищей белка: при 1–2-й стадиях ХПП — до уровней 0,80–0,85–1,0 г/кг массы тела в сутки, при 3–4-й стадиях — до 0,6–0,8 г/кг массы тела в сутки; при 5-й стадии у лиц, не получающих диализного лечения, — возможно до ≤ 0,6 г/кг массы тела в сутки.

Достижение и длительное поддержание этих ограничений обеспечивает развитие комплекса благоприятных патофизиологических эффектов (см. ниже), реализующихся в замедление прогрессирования почечного поражения.

Многие авторы, рассматривающие обсуждаемую проблему, подчеркивают сложность длительного поддержания реального ограничения белка в рационе; часто — низкую приверженность больных к рекомендуемым им вариантам диет; необходимость регулярного контроля уровней мочевины мочи (для учета поступления белка с пищей); важность обучения больных; желательность их ведения с участием специально обученных диетологов. Все это, несомненно, делает воплощение такого подхода в клиническую практику очень нелегкой задачей.

Обоснование целесообразности ограничения потребления белка с пищей при ХПП (адаптировано из Fouque D., Aparicio M., 2007):

— Безопасность.

— Уменьшение микроальбуминурии, протеинурии, уменьшение перегрузки нефронов.

— Уменьшение инсулинорезистентности.

— Улучшение липидного профиля, уменьшение оксидативного стресса.

— Улучшение фосфорно-кальциевого баланса, снижение уровней паратиреоидного гормона сыворотки крови, снижение потребности в применении препаратов эритропоэтина.

— Уменьшение метаболического ацидоза.

— Улучшение контроля АД.

— Уменьшение клинических проявлений уремической интоксикации.

— Увеличение времени до начала диализного лечения.

— Увеличение выживаемости.

Безопасность. Ограничение потребления белка до уровня около 0,6–0,7 г/кг массы тела в сутки (так называемые собственно низкобелковые диеты) считается достаточно безопасным при условиях, что ≥ 50 % белка пациент получает из животных продуктов и что обеспечивается адекватный лабораторный и клинический контроль маркеров нутритивного дефицита. В случаях, когда используется такое и особенно более значительное снижение употребления белка (0,6–0,3 г/кг массы тела в сутки — так называемые очень низкобелковые диеты) для предупреждения развития мальнутриции, применяются добавки незаменимых аминокислот или кетокислот.

Уменьшение протеинурии при использовании НБД продемонстрировано в многочисленных сообщениях: этот эффект становится отчетливым уже в течение первой недели и достигает максимума (примерно 20–37 % снижения в сравнении с исходным уровнем) к 3-му месяцу поддержания белкового ограничения. У различных пациентов отмечается весьма широкая вариабельность этого эффекта. Сочетание НБД с использованием ИАПФ/АРА2 обеспечивает суммацию антипротеинурических эффектов (что объясняют возможными различиями положительного влияния этих подходов на интрагломерулярную гемодинамику: дилатацией постгломерулярных артериол под влиянием ИАПФ/АРА2 и констрикцией прегломерулярных артериол под влиянием НБД).

Снижение инсулинорезистентности при применении НБД связывают с ослаблением неблагоприятных эффектов уремических токсинов на метаболизм глюкозы и жирных кислот. Показано, что при использовании НБД на протяжении 3 месяцев у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и с СД, имеющих ХПП, отмечается улучшение чувствительности тканей к инсулину, уменьшение гиперинсулинемии, снижение потребности в инсулине.

Улучшение липидного профиля. Так как ограничение поступления белка в организм обычно достигается снижением его потребления из животных продуктов (мясо, сыр), то уменьшается и поступление присутствующих в таких продуктах насыщенных жиров, что способствует улучшению липидного профиля. Уменьшению липидных нарушений при использовании НБД может отчасти способствовать и наблюдаемое при этом уменьшение протеинурии. Позитивные эффекты НБД на липиды считают ответственными за выявляемое у лиц с ХПП на фоне ограничения приема белка с пищей снижение оксидативного стресса.

Улучшение фосфорно-кальциевого баланса, снижение уровней паратиреоидного гормона сыворотки крови. Уменьшение потребления белка ведет к ограничению поступления в организм фосфатов (1 г белка животного происхождения содержит до 13 мг фосфатов). Показаны благоприятные эффекты НБД в сочетании с добавками кетокислот на уровни паратиреоидного гормона и на клинические проявления почечной остеодистрофии. В немногочисленных сообщениях представлены данные об уменьшении потребности в использовании препаратов эритропоэтина на фоне НБД в сочетании с добавками кетокислот (параллельное степени снижения уровней паратиреоидного гормона сыворотки).

Уменьшение метаболического ацидоза. НБД могут использоваться для уменьшения метаболического ацидоза, присущего многим больным с ХПП (в первую очередь при сниженной функции почек). Показано, что ограничение потребления белка, в первую очередь животного происхождения, в сочетании с добавками кетокислот значительно уменьшает метаболический ацидоз, существенно увеличивает уровни бикарбоната сыворотки крови.

Улучшение контроля АД. О достижении этого эффекта на фоне использования НБД сообщает ряд авторов. Так, V. Beluzzi и соавт. при использовании очень низкобелковой диеты (со средним потреблением 0,54 г/кг массы тела в сутки) в сочетании с добавками кетокислот отметили снижение цифр АД со 143 ± 19/84 ± 10 мм рт.ст. до 128 ± 16/78 ± 7 мм рт.ст. Полагают, что степень выраженности благоприятного влияния на АД выше при использовании ограничения белков животного происхождения в сравнении с растительными. Механизм антигипертензивного влияния НБД остается малоизученным; полагают, что определенную роль в его развитии может играть уменьшение поступления в организм натрия при ограничении белка в рационе.

Уменьшение клинических проявлений уремической интоксикации, увеличение времени до начала диализного лечения, увеличение выживаемости. Изучению влияния НБД на клинические проявления и отдаленный прогноз при ХПП посвящены лишь единичные рандомизированные контролируемые сообщения и немногочисленные метаанализы. Их результаты свидетельствуют о тенденции к улучшению «почечного прогноза» (определяемого как возникновение необходимости в диализном лечении, удвоение уровней креатинина сыворотки и др.) на фоне НБД.

Ограничение приема алкоголя

Для больных употребление в сутки более 10 г алкоголя (примерно 1 бокала вина) для женщин и более 20 г (примерно 2 бокала вина) для мужчин считается сопряженным с увеличением сердечно-сосудистого риска. Выбор менее неблагоприятного (или относительно более благоприятного в сердечно-сосудистом плане) варианта спиртного (пиво, вино, крепкие напитки) продолжает оставаться предметом дискуссий. Следует принимать во внимание, что для тех лиц, которые имеют активные заболевания печени, особенно протекающие с повышением уровней билирубина, аминотрансфераз, а также заболевания печени с портальной гипертензией, указанные выше дозы алкоголя являются неприемлемыми. Избыточное употребление алкоголя наряду с курением по определению S.S. Gidding и соавт. является «одной из наиболее важных предотвратимых причин смерти» в развитых странах.

Физические нагрузки

Гиподинамия общепризнанна в качестве фактора риска развития и прогрессирования АГ, а также фактора сердечно-сосудистого риска в целом. При отсутствии сердечно-сосудистой нестабильности и иных противопоказаний индивидуально подобранные для пациента умеренные аэробные динамические физические нагрузки оказывают комплекс благоприятных в сердечно-сосудистом и почечном отношении патофизиологических влияний, включая нейрогуморальные эффекты на вегетативную нервную систему, мышцы, сосудистый тонус, системный и локальные внутрисосудистые воспалительные ответы, гликемию.

Лицам без АГ (с целью снижения риска ее развития), а также лицам с АГ (для улучшения контроля АД) рекомендуется 4–7 раз в неделю осуществлять 30–60-минутные динамические физические нагрузки умеренной интенсивности на воздухе (ходьба, бег, плавание, велосипед). Следует начинать с меньшей продолжительности физических нагрузок и при отсутствии противопоказаний постепенно повышать до 30–60 мин/сут. Более значительные физические нагрузки не приносят дополнительного благоприятного эффекта.

Ниже приведены некоторые из подходов, которые могут быть использованы при реализации программы увеличения физических нагрузок.

Некоторые подходы к увеличению физических нагрузок с целью снижения сердечно-сосудистого риска (адаптировано из Gidding S.S. et al., 2009)

Даже небольшое увеличение физической активности полезно!

Для пациентов в стабильном состоянии — 30–60 минут в день индивидуально подобранных по интенсивности аэробных динамических физических нагрузок (можно по частям).

Возможности есть и на рабочем месте (ступеньки вместо лифта).

При возможности сокращать время просмотра телевизионных программ, время компьютерных игр, работы на компьютере (Интернет), суммарно — желательным для снижения сердечно-сосудистого риска считается продолжительность такого рода деятельности не более 10 ч в неделю.

Ограничение приема поваренной соли с пищей

Избыточное употребление поваренной соли с пищей играет одну из ключевых ролей в развитии АГ, возникновении цереброваскулярных катастроф (на фоне осложненного гипертензивного криза), декомпенсации сердечной недостаточности, в ряде случаев — прогрессии ХПП. При обсуждении роли поваренной соли в развитии АГ следует упомянуть о вариабельной чувствительности АД к избытку поступающего в организм натрия. Широкое распространение получили термины «солечувствительность» и «солерезистентность». Под первым из них понимают склонность пациента к развитию повышения АД при употреблении избытка натрия (поваренной соли) с пищей. Под солерезистентностью понимают отсутствие повышения АД при приеме поваренной соли в избытке. Степень солечувствительности, по крайней мере в части случаев, определяется наследственными факторами. Солечувствительность увеличивается с возрастом.

В течение последних лет представлены убедительные экспериментальные и клинические свидетельства того, что избыточное диетическое употребление натрия является весомым патофизиологическим фактором развития гипертрофии и концентрического ремоделирования левого желудочка как у пациентов с АГ, так и у нормотензивных лиц.

В становлении АГ у пациентов с ХПП (а также у лиц без почечных поражений) определенное место отводится задержке натрия почками. Она может быть обусловлена генетически детерминированными дефектами ренальной экскреции натрия. У здоровых лиц при повышении АД наблюдается увеличение натрийуреза, приводящее к уменьшению объема циркулирующей крови, снижению сердечного выброса, что способствует нормализации АД. Предполагается, что у части лиц с АГ имеются первичные дефекты выведения натрия (возможно, связанные с гетерогенностью нефронов), характеризующиеся нарушением зависимости уровней натрийуреза от значений АД. При этом увеличение натрийуреза у них развивается при более высоких уровнях АД, чем в норме, что способствует становлению АГ.

Еще одним возможным фактором, способствующим задержке натрия почками, может быть врожденное уменьшение фильтрационной поверхности. Так, показано, что у 30–40 % практически здоровых лиц в возрасте до 30 лет количество нефронов составляет менее 800 000 в каждой из почек, что меньше, чем в среднем в популяции здоровых людей. Эти лица имеют меньшую способность к экскреции натрия и, таким образом, рассматриваются некоторыми авторитетными патофизиологами как предрасположенные к развитию АГ. Представлены данные о генетической детерминированности количества нефронов в почках. Приобретенное уменьшение фильтрационной поверхности (на фоне уменьшения количества нефронов в процессе прогрессирования почечного поражения) является весомым фактором развития АГ у больных с ХПП.

Ограничение потребления поваренной соли — важный компонент изменений образа жизни при АГ, хронической сердечной недостаточности, у многих больных с ХПП (кроме имеющих солетеряющие состояния). Представлены доказательства того, что при АГ стабильное ограничение поваренной соли в рационе до уровней менее 6 г/сут обеспечивает снижение значений систолического АД на 2–8 мм рт.ст., что ассоциируется со снижением темпа развития гипертрофии левого желудочка (и, возможно, с ее регрессией), уменьшением риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф. У лиц с отчетливой склонностью к задержке жидкости в организме (например, в части случаев у пациентов с ХПП, с хронической сердечной недостаточностью) может требоваться более значительное ограничение потребления поваренной соли (до уровней менее 3 г/сут). Нефрологи и кардиологи мира единогласно констатируют наличие больших сложностей с реальным воплощением рекомендованных уровней ограничения поваренной соли в рационе и связанную с этим весьма низкую приверженность пациентов к выполнению этой рекомендации.

Некоторые рекомендации по обсуждению с больным проблемы ограничения поваренной соли в рационе (адаптировано из Gidding S.S. et al., 2009):

— Солонки на столе нет (считают, что воплощение только одного этого подхода может способствовать уменьшению потребления соли примерно на 30 %).

— Использовать другие специи и пряности.

— Готовить без соли (это также может снизить потребление соли ~ на 30 %).

— Свежие овощи/фрукты (не консервированные, не соки).

— Среди препаратов от изжоги и головной боли выбирать те, которые не содержат натрия бикарбонат и карбонат.

— Приобретать низкосолевые продукты, не есть: чипсы, пиццу, кетчупы, супы и другую пищу из пакетов, сладкие/шоколадные батончики, пищу с большим количеством соуса.

Мероприятия, направленные на снижение протеинурии

Роль протеинурии (альбуминурии) в прогрессировании ХПП

Как мы уже отмечали, в большинстве случаев ХПП прогрессирует в ТСПН независимо от характера первоначального почечного поражения. При этом прогрессирование часто в большей мере определяется вторичными факторами (т.е. факторами риска прогрессирования ХПП), чем первоначальным почечным поражением. Наряду с АГ протеинурия сегодня рассматривается как один из ведущих факторов прогрессирования недиабетических и диабетических ХПП. Повышение гломерулярной проницаемости, наблюдаемое при ХПП, способствует поступлению в просвет проксимальных канальцев различных токсических/воспалительных факторов, включающих комплемент, воспалительные липопротеины, железосодержащие компоненты и повышенное количество белка, что ведет к перегрузке тубулярных эпителиальных клеток. Мембраноатакующий комплекс C5b-9, депонируясь в проксимальном тубулярном эпителии, ведет к повреждению канальцев и интерстиция. Воспалительные липопротеины, взаимодействуя с тубулярными эпителиальными клетками, индуцируют хемокины, которые способствуют воспалительным процессам. Профильтрованное сывороточное железо или трансферрин индуцируют формирование свободных кислородных радикалов, являющихся токсичными для эпителиальных клеток канальцев. Перегрузка транспортной системы проксимальных канальцев белком ведет к индукции хемокинов, оксида азота и факторов роста. При этом активированные клетки проксимальных канальцев приобретают свойства воспалительных клеток. Эти воспалительные/токсические компоненты индуцируют гломерулярные тубулярные повреждения, способствуют гиперплазии тубулярного эпителия и в конечном итоге развитию тубулоинтерстициального фиброза.

Результаты многочисленных контролируемых исследований показали, что при диабетических и недиабетических ХПП более высокие уровни протеинурии ассоциируются с повышенным риском прогрессирования почечных поражений. У больных с минимальной протеинурией (т.е. < 1,0 г/сут) обычно имеет место медленное снижение скорости клубочковой фильтрации (около 3–4 мл/мин/год). Напротив, при большой протеинурии (т.е. > 3 г/сут) наблюдается более быстрое снижение клубочковой фильтрации (около 7–14 мл/мин/год).

Роль ИАПФ и АРА2 в снижении протеинурии при ХПП

В крупных контролируемых исследованиях при диабетических и недиабетических ХПП было подтверждено отчетливое снижение протеинурии под влиянием ИАПФ или АРА2 со снижением прогрессирования ХПН, причем такая связь мало зависела от интенсивности снижения АД. По мнению M. Praga, в связи с тем, что снижение протеинурии под влиянием ИАПФ или АРА2 происходит в первые недели или месяцы лечения, оно может служить показателем эффективности ингибиции ренинангиотензиновой системы на фоне ИАПФ или АРА2 и критерием прогнозирования эффективности длительной терапии этими классами лекарственных препаратов. Отсутствие снижения протеинурии в течение 3–6 месяцев применения ИАПФ и/или АРА2 следует оценивать как отсутствие положительного эффекта лечения или несущественный эффект.

Рекомендации по оценке уровней протеинурии и осуществлению мер, направленных на ее снижение, для больных с ХПП, не получающих диализного лечения (адаптировано из K/DOQI, 2006; Levin A. et al., 2008)

Оценка уровней протеинурии

Оценка уровней протеинурии должна производиться у всех лиц, имеющих высокий риск развития ХПП, включая лиц с СД, АГ, системными заболеваниями соединительной ткани, системными васкулитами, а также у лиц, имеющих СКФ менее 60 мл/мин и/или отеки.

Рекомендуется определение отношения протеин/креатинин мочи или альбумин/креатинин мочи. Для больных с СД определение отношения альбумин/креатинин мочи является предпочтительным.

Уровни отношений протеин/креатинин > 100 мг/ммоль или альбумин/креатинин > 60 мг/ммоль следует рассматривать как пороговые, определяющие высокий риск прогрессии почечного поражения к ТСПН.

Меры, направленные на снижение протеинурии

Взрослые лица с СД и персистирующей альбуминурией (при уровнях соотношения альбумин/креатинин > 2,0 мг/ммоль для мужчин и > 2,8 мг/ммоль для женщин) должны получать ИАПФ или АРА2 для замедления прогрессии ХПП.

ИАПФ или АРА2 являются препаратами выбора для уменьшения протеинурии.

У некоторых больных с целью снижения протеинурии может использоваться антагонист альдостерона.

Определенный эффект в отношении снижения протеинурии могут оказывать диета с ограничением белка в рационе и снижение массы тела (для лиц с повышенным индексом массы тела).

Лечение анемии

Распространенность анемии при ХПП

При ХПП со сниженной функцией почек (стадии 2–5) анемия имеет высокую распространенность; частота ее выявления возрастает по мере увеличения степени нарушения почечной функции, составляя от 8–27 % при 2-й стадии ХПП до 67–100 % при 5-й стадии (Locatelli F. et al., 2009). Патофизиология развития анемии, ассоциированной с ХПП, представляется многофакторной (в качестве ведущего механизма рассматривают неадекватную продукцию эритропоэтина в почках, также обсуждается роль дефицита эндогенного железа, нарушений депонирования железа в тканях и других факторов) (Foley R.N. et al., 2009).

Влияние анемии на прогноз

Анемия у больных с ХПП считается весомым неблагоприятным фактором, ухудшающим качество жизни, повышающим сердечно-сосудистую, почечную и общую летальность (что касается как больных, получающих диализное лечение, так и додиализных пациентов). Основные негативные кардиоваскулярные эффекты анемии при ХПП суммированы ниже.

Неблагоприятные кардиоваскулярные эффекты анемии при ХПП (адаптировано из Foley R.N. et al., 2009):

— Перегрузка левого желудочка объемом, развитие его эксцентрической гипертрофии и дилатации.

— Нарушение доставки кислорода и питательных веществ к миокарду, повышение риска ишемизации.

— Усугубление эндотелиальной дисфункции, повышение темпа прогрессирования атеросклеротических поражений.

— Нарастание степени фиброзирования миокарда (как диффузного, так и локального). Нарушение диастолической функции левого желудочка.

— Вследствие локальных ишемизации и фиброзирования миокарда — его электрическая негомогенность и повышение риска аритмий.

— Повышение сердечно-сосудистой летальности.

Влияние эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭСП) на прогноз при ХПП

Современные подходы к лечению анемии при ХПП с использованием ЭСП — эритропоэтинов введены в клиническую практику уже более 20 лет назад. Несмотря на достаточно длительный период изучения, высокий интерес клиницистов, наличие в широкой практике сразу нескольких лекарственных препаратов от авторитетных компаний-производителей, а также наличие данных ряда крупных контролируемых рандомизированных исследований, многие тактические вопросы коррекции анемии при ХПП остаются недостаточно уточненными. В представленных в 90-е годы ХХ века эпидемиологических наблюдениях просматривалась уверенная тенденция к улучшению сердечно-сосудистого прогноза и снижению почечной и общей летальности при коррекции анемии при ХПП с использованием ЭСП в сочетании с препаратами железа. Такие результаты выглядели патофизиологически обоснованными и служили основанием как для расширения применения ЭСП в целом, так и для установления достаточно высоких целевых уровней (гемоглобина, ферритина, насыщения трансферрина) при их использовании. Еще в 2004 г. целевые значения гемоглобина для лиц с ХПП составляли от 110 до 140 г/л (лишь для лиц с сопутствующей хронической ишемической болезнью сердца устанавливалась верхняя граница 120 г/л). Однако по мере появления данных контролируемых рандомизированных исследований позиция мировых экспертов в отношении целевых значений упоминавшихся параметров стала становиться более сдержанной — полное устранение анемии перестало рассматриваться как желательное.

Современные подходы к коррекции анемии при ХПП

Результаты контролируемых рандомизированных исследований, а также данные нескольких крупных метаанализов послужили основанием для пересмотра позиций европейских и американских нефрологов в отношении тактики проведения противоанемического лечения при ХПП (включая применение и ЭСП, и препаратов железа). Современные подходы (в соответствии с Рекомендациями 2007–2008 гг. экспертов Европы и США) представлены ниже.

Рекомендации по лечению анемии для больных с ХПП, не получающих диализного лечения (адаптировано из K/DOQI, 2006; Levin A. et al., 2008)

Определение

Уровни гемоглобина < 135 г/л для взрослых мужчин, < 115 г/л для взрослых женщин и < 120 г/л для мужчин в возрасте > 70 лет рассматриваются как анемия.

Больным с уровнем гемоглобина < 120 г/л рекомендуется оценка следующих лабораторных показателей: гемо-глобин, количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула, количество тромбоцитов, количество ретикулоцитов, уровень ферритина сыворотки, насыщение трансферрина.

Применение ЭСП

Использование ЭСП рекомендуется начинать больным с анемией (если уровни гемоглобина < 100 г/л) при адекватном уровне запаса железа.

Для больных, получающих ЭСП, в качестве целевого следует рассматривать уровень гемоглобина 110 г/л. Приемлемыми являются значения гемоглобина в пределах 100–120 г/л.

Назначение ЭСП должно быть обсуждено со специалистом, имеющим опыт их применения.

Применение препаратов железа

Больным с уровнем гемоглобина < 110 г/л, не получающим ЭСП, рекомендуется использование препаратов железа для поддержания уровней ферритина > 100 нг/мл и насыщения трансферрина > 20 %.

Больным, получающим ЭСП, рекомендуется использование препаратов железа для поддержания уровней ферритина > 100 нг/мл и насыщения трансферрина > 20 %.

Пероральные формы препаратов железа для больных ХПП являются предпочтительным железозамещающим лечением первой линии.

Препараты железа для внутривенного использования рекомендуются больным, у которых не достигаются целевые уровни ферритина и/или насыщения трансферрина при применении пероральных форм препаратов железа, а также таким больным, которые не переносят пероральные формы препаратов железа.

При использовании препаратов эритропоэтина (ЭПО):

— предпочтение следует отдавать подкожному пути введения;

— обычная кратность введения препаратов ЭПО — 1–3 раза в неделю при равномерном распределении дозы между введениями, примерно равными интервалами между ними;

— на начальном этапе (в фазе коррекции гемоглобина) кратность введения препаратов ЭПО обычно составляет 3 раза в неделю; в дальнейшем при снижении дозы ЭПО сначала уменьшается разовая доза, затем — кратность; при повышении дозы ЭПО обычно сначала увеличивают кратность его введения, затем — разовую дозу;

— подход к подбору дозы ЭПО в фазе коррекции обычно осуществляется следующим образом: начальная доза 20–50 мЕ/кг/нед; если прирост уровня гемоглобина через 2 недели составляет менее 5 г/л, то следует увеличить недельную дозу ЭПО на 25–50 %; если прирост уровня гемоглобина в пределах 5–10 г/л, то лечение ЭПО следует продолжить в прежней дозе; если же прирост уровня гемоглобина превышает 10 г/л, то следует снизить дозу ЭПО на 25–50 %;

— при достижении целевого уровня гемоглобина переходят к поддерживающей фазе (с контролем гемоглобина 1 раз в 2 недели; обычно поддерживающие дозы ЭПО примерно на 25 % ниже, чем при завершении фазы коррекции); при уровне гемоглобина более 120 г/л введение ЭПО временно прекращают;

— у больных, требующих для поддержания уровней гемоглобина применения ЭПО в дозе 130–150 мЕ/кг/нед и более при подкожном введении, констатируется резистентность к ЭПО и требуется выяснение и устранение ее причин;

— контроль за дозой используемых препаратов железа осуществляется путем определения уровней сывороточного ферритина (целевой уровень — 500–800 нг/л) и насыщения трансферрина сыворотки (целевой уровень — 35–50 %); оценка этих показателей осуществляется 1 раз в 3 месяца.

При использовании пролонгированных активаторов рецепторов эритропоэтина (ПАРЭ):

— пути введения — внутривенный или подкожный;

— начальная доза обычно 0,6 мкг/кг 1 раз в 2 недели;

— дозу ПАРЭ подбирают на основании уровней гемоглобина: при приросте гемоглобина менее чем на 10 г/л за месяц дозу ПАРЭ увеличивают на 50 %; если прирост гемоглобина составляет более 20 г/л за месяц, то дозу ПАРЭ снижают на 50 %; в случае достижения уровней гемоглобина, превышающих целевые, введение ПАРЭ пропускают до снижения гемоглобина к величинам менее 120 г/л.

Лечение нарушений минерального обмена

Дефекты баланса кальция и фосфора, вторичный гиперпаратиреоз при ХПП 3–5-й стадий являются нередко выявляемыми нарушениями. Их распространенность варьирует от 17–45 % при 3–4-й стадиях ХПП до 56–82 % при 5-й стадии ХПП. Нарушения минерального обмена рассматриваются как независимый фактор неблагоприятного прогноза как у додиализных больных, так и у пациентов, получающих диализное лечение. Представлены данные о том, что вторичный гиперпаратиреоз играет важную роль в развитии при ХПП кальцификации стенок аорты и крупных артерий (в том числе коронарных) со снижением их эластичности и податливости, развитии гипертрофии левого желудочка и, опосредованно, диастолической его дисфункции и хронической сердечной не-достаточности.

Рекомендации по выявлению и лечению нарушений минерального обмена для больных с ХПП, не получающих диализного лечения (адаптировано из K/DOQI, 2006; Levin A. et al., 2008)

Оценка и лечебные цели

Больным ХПП 3-, 4- и 5-й стадий, имеющим прогрессирующее снижение функции почек, рекомендуется определение уровней кальция, фосфата и интактного паратиреоидного гормона.

В ходе лечения сывороточные уровни кальция и фосфата должны поддерживаться на нормальных значениях.

Уровни интактного паратиреоидного гормона могут быть выше нормальных. Целевые уровни интактного паратиреоидного гормона в сыворотке не установлены.

Лечебные подходы

Для лечения гиперфосфатемии рекомендуется длительное ограничение фосфатов в рационе.

В случае если диетическое ограничение фосфатов не обеспечивает контроля гиперфосфатемии, при отсутствии гиперкальциемии рекомендуется лечение кальцийсодержащими фосфатными биндерами (кальция карбонат или кальция ацетат).

При развитии гиперкальциемии дозу кальцийсодержащих фосфатных биндеров или аналогов витамина D рекомендуется уменьшить.

Коррекция гипокальциемии рекомендуется больным, имеющим клинические проявления гипокальциемии, а также тем, у которых она сочетается с повышенным уровнем паратиреоидного гормона.

Аналоги витамина D могут быть назначены, если сывороточные уровни интактного паратиреоидного гормона > 53 пмоль/л. Лечение должно быть прервано при развитии гиперкальциемии или гиперфосфатемии либо если уровни паратиреоидного гормона < 10,6 пмоль/л. Назначение аналогов витамина D должно быть обсуждено со специалистом, имеющим опыт их применения.

Доказательная база, которая позволила бы рекомендовать использование фосфатных биндеров, не содержащих кальций, новых аналогов витамина D, а также кальцимиметиков, является недостаточной.

Подготовка к началу лечения с замещением функции почек

Рекомендации по подготовке к лечению с замещением функции почек для больных с ХПП (адаптировано из K/DOQI, 2006; Levin A. et al., 2008)

Лечебная помощь до начала лечения с замещением функции почек:

По возможности больные с уровнем СКФ < 30 мл/мин/м2 должны получать комплексную лечебную помощь; рекомендуется включение в нее образовательной программы, с обсуждением вопросов изменения образа жизни, медикаментозного лечения, формирования сосудистого доступа, трансплантации почки.

Время начала лечения с замещением функции почек

Уровень СКФ, ниже которого следует начинать лечение с замещением функции почек при ХПП, является неустановленным.

Больным со СКФ < 20 мл/мин/м2 лечение с замещением функции почек может быть начато при наличии любой из следующих особенностей:

— клинические проявления уремии;

— рефрактерные метаболические осложнения (гиперкалиемия, ацидоз);

— рефрактерная перегрузка объемом (клинически проявляющейся резистентными отеками или АГ);

— рефрактерное к диетическим мерам снижение нутритивного статуса (оцененного по уровню альбумина сыворотки и по безотечной массе тела).

Пройти тестовое задание к симпозиуму