Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 3-4 (том 17) 2012

Мультицентровое европейское исследование
 

Введение

Инфекционный вульвовагинит может быть результатом разрастания патогенных или условно-патогенных микроорганизмов, которые становятся патогенными вторично в результате нарушения баланса в экосистеме (дисбактериоза), развивающегося вследствие других болезней или их лечения.

Свыше 95 % случаев вагинита в развитых странах [1] обусловлены Trichomonas vaginalis (Tv), Candida albicans (Ca) или Gardnerella vaginalis (Gv). Рецидивы — основное осложнение этих инфекций, нарушающее благополучие женщины и пары в целом. При трихомониазе в особенности всегда имеется вероятность того, что партнер является бессимптомным носителем, а будучи таковым, он не склонен участвовать в исследованиях или проходить лечение. Поэтому, если точный этиологический диагноз невозможен, при выборе подходящего лечения вагинального воспаления должна учитываться клиническая частота смешанных инфекций и вероятность рецидивов или суперинфекций, которые могут возникать при нарушении микросреды влагалища или ее серьезном повреждении однопрепаратным лечением [2]. Поэтому сегодня золотым стандартом лечения вульвовагинитов смешанной этиологии является применение комплексных препаратов с антимикотическим, антипротозойным и антибактериальным действием.

Препаратом, отвечающим всем этим требованиям, является Макмирор^® комплекс, содержащий нифуратель и нистатин. Нифуратель обладает мощным трихомонацидным действием, подобным действию метронидазола, но более сильным. Нифуратель также имеет умеренное антимикотическое действие и хорошую антибактериальную активность. Он воздействует на ферментативные процессы, от которых зависит рост микроорганизмов [4–7]. Нистатин способен изменять проницаемость грибковой мембраны и воздействовать на громадный спектр грибков, даже при низких дозах. Его действие in vitro дозозависимое. Сам по себе нистатин, даже в достоверных фунгицидных концентрациях, не обладает бактерицидным или бактериостатическим действием [8–10].

Комбинация двух лекарств in vitro и in vivo оказывает синергическое действие против грибов, при этом антипротозойный и антибактериальный эффекты нифурателя также усиливаются [11].

С момента своего появления на рынке комбинация нифурателя и нистатина была проверена в 28 испытаниях на 4519 пациентах, из которых 4424 женщины (в том числе 38 беременных) и 95 мужчин [12–19]. После одного цикла лечения, различные испытания дали сообщения о хороших клинических результатах у 60–100 % пациентов в зависимости от возбудителя заболевания. Второй цикл лечения был эффективен для 85–100 % пациентов. Никакого различия в эффективности двух фармацевтических форм, вагинальных суппозиториев и крема, не обнаружено. Комбинация нифурателя и нистатина показала очень хорошую переносимость, даже когда применялась беременными женщинами на слизистую влагалища. Настоящее мультицентровое исследование, проведенное в Швейцарии, было основано на привлечении большого числа различных случаев и разрабатывалось с целью подтвердить эффективность и безопасность данной лекарственной комбинации.

Пациенты и методы

В испытание вошли пациентки 46 больничных центров Швейцарии, больные вульвовагинитом. Подходящими для испытания считались женщины от 18 до 60 лет и имевшие не более одного полового партнера. В предшествующем зачислению месяце они не должны были получать местное или системное лечение в связи с вагинальным воспалением. Клинический диагноз вагинита должен был подтверждаться лабораторными исследованиями для выяснения грибковой, и/или протозойной, и/или бактериальной этиологии.

Интенсивность признаков и симптомов исчислялась баллами по полуколичественной рейтинговой шкале: 3 — сильно выраженная; 2 — выраженная; 1 — слабая; 0 — отсутствует. Вагинальные выделения, если были, исчислялись от 1 (скудные, текучие) до 3 (обильные, густые).

Допущенным к испытанию назначалось местное лечение вагинальными суппозиториями, содержащими нифуратель + нистатин (Макмирор^® комплекс 500), которые необходимо было вводить глубоко во влагалище на ночь в течение 10 дней.

Для полового партнера пациентки рекомендовалось применение местного препарата той же комбинации в форме крема (Макмирор^® комплекс) или только нифурателя перорально (Макмирор^®) при трихомониазе.

Ответ на терапию оценивался по динамике симптомов. В конце лечения (Т10), затем месяц спустя (Т40) больные проходили обследование у гинеколога, делалось лабораторное исследование вагинальных выделений. Во время испытания врачам и пациентам создавались удобные условия, чтобы они могли сообщать о каждой неблагоприятной реакции, фиксировать тип, степень, длительность и течение, выявлять, требуются ли какие-либо фармакологические меры. Если ввиду этих неблагоприятных реакций лечение приостанавливалось, определялись срок перерыва и целесообразность возобновления лечения.

В конце лечения (Т10) пациентка и ее врач-гинеколог высказывали свое мнение о безопасности и эффективности лечения. В следующем месячном цикле (Т40) эти данные корректировались на основании любых сохраняющихся симптомов, либо все еще положительной вагинальной секреции, либо наличия или сообщения о рецидивах.

Результаты исследования

Всего в испытании участвовали 465 пациентов, дав свое согласие после ознакомления с его методами и целями. Средний возраст участников был 32 ± 29,8 года, 56,1 % — замужние, 47,9 % — имеющие детей (рис. 1). По профессиональной принадлежности наибольшую группу составляли домохозяйки (31,4 %), затем служащие контор (27,7 %), занятые в производстве (19,4 %), студенты (6,0 %) и менеджеры (4,5 %). Только 70,6 % сообщили о том, что живут половой жизнью, хотя почти все (95,5 %) заявили, что имеют партнера.

В 6-месячный период, предшествующий испытанию, 109 пациентов (21,3 %) перенесли однажды или несколько раз вагинальное воспаление, в основном вызванное грибками (39,3 %) (рис. 2). На момент включения в испытание 45 пациентов имели сопутствующие патологии, наиболее часто встречались цистит (6 случаев), диабет (5 случаев) и больное горло/тонзиллит (4 случая).

Факторы, располагающие к вагинальному воспалению, были зафиксированы у 48 % пациентов. Наиболее частые — употребление пероральных контрацептивных препаратов (23,4 %), беременность (16,8 %), предшествующая антибиотикотерапия (5,4 %), иммунодефицит (1,5 %) и диабет (0,9 %). Имевшееся воспаление длилось от 10 дней до 1 месяца (41,1 %) и более 1 месяца (58,9 %).

Возбудителем вагинита, подтвержденного в 352 случаях микроскопическим исследованием и/или культивированием влагалищной секреции в 105 случаях, были в 44,7 % грибки, в 23,7 % бактериальная инфекция и в 3% трихомонадная инфекция. В 311 случаях (68 %) у больных были обнаружены ассоциации грибков с бактериями и/или трихомонадами. На рис. 3 приведена динамика изменения влагалищной микрофлоры в различные периоды наблюдения. Кислотность влагалища, определяемая с помощью полоски «стикс» или рН-метром, достоверно изменялась во время и после лечения, снижаясь с отметки 5,47 в ТО (перед лечением) до 4,88 Т10 (после лечения) и 4,72 в Т40 (спустя 1 месяц наблюдения).

На рис. 4 и 5 показана динамика проявления различных симптомов. Средняя интенсивность всех объективных симптомов (эритема, отек и вагинальные выделения) и субъективных признаков (жжение, зуд, дизурия и диспареуния) у части пациентов, поддерживающих половые отношения, достоверно снизилась уже в Т10 и была либо той же, либо еще ниже в дальнейшем. Частота различных симптомов в процентном выражении, выведенная на рис. 4 и 5, была также значительно ниже начальной в Т10 и даже продолжала снижаться в Т40.

В 70,5 % случаев партнер следовал назначенному лечению. Из 328 женщин, подтвердивших половые отношения на начальном этапе, 290 (88,4 %) сообщили, что во время лечения нифурателем и нистатином от них воздерживались. Назначенный режим дозирования выполнялся 92,7 % пациентов; только один из 23 (4,9 %), приостановивший лечение, и 3 из 11 (2,4 %), прервавших его совсем, решили поступить таким образом из-за неблагоприятных реакций. Еще 30 больных оставили лечение по различным причинам (несоблюдение режима, отказ от лечения, менструация). В табл. 1 приведено количество и описание нежелательных явлений, возникавших при лечении; только в 2 случаях сообщалось об острых симптомах (сухость во влагалище и жжение) и в 2 других сообщалось об усилившихся вагинальных выделениях и затянувшейся менструации, продолжавшейся более 4 дней.

В конце лечения 71,6 % пациентов отметили полное выздоровление, 25,0 % — значительное улучшение. И только 3,4 % больных не обнаружили каких-либо изменений своего состояния по сравнению с начальным этапом.

Мнение врачей, проводивших испытание, почти совершенно совпадало с мнением больных, склоняясь к отличной оценке эффективности в 66,2 %, хорошей — в 21,3 %, средней — в 7,5 % и слабой — в 2,8 %; не совпадали с такой оценкой около 2 % клинических учетных форм.

Во время третьего (Т40) посещения у 12 человек самими больными или врачом были признаны рецидивы, возникшие между Т10 и Т40 (2,58 %). Оценка эффективности в это посещение была отличной у 69,7 %, хорошей — у 27,0 % и плохой — у 3,3 %. Безопасность была признана отличной в 76,8 % случаях, хорошей — в 14,8 %, средней — в 1,9 % и слабой — в 0,9 %.

Выводы

Местная 10-дневная терапия с применением комбинации нифурателя и нистатина, проведенная на 465 пациентах, привела к полному излечению или значительному уменьшению субъективных и объективных вагинальных симптомов у высокого процента испытуемых. Лечение таким комбинированным препаратом не только уничтожило возбудителя заболевания, но и оказалось способным разорвать порочный круг перехода бактериальной или протозойной инфекции в микоз и обратно, который образуется в результате лечения одним лишь противобактериальным или трихомонацидным препаратом, что чревато видоизменением физиологической флоры.

В результате применения препарата Макмирор^® комплекс к концу курса лечения не только достигалась полная санация влагалища от смешанной патогенной инфекции, но и создавались условия для восстановления нормоценоза влагалищной среды, о чем свидетельствовало восстановление нормальной концентрации лактобациллы (рис. 3) и рН влагалищного содержимого. При этом отпадала необходимость проведения реабилитационных курсов эубиотиками и снижался процент рецидива заболевания.

Полученный результат подтверждался снижением рН до физиологической кислотности уже к концу лечения (Т10) с подтверждением через 1 месяц наблюдения (Т40) и низким числом случаев рецидивов (2,58 %) спустя один месяц даже у пациентов, многократно страдавших от вагинального воспаления в предшествующие 6 месяцев.

Испытание также подтвердило высокую безопасность и хорошую переносимость препарата при малочисленных случаях (2,4 %) неблагоприятных реакций ограниченной тяжести.