Газета «Новости медицины и фармации» 18 (431) 2012

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) — одно из наиболее распространенных заболеваний органов гепатопанкреатодуоденальной зоны (ГПДЗ). Около 10 % населения мира, а в группе лиц старше 60 лет — до 28 % страдает ЖКБ (Шалимов А.А. с соавт., 1997; Ветшев П.С., 1998; Ничитайло М.Е. с соавт., 2004; Toorch A. et al., 2006 и др.). Отмечается непрерывное увеличение осложненных форм заболевания, среди которых одно из ведущих мест занимает холедохолитиаз (ХЛ), выявляемый у 17,0–35,1 % больных ЖКБ. При осложнении ЖКБ холедохолитиазом конкременты чаще локализуются в дистальном отделе общего желчного протока в зоне большого соска двенадцатиперстной кишки БСДК (14,9–36,1 %), вызывая серьезные нарушения его функционального состояния. У 58,4–76,3 % больных ХЛ сопровождается обтурационной желтухой (ОЖ), гнойным холангитом, воспалением БСДК, билиарным панкреатитом, стенозированием дистального отдела общего желчного протока и другими осложнениями, существенно влияющими на тяжесть клинического течения заболевания, что затрудняет выбор оптимальной лечебной тактики, ухудшает непосредственные, отдаленные, функциональные результаты хирургических вмешательств и качество жизни оперированных больных (Шалимов А.А., 1998; Огородник П.В., 2002). Особое место занимает острый холангит, который ввиду тяжести клинического течения и высокого риска развития холангиогенных абсцессов печени, билиарного сепсиса с последующим развитием полиорганной недостаточности на сегодня выделяется в самостоятельную, сложнейшую проблему современной билиарной хирургии. Наличие ЖКБ, особенно при осложнении ее холедохолитиазом, в подавляющем большинстве случаев (92–98 %) сопровождается развитием и неуклонным прогрессированием хронического, а в некоторых случаях и острого билиарного панкреатита, что обусловлено прежде всего анатомическими особенностями протоковой сис­темы поджелудочной железы и билиарного тракта, так как более чем в 85 % случаев дистальный отдел холедоха и панкреатический проток, соединяясь, образуют ампулу БСДК, что и является причиной развития гипертензии в билиарном тракте и панкреатическом протоке. Указанные осложнения ЖКБ, как правило, сопровождаются не только воспалительными изменениями стенки желчных протоков. Однако, несмотря на разнообразие клинического течения заболевания и его осложнений — от бессимптомного до развития холангиогенного сепсиса и полиорганной недостаточности, — ЖКБ присущ болевой синдром, который чаще всего и является первопричиной обращения больного к врачу и госпитализации.

Гепатопанкреатодуоденальная систе­ма — сложнейший органокомплекс, объединенный не только анатомической близостью ее органов, но и общностью гуморальной регуляции. Функционирование ее органов строго координировано. Работа желчного пузыря, его сфинктерного аппарата, протоковой системы, двенадцатиперстной кишки, на заднелатеральной поверхности которой и открывается протоковая система билиарного тракта и поджелудочной железы, регулируется прежде всего симпатическими и парасимпатическими отделами центральной нервной системы и гастроинтестинальными гормонами. Поступление из желудка в двенадцатиперстную кишку пищевого комка стимулирует релаксацию сфинктера Одди, продукцию секретина и холецистокинина, что способствует эвакуации желчи и панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку, где происходит активация ферментов поджелудочной железы, в первую очередь липаз, обеспечивающих эмульгирование липидов, всасывание витаминов А, D, Е, К, аминокислот, холестерина, кальция и др.

Сбалансированное функционирование сфинктерных структур органов ГПДЗ в значительной степени зависит от концентрации ионов кальция в цитоплазме миоцитов, его миграции через их клеточные мембраны. Повышение концентрации Са⁺⁺ в миоцитах обусловливает образование комплекса актинмиозина и сокращение гладких мышечных волокон, а ее снижение вызывает релаксацию гладких мышц.

В клетках гладких мышц органов ЖКТ имеются кальциевые внутриклеточные депо, мобилизация ионов Са⁺⁺ из которых способствует повышению содержания Са⁺⁺, что также обусловливает развитие спазма гладких мышц указанных органов. Количество кальциевых депо в органах ЖКТ неодинаково, самое большое — в толстой кишке, самое малое — в двенадцатиперстной кишке. Мобилизация Са⁺⁺ из внутриклеточных депо под действием нейромедиаторов (ацетилхолина, катехоламинов) обеспечивает разовое сокращение органов ЖКТ.

Механизм как тонических (базальный тонус), так и фазовых сокращений, обеспечивающих пропульсивное продвижение кишечного содержимого, также в значительной мере зависит от уровня поступления ионов Са⁺⁺ в клетку. Именно поступление Са⁺⁺ внутрь клетки по кальциевым каналам извне вызывает тонические сокращения (базальный тонус стенки кишки или тонус при голодании).

При отсутствии патологических (органических или функциональных) изменений в органах ГПДЗ физиологический процесс расщепления продуктов питания и его дальнейший пассаж по кишечному тракту происходит синхронно, безболезненно и субъективно не ощущается больным. Наличие невоспалительных изменений и развитие билиарной, панкреатической гипертензии, неслаженности взаимодействия органов данной зоны, других изменений, как правило, сопровождается развитием болевого синдрома различной интенсивности, продолжительности, локализации и др. Так, повышение давления в билиарном тракте до 260–300 мм рт.ст. вызывает спастические боли в животе. Наличие воспалительных поражений в желчном пузыре, желчных протоках, БСДК, двенадцатиперстной кишке, поджелудочной железе сопровождается постоянной, нарастающего характера болью. Распространенной причиной болевого синдрома является спазм сфинктеров Люткенса, Одди, деятельность которых в значительной степени определяется функциональным и органическим состоянием двенадцатиперстной кишки. И не случайно в комплексном лечении больных ЖКБ и ее осложнений одно из важных мест принадлежит спазмолитической терапии.

С целью ликвидации болевого синдрома в комплексе лечебных мер обязательным является назначение спазмолитических препаратов. Обычно после выполнения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ), эндоскопической папиллосфинктеротомии (ЭПСТ), а также лапароскопической холецистэктомии (ЛХЭ) назначают спазмолитические препараты. В первые 1–3 дня их вводят парентерально, преимущественно инфузионно капельно, в последующем — перорально.

На сегодня на фармацевтическом рынке Украины представлен широкий спектр спазмолитических препаратов с различным механизмом действия, которые разделяются на 2 группы:

1. Действующие на центральном уровне (психотропные препараты — антидепрессанты, нитраты и др.).

2. Действующие на периферическом уровне, вызывающие релаксацию гладкомышечных структур: спазмолитики, которые подразделяются на спазмолитики нейротропные — М­холинолитики, действующие на этапе передачи нервного импульса, гуморальных сигналов к гладким мышцам органов желудочно­кишечного тракта, и миолитики, действующие на клеточном уровне (миоциты).

Нейротропные спазмолитические препараты (М­холинолитики) подразделяются на природные (атропин, платифиллин, скополамин и др.) и синтетические — центрального (апрофен, циклозол) и периферического (гиосцин, метацин, пирензепин) действия.

По химическому строению М­холино­литики разделяются:

 - на третичные, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и поэтому действующие на центральном уровне (атропин, скополамин, платифиллин) — неселективные;

 - четвертичные аммониевые соединения, не проникающие через ГЭБ (метацин, хлорозил, прифонил бромид).

М­холинолитики, попадая в кровеносное русло, воздействуют:

 - на М₁­холинорецепторы (препараты гастроцепинового ряда);

 - М₂­холинорецепторы (атропинового ряда);

 - М₂ и М₃­холинорецепторы (гиостина бутилбромид), действующие на холинорецепторы верхних отделов ЖКТ, желчного пузыря, желчных протоков, что обусловливает возможность прежде всего парентерального их введения именно в острый период развития осложненной ЖКБ, проявляющийся выраженным болевым синдромом, так как важным свойством М­холинолитиков является не только спазмолитическое, но и антисекреторное действие (желудочная и панкреатическая секреция).

Блокада мускариновых рецепторов миоцитов М­холинолитиками на постсинаптических мембранах органов ЖКТ обусловливает снижение внутриклеточного содержания Са⁺⁺ и релаксацию мышц, так как именно активирование выхода внутриклеточного кальция через мембранные каналы в межклеточное пространство и его внутриклеточное депонирование, благодаря повышению внутриклеточного цАМФ или снижению цГМФ, обусловливает спазмолитический эффект (релаксацию мышц органов брюшной полости за счет снижения сократимости миоцитов). Степень миорелаксации зависит от тонуса парасимпатической нервной системы.

Ограничивают широкое применение указанных препаратов серьезные побочные эффекты (сухость во рту, нарушение зрения, затрудненное мочеиспускание), что особенно важно при необходимости их длительного назначения.

Поэтому препаратами выбора в решении проблемы ликвидации болевого синдрома и снятия спазмов гладкой мускулатуры органов ЖКТ стали миотропные спазмолитики (миолитики), которые снижают тонус гладких мышц за счет воздействия на внутриклеточные биохимические процессы, изменяя ионный баланс в клеточной мембране. Механизм действия миолитиков базируется на их способности снижать тонус гладких мышц органов ЖКТ и вызывать их релаксацию за счет уменьшения концентрации ионов Са⁺⁺ в миоцитах. Данный лечебный эффект достигается либо за счет повышения содержания внутриклеточного цАМФ, активизирующего выход Са из миоцитов через кальциевые каналы в межклеточное пространство и его внутриклеточное депонирование, конечным результатом чего является снижение сократительной способности миоцита, либо за счет снижения содержания внутриклеточного цГМФ, блокирующего выход ионов Са из внутриклеточных депо.

Существуют две группы миотропных спазмолитиков (миолитиков), различающихся по механизму действия:

 - неселективные — блокаторы фосфодиэстеразы цАМФ и цГМФ (папаверин, дротаверин);

 - селективные, подразделяются на блокаторы натриевых каналов гладких мышц органов ЖКТ (мебеверин — препарат, имеющий серьезные побочные эффекты); блокаторы кальциевых каналов — антагонисты кальция (пинаверия бромид, отилония бромид).

Неселективные миотропные спазмолитики

Неселективный миотропный спазмолитик — папаверин вызывает релаксацию мышц кишечника, желчевыводящих, мочевыводящих путей, не действуя на ЦНС. Угнетая выработку в мышцах фосфодиэстеразы — фермента, разрушающего внутриклеточный цАМФ, папаверин выступает в роли антагониста Са⁺⁺. Максимальное спазмолитическое действие данный препарат оказывает на толстую, затем двенадцатиперстную кишку, антрум. Папаверин хорошо всасывается в ЖКТ, накапливаясь в печени и жировой ткани, и путем конъюгации с фенолом на 60 % выводится почками в виде метаболитов, остальная часть выводится в неизмененном виде.

Дротаверин (но­шпа) по активности превосходит папаверин, селективно действуя на фосфодиэстеразу IV, что приводит к накоплению внутриклеточной цАМФ, тем самым вызывая спазмолитический эффект (релаксация мягкой мускулатуры органов ЖКТ). Препарат обладает не только спазмолитическим, но и противовоспалительным действием. Являясь антагонистом Са, препарат лишен антихолинергической активности, полностью метаболизируется печенью, до 50 % выводится данным органом (за сутки — 25 %).

Среди недостатков неселективных спазмолитиков — серьезные побочные эффекты (папаверин — головокружение, головная боль, тошнота, диарея, запор, желтуха, аллергические реакции и др., дротаверин — головокружение, тахикардия и др.); отсутствие избирательности, т.е. способность влиять на состояние большинства органов и систем организма, преимущественно сердечно­сосудистой системы, оказывая на нее более сильное действие, чем на органы ЖКТ, вплоть до нарушения внутрижелудочковой проводимости, атриовентрикулярной блокады, т.е. они являются препаратами кардиоваскулярной направленности. При билиарных нарушениях их действия недостаточно.

Селективные миотропные спазмолитики

К селективным миотропным спазмолитикам относятся блокаторы кальциевых каналов мембран миоцитов, так называемые антагонисты кальция. По современным представлениям это большая, неоднородная по своей химической структуре группа лекарственных препаратов, имеющих общее свойство — антагонизм в отношении кальциевых каналов клеточных мембран миоцитов. Они действуют на медленные кальциевые каналы L­типа, ввиду чего их называют блокаторами медленных кальциевых каналов или блокаторами кальциевых каналов (БКК).

Селективные БКК (верапамил, дилтиазем, нифедипин) действуют прежде всего на сердечно­сосудистую систему. Для достижения эффекта при заболеваниях органов ЖКТ должны быть применены их чрезвычайно высокие дозы, что недопустимо. Они слабо воздействуют на рецепторзависимые кальциевые каналы и не могут блокировать выход кальция из депо, что препятствует достижению релаксации гладких мышц органов ЖКТ. Несколько более эффективно они действуют в верхних отделах ЖКТ.

К неселективным БКК, лишенным системных эффектов, относятся препараты пинаверия бромид и отилония бромид. Данную группу препаратов относят к группе блокаторов кальциевых каналов гладких мышц ЖКТ.

Пинаверия бромид оказывает воздействие прежде всего на уровне толстой кишки, хотя и усиливает эвакуацию желудочного содержимого в кишечник, вызывает релаксацию сфинктера Одди, уменьшает содержание соляной кислоты в желудочном секрете, не увеличивает дебит желудочного сока. Препарат не обладает побочными действиями.

В настоящее время на фармрынке появился новый препарат — спазмолитик миотропного действия, относящийся к четвертичным аммоние­вым соединениям — блокаторам кальциевых каналов, — отилония бромид (Спазмомен). Препарат также препятствует выходу кальция из внеклеточного пространства и поступлению его в миоциты, блокирует мобилизацию кальция из депо, действуя как на тонические, так и на фазовые сокращения, регулирует амплитуду и частоту мышечных сокращений. В отличие от других спазмолитиков является высокоселективным благодаря особой фармакокинетике, так как он не адсорбируется после приема внутрь (только 3 %), а 97 % поглощенной дозы препарата в неизмененном виде экскретируется через желчевыводящие пути в ЖКТ, действуя местно и на билиарный тракт, и на кишечник. Благодаря его способности блокировать тахикининовые рецепторы афферентных клеток препарат снижает висцеральную чувствительность.

Отилония бромид начал использоваться в клинической практике в 80­х годах прошлого столетия (C. Scarhignato et al., 1980). В проведенных многоцентровых рандомизированых клинических исследованиях была доказана его эффективность и безопасность у больных с синдромом раздраженной толстой кишки (P. Barbier, 1981; F. Cfstigligone et al., 1991; G. Battaglia et al., 1998; A. Kaushik et al., 2002 и др.).

Препарат не только способствовал устранению абдоминального болевого синдрома, но и уменьшал чувство вздутия живота, улучшая общее самочувствие больных. Метаанализы по лечению больных с синдромом раздраженного кишечника свидетельствуют о наличии одной из лучших доказательных баз среди всех применяемых в клинических условиях спазмолитиков (T.D. Poynard et al., 2001; Ac. Ford et al., 2008 и др.). Препарат обладает очень важной отличительной особенностью — высокой безопасностью (за последние десятилетия, по данным постмаркетинговых исследований, описано только 2 случая крапивницы — A. Spinelli, 2007).

Благодаря локальному действию, безопасности и хорошей переносимости, отсутствию системных побочных эффектов, препарат практически не имеет противопоказаний, может применяться даже в период беременности и лактации, при наличии серьезной кардиологической патологии и др. С учетом особенностей фармакокинетики препарата его применение при заболеваниях органов панкреатодуоденальной системы представляется приоритетным.

На клинических базах кафедры хирургии № 1 Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца в 2011–2012 гг. находилось на лечении 48 больных с ЖКБ и ее осложнениями, сопровождающимися выраженным болевым синдромом, обусловленным наличием как воспалительных изменений в органах гепатобилиарного тракта, так и билиарной гипертензии. Первую группу составили 18 пациентов с ЖКБ, осложненной ОЖ, с уровнями гипербилирубинемии от 52 до 230 ммоль/л и более, у 8 из которых имелись выраженные признаки острого гнойного холангита. Как правило, такие пациенты обращались за медицинской помощью в первые двое суток от начала заболевания ввиду выраженных клинических проявлений, прежде всего болевого синдрома. Диагностика заболевания базировалась на результатах клинического обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования. Ведущее место в диагностике заболевания занимали ультразвуковые, рентгенологические методы исследования, при необходимости МРТ, КТ с усилением. Возраст больных колебался от 26 до 62 лет; средний возраст составил 43,2 ± ± 1,6 года. Ведущими симптомами заболевания были выраженные, иногда крайне интенсивные боли в правом подреберье с типичной для ЖКБ иррадиацией, наличие желтухи, повышение температуры тела и др. Имеющиеся у всех пациентов диспептические явления в виде тошноты, рвоты, вздутия живота свидетельствовали о наличии у них сопутствующего хронического панкреатита, что и было впоследствии подтверждено на УЗИ, МРТ (16 больных). Неустойчивый стул как проявление экзокринной недостаточности поджелудочной железы был отмечен у 12 пациентов. Повышение температуры тела до 38 °С и более, сопровождающееся ознобами, свидетельствовало о наличии у таких больных гнойного холангита (8 пациентов).

При УЗИ у всех пациентов были выявлены различной степени выраженности признаки хронического холецистита, холецисто­холедохолитиаз, признаки хронического панкреатита, в том числе с наличием расширения панкреатического протока до 5,8 ± 0,4 мм, что было обусловлено анатомической близостью общего желчного и панкреатического протоков. Ширина общего желчного протока колебалась от 0,9 до 1,9 см (1,34 ± 0,12 см), что свидетельствовало о наличии билиарной гипертензии. У 7 (38,7 %) больных конкременты локализовались в терминальном отделе холедоха или в БСДП, что обусловливало необходимость выполнения в достаточно короткие сроки билиарной декомпрессии, восстановления пассажа желчи в двенадцатиперстную кишку или наружу за счет назобилиарного дренирования, которое применяли у 5 пациентов в связи с наличием признаков острого гнойного холангита, что позволяло проводить им пролонгированную санацию желчных протоков.

Комплексное лечение больных осложненными формами ЖКБ, сопровождающимися выраженным болевым синдромом, обусловленным билиарной гипертензией, выраженными воспалительными изменениями билиарного тракта, предусматривало лечебную тактику, направленную не только на ликвидацию билиарной компрессии и восстановление желчеоттока, но и на проведение антибактериальной, противовоспалительной, дезинтоксикационной терапии, корригирующей нарушение гомеостаза и функционального состояния жизненно важных органов и систем, назначение гепатопротекторов и ферментов, лечение сопутствующих заболеваний, ликвидацию гладкомышечного спазма органов ГПДЗ, их сфинктерного аппарата. Применение указанной лечебной тактики было актуально не только в предоперационном, но и в раннем послеоперационном периоде. В качестве спазмолитического препарата в дооперационном периоде применяли оти­лония бромид, который в большинстве случаев купировал болевой синдром уже через 15–20 мин после приема. Лечебный эффект продолжался в течение 6 часов.

После кратковременной подготовки (1–3 суток) в указанном объеме при наличии конкрементов малых (до 0,5 см) и средних (до 2 см) размеров выполняли ЭРХПГ, папиллосфинктеротомию, литоэкстракцию. Ввиду невозможности выполнения литоэкстракции при наличии конкрементов диаметром более 1 см 8 пациентам была проведена литотрипсия с помощью усиленной корзинки Дормиа. В 4 случаях, ввиду невозможности одномоментного выполнения литоэкстракции, выполняли назобилиарное дренирование, повторную литоэкстракцию.

С целью профилактики острого панкреатита после ЭРХПГ, ЭПСТ, литоэкс­тракции, для стабилизации функцио­нального состояния поджелудочной железы в течение 2–3 суток назначали сандостатин. С целью купирования болевого синдрома пациенты продолжали прием отилония бромида каждые 6 часов, чем достигался выраженный анальгезирующий эффект.

Всем больным в сроки 3–6 суток была выполнена холецистэктомия (16 — ЛХЭ, 2 — открытая).

Отдельную группу составили 15 пациентов с острым калькулезным холециститом, которым также требовалось проведение интенсивной консервативной терапии, указанной выше, с акцентом на обязательное проведение интенсивной антибактериальной и спазмолитической (отилония бромид) терапии. Лишь 5 из них ввиду наличия выраженных морфологических изменений в стенке желчного пузыря, признаков местного перитонита, выраженных перивезикальных изменений, возникших из­за поздней госпитализации, оперированы в ургентном порядке. Ввиду прогрессирования воспалительных изменений в стенке желчного пузыря 7 больных оперированы на 2–5­е сутки после их поступления в стационар. 4 пациентам операция выполнена после ликвидации острых воспалительных изменений в желчном пузыре на 10–14­е сутки после госпитализации.

Больные с неосложненной ЖКБ (15), поступившие в клинику с выраженным болевым синдромом в правом подреберье, также после кратковременной консервативной терапии в указанном объеме (кроме антибактериальной) оперированы на 1­е — 3­и сутки после поступления в клинику, 14 из них выполнена ЛХЭ.

У всех оперированных больных в первые двое суток послеоперационного периода возникла необходимость введения наркотических анальгетиков с целью ликвидации болевого синдрома. Применение отилония бромида по 1 табл. 3 раза в день начиная со вторых послеоперационных суток позволило отказаться от приема наркотических веществ. В дальнейшем прием препарата в течение 7–10 суток способствовал стабилизации функционального состояния органов гепатобилиарного тракта, активации двигательного режима пациентов, сокращению сроков медицинской и социальной их реабилитации. Трудоспособность восстанавливалась на 20–22­е сутки. Переносимость препарата была хорошей, ни в одном случае не было отмечено побочных эффектов. Благодаря особенностям фармакокинетики препарата лечебный эффект сохраняется на длительный период, подтверждением чему может служить отсутствие болевого синдрома после отмены препарата. Эффективность препарата подтверждалась результатами лабораторных и инструментальных методов исследования.

Особенности фармакокинетики оти­лония бромида (лишь 3 % метаболизируется, 97 % выводится из печени через желчевыводящие пути в ЖКТ) и клиническая эффективность при лечении больных ЖКБ позволяют говорить о его выраженном воздействии на органы ГПДЗ. Важным свойством препарата является его способность уменьшать висцеральную чувствительность за счет блокирования рецепторов афферентных нервных клеток.

Таким образом, с учетом высокой эффективности препарата, отсутствия серьезных побочных эффектов и противопоказаний к его применению, безопасности и других преимуществ применение отилония бромида в лечении больных с заболеваниями органов гепатобилиарного тракта представляется весьма перспективным.