Газета «Новости медицины и фармации» 18 (431) 2012

Недавно завершилось рандомизированное международное мультицентровое двойное слепое плацебо­контролируемое исследование Милдроната, которое проводилось в 37 исследовательских центрах в Латвии, Литве, России и Украине. Клиническое исследование было посвящено изучению влияния Милдроната на толерантность к физической нагрузке у больных стенокардией. Исследование выполнено в строгом соответствии со стандартами Надлежащей клинической практики (GCP). До сих пор именно этого — международного многоцентрового исследования — не хватало препарату Милдронат в спорах с оппонентами.

Известный латышский ученый, академик Иварс Калвиньш, по поводу завершившегося исследования отметил следующее: «Как изобретатель этого медикамента, я всегда был убежден в терапевтической эффективности Милдроната, что в течение многих лет подтвердила и клиническая практика, и проведенные исследования. Результаты завершившегося международного клинического исследования еще раз подтверждают эффективность и высокую надежность Милдроната при лечении стенокардии в комбинации со стандартной терапией». Результаты данного исследования опуб­ликованы, и мы уже знаем данные об эффективности применения Милдроната у пациентов со стенокардией напряжения. Цель настоящей статьи — представить данные по механизму действия и клинической эффективности Милдроната при различных забо­леваниях.

Проблемы в лечении стенокардии

Проблема повышения эффективности лечения хронических болезней сердечно­сосудистой системы, и прежде всего ИБС, остается весьма актуальной. Традиционные методы лечения стабильной стенокардии включают назначение аспирина (уровень доказательности IA), бета­адреноблокаторов (IB), антагонистов кальция (IB), нитратов пролонгированного действия (IB) и гипохолестеринемических препаратов (статины, фибраты) (IA). Однако использование столь общепризнанных при данной патологии лекарственных средств проблему стенокардии не решает. В исследовании ATP Survey, в котором изучались результаты фармакологического лечения стенокардии, было показано, что назначение больному со стенокардией современной комбинированной терапии не приводит к полной ликвидации приступов стенокардии [1]. Несмотря на использование каждым пациентом в среднем 4,9 ± 1,6 кардиологического препарата, было зафиксировано в среднем по 5 приступов стенокардии и прием 5 таблеток нитроглицерина в неделю.

Проблема заключается в том, что при достижении полного гемодинамического эффекта дополнительное назначение препаратов с подобным механизмом действия не приводит к улучшению результата [2]. Специально проведенное международное исследование TIBET показало, что если пациент получает один лекарственный препарат либо комбинацию двух лекарственных средств гемодинамического действия, результаты лечения достоверной разницы не имеют [3].

«Алфавит» современной концепции медикаментозного лечения больных ИБС в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов включает следующие позиции:

А (Aspirin and Antianginal therapy) — аспирин и антиангинальная терапия;

В (Beta­blokers and Blood pressure) — b­адреноблокаторы и нормализация артериального давления;

С (Cigarette smoking and Cholesterol) — отказ от курения и снижение концентрации холестерина (вне зависимости от его исходного уровня);

D (Diet and Diabetes) — диета и лечение диабета (если таковой присутствует);

Е (Education and Exercice) — образовательная программа и физические упражнения.

После этого в представленном «алфавите» рекомендаций обозначена буква «F» с вопросительным знаком. Кто или что может претендовать на позицию «F» и нуждается ли данный «алфавит» в продолжении? Очевидно, да. Поскольку сегодняшние результаты лечения стенокардии не удовлетворяют ни клиницистов, ни больных.

Возможно, на позицию «F» могут претендовать корректоры метаболизма. Ведь в последние годы в кардиологической практике все чаще высказывается мнение о необходимости проведения коррекции метаболизма. Современная стратегия лечения заболеваний сердца предусматривает улучшение кровотока в коронарных сосудах, уменьшение потребления кислорода миокардом и более рациональное использование резервов (коррекция метаболизма).

Рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН), которые включают блокаду ренин­альдостерон­ангиотензиновой системы (РААС) и симпатической нервной системы, усиление компенсаторных механизмов при острой сердечной недостаточности, лечение сопутствующих заболеваний, использование устройств и механической поддержки, хирургическую реконструкцию сердца, фармакогеномику, также обычно дополняются коррекцией метаболизма.

Энергообеспечение миокарда

Прежде чем понять роль Милдроната при заболеваниях сердца, необходимо рассмотреть проблему энергообеспечения миокарда. Сердце является «всеядным» органом, поскольку использует для производства энергии много различных субстратов: жирные кислоты, глюкозу, лактат, кетоны, аминокислоты.

В здоровом организме, когда нет недостатка кислорода, энергия в миокарде в виде АТФ образуется из жирных кислот и глюкозы. По сигналу нервной системы в соответствии с потребностями происходит мобилизация жирных кислот, с помощью карнитина активируется их транспорт через митохондриальные мембраны, сюда же поступает в достаточном количестве кислород. В митохондриях в результате бета­окисления жирных кислот образуется ацетилкоэнзим А, который поступает в цикл Кребса, где и синтезируется АТФ. Другим источником образования энергии является путь аэробного или анаэробного окисления глюкозы.

Когда же клетки испытывают дефицит кислорода, что бывает в условиях гипоксии, метаболизм миокарда меняется. Короткоцепочечные и длинноцепочечные жирные кислоты поступают в митохондрии, но для их окисления кислорода в клетке не хватает. В результате недоокисления в кардиомиоцитах накапливаются недоокисленные активные формы жирных кислот в виде ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. Именно эти метаболиты способны разрушать клеточные мембраны и блокировать доставку АТФ органеллам клетки. В результате может наступить гибель клеток.

Недоокисленные продукты длинноцепочечных жирных кислот — ацилкарнитин и ацилкоэнзим А — блокируют Са²⁺­АТФазу саркоплазматического ретикулума (кальциевый насос), Na⁺­, K⁺­АТФазу сарколеммы (натриевый и калиевый насосы), аденин­нуклеотидтранслоказу (АТФ­насос). На­копление недоокисленных жирных кислот в условиях недостатка кислорода блокирует окисление глюкозы в случае реперфузии ишемизированного миокарда. Длинноцепочечный ацилкарнитин способен вызвать контрактуру ишемизированного миокарда. Интенсивное окисление жирных кислот в миокарде в постишемический период снижает функциональные возможности сердца [4].

При остром стрессе, в том числе болевом, при ишемии миокарда наблюдаются существенные изменения в содержании биомолекул в крови. Так, в крови на 36–72 часа повышается уровень норадреналина и адреналина, свободных жирных кислот, на 3 часа и более — стероидных гормонов и глюкозы. Одновременно увеличивается захват клетками и интенсивность окисления свободных жирных кислот, что влечет за собой увеличение потребления кислорода. В то же время захват кардиомиоцитами глюкозы, лактата и пирувата уменьшается. Снижается скорость конверсии пирувата в ацетилкоэнзим А и его последующего окисления в цикле Кребса. Все это приводит к уменьшению выработки макроэргов.

При ишемии следует всеми доступными методами ограничить выброс жирных кислот в кровь и их проникновение в митохондрии, тем самым снизив скорость окисления свободных жирных кислот. Но для выживания кардиомиоцитов необходимо одновременно обеспечить поставку внутрь клетки повышенного количества глюкозы, активировать ее окисление и обеспечить вовлечение пирувата в цикл Кребса.

У пациентов, страдающих сахарным диабетом, имеется еще одна проблема в энергообеспечении миокарда. В условиях достаточного поступления кислорода кардиомио­циты получают энергию из жирных кислот на 60–80 % и на 20–40 % — из глюкозы. У пациентов же с сахарным диабетом в связи с нарушением процессов усвоения глюкозы тканями энергообеспечение миокарда происходит в основном путем окисления свободных жирных кислот. Этот механизм получения энергии подчас достигает 90 % [5].

Итак, в условиях ишемии миокарда из­за недостатка кислорода, с одной стороны, накапливаются недоокисленные продукты жирных кислот (ацилкарнитин и ацил­КоА), блокируется транспорт АТФ из митохондрий, происходит детергенция клеточных мембран, изменяется ионный состав, развивается контрактура ишемизированного миокарда. С другой стороны, в условиях гипоксии окисление глюкозы происходит лишь до лактата, развивается ацидоз, электрическая нестабильность миокарда, возникают нарушения ритма.

В подобных условиях терапию ИБС важно дополнить кислород­сберегающими цитопротекторами, каковыми являются парциальные (частичные) ингибиторы окисления жирных кислот и активаторы транспорта и окисления глюкозы.

Современная метаболическая терапия

Все препараты метаболической терапии в кардиологии можно условно разделить на две группы: препараты метаболической терапии и препараты для коррекции метаболизма. Под метаболической терапией понимают введение в организм субстратов метаболизма (витаминов, ферментов, аминокислот, глюкозы, калия, инсулина, АТФ и т.п.), необходимых для обеспечения жизнедеятельности клеток.

Коррекция метаболизма — это введение в организм химических веществ, которые сами не являются субстратами, но корригируют отдельные метаболические процессы (статины, парциальные ингибиторы бета­окисления жирных кислот, тиотриазолин и др.). По современным представлениям идеальный метаболический препарат должен препятствовать образованию в клетках большого количества недоокисленных жирных кислот (предотвращение повреждения клеточных мембран), усиливать поступление пирувата в клетки либо его образование из лактата (активация гликолиза), быть способным инактивировать активные формы кислорода (предотвращение оксидативного стресса). В наибольшей степени идеальным метаболическим препаратом можно назвать хорошо известный Милдронат (3­(2,2,2­триметилгидразиний) пропионат), поскольку в той или иной степени он влияет на все три составляющие вышеназванных метаболических процессов [6].

Механизм действия Милдроната

Милдронат принадлежит к группе так называемых цитопротекторов/антигипоксантов, обеспечивающих защиту и энергоснабжение различных клеток организма в условиях ишемии и повышенной нагрузки. Препарат является конкурентным ингибитором фермента гамма­бутиробетаингидроксилазы, который катализирует процесс превращения гамма­бутиробетаина в карнитин [6, 7]. Милдронат не является препаратом карнитина, он лишь ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника гамма­бутиробетаина. Карнитин, являясь своеобразным транспортером, способствует проникновению жирных кислот в клетку, где происходит процесс их b­окисления. В условиях достаточного поступления кислорода из жирных кислот, поступивших в митохондрии, образуются макроэргические соединения в виде АТФ. Под влиянием Милдроната ограничивается транспорт через мембраны митохондрий лишь длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там.

Образуется много гамма­бутиробетаина и мало карнитина, в результате чего меньше длинноцепочечных жирных кислот поступает в митохондрии. Это никак не сказывается на метаболизме короткоцепочечных жирных кислот. Действие Милдроната не зависит от концентрации свободных жирных кислот в крови. Другие парциальные ингибиторы окисления жирных кислот не способны предотвратить накопление в митохондриях активированных форм длинноцепочечных жирных кислот — ацил­КоА и ацилкарнитина, а также вредного влияния этих метаболитов на транспорт АТФ и клеточные мембраны [6].

Процессы окисления жирных кислот и глюкозы связаны между собой и находятся в реципрокной зависимости: если подавляется окисление жирных кислот, увеличивается потребление глюкозы. В условиях недостатка кислорода, который наблюдается у пациентов с ИБС, клетке выгоднее использовать окисление глюкозы, чем жирных кислот, так как для этого процесса необходимо меньшее количество кислорода [8].

Таким образом, Милдронат, частично замедляя транспорт жирных кислот, уменьшает их окисление, в результате чего уменьшается потребность клетки в кислороде. Препарат предотвращает накопление токсических промежуточных продуктов обмена веществ (ацилкарнитин и ацил­КоА) и вызванные ими повреждения клеток.

Уменьшение скорости окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии — окисление глюкозы, которая на 12 % эффективнее использует кислород для синтеза АТФ. И этот механизм также определяет цитопротективное действие Милдроната на ишемизированные клетки. В результате повышается устойчивость кардиомиоцитов к недостатку кислорода, рациональнее используются энергетические ресурсы, модифицируются пути производства энергии в условиях кислородного голодания, что помогает сердцу выживать в экстремальных условиях [6].

Милдронат стимулирует аэробный гликолиз, что не сопровождается накоплением в тканях лактата, так как система пируватдегидрогеназы обеспечивает быстрое дальнейшее окисление глюкозы. Милдронат восстанавливает транспорт АТФ к органеллам клетки. Полученные результаты позволяют считать Милдронат в определенной степени средством фармакологического прекондиционирования, способным оптимизировать окисление глюкозы [9].

В условиях гипоксии процессы ишемического повреждения миокарда усугубляются под влиянием повышенного выброса катехоламинов при физическом и эмоциональном напряжении, которые активизируют свободнорадикальное окисление жирных кислот с накоплением промежуточных продуктов, опасных для организма (ацил­КоА, ацилкарнитин). Они повреждают клеточные мембраны и блокируют доставку АТФ из митохондрий к органеллам клетки. В результате этого происходит апоптоз клеток, даже если запасов АТФ достаточно для их функционирования в течение некоторого времени. Для предотвращения этого процесса необходимо либо улучшение их кровоснабжения, либо ограничение синтеза карнитина как основного фактора, определяющего интенсивность использования длинноцепочечных жирных кислот [9, 10].

Основным отличием Милдроната от других лекарственных средств, применяемых для коррекции метаболизма, является наличие у Милдроната дополнительных лечебных эффектов, которые открывают широкие возможности для его применения.

Сложные эфиры Милдроната и гамма­бутиробетаина являются структуральными аналогами ацетилхолина. Милдронат, стимулируя рецепторы ацетилхолина, вызывает индукцию эндотелиальной NO­синтазы. В результате увеличивается синтез оксида азота (NO). Молекула NO по гуанилатциклазному механизму снижает содержание внутриклеточного кальция. Это приводит к расслаблению гладкомышечных клеток сосудов, улучшению микроциркуляции, улучшению эндотелиальной функции. Все эти процессы весьма важны при патологии сердечно­сосудистой системы, особенно на ранних стадиях заболеваний.

Ацетилхолин является одним из важнейших нейротрансмиттеров не только в нейромускулярных и вегетативных синапсах, но и в межнейронных связях центральной нервной системы. Со снижением его концентрации связан патогенез дегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера и др.). Развитие многих других когнитивных и моторных нарушений (парезов, атаксий, гиперкинезов и др.) также связано с недостаточностью ацетилхолина в нейротрансмиссионных синапсах. Воздействуя в качестве активатора на рецепторы ацетилхолина, Милдронат способен улучшить нейропластические свойства мозга, которые могут послужить основой для многих церебральных клинических эффектов [6]. Препарат улучшает также мозговой кровоток.

Милдронат способен активировать гены, отвечающие за защиту организма от стресса [11]. Активация же антистрессорных генов, способность произвести дополнительное количество макроэргических соединений увеличивают работоспособность, позволяют организму легче справляться с повышенными нагрузками. Благодаря подобному механизму действия Милдронат незаменим при повышенном умственном напряжении, работе в экстремальных ситуациях. Для увеличения работоспособности Милдронат принимают спортсмены высокого класса, студенты в период подготовки к экзаменам. За счет улучшения мозгового кровотока Милдронат устраняет функциональные нарушения нервной системы у больных хроническим алкоголизмом, уменьшает проявления синдрома абстиненции и интоксикации.

Таким образом, механизм терапевтического и защитного действия Милдроната заключается в его воздействии на метаболические звенья энергетической цепи, что обеспечивает более полноценное функционирование клетки в условиях нехватки кислорода [12]. Эти эффекты достигаются путем снижения интенсивности окисления жирных кислот в условиях ишемии (экономия энергии), активации гликолиза для производства энергии, фармакологической тренировки (precondition, включение компенсаторных механизмов — тренировка через подавление синтеза карнитина), индукции биосинтеза оксида азота, вазоактивных эффектов посредством снижения сопротивления периферических сосудов (рис. 1).

Клиническая эффективность Милдроната

Наиболее изучена клиническая эффективность Милдроната при ИБС и хронической сердечной недостаточности. Милдронат улучшает переносимость физических нагрузок и качество жизни пациентов. При этом отмечается положительная динамика со стороны структурно­функциональных показателей работы сердца [13–18].

Применение Милдроната в предоперационном периоде коронарного шунтирования и чрескожной коронарной ангиопластики способствует ограничению развития послеоперационной дисфункции миокарда, вызванной феноменом реперфузии и «оглушения» миокарда. При этом на фоне лечения улучшается общая и локальная сократимость миокарда еще до проведения операции с последующим достоверным улучшением после проведения реваскуляризации [19].

Сочетанное применение в терапии больных артериальной гипертензией Милдроната и эналаприла способствует более быстрой нормализации процессов свободнорадикального окисления, коррекции эндотелиальной дисфункции и суточного профиля артериального давления, улучшает морфофункциональное состояние миокарда левого желудочка [20]. Использование в сочетании с эналаприлом триметазидина не приводит к повышению эффективности гипотензивной терапии. Возможно, это объясняется тем, что триметазидин не обладает антиоксидантными свойствами [20]. Влияние сочетанной терапии Милдронатом и эналаприлом на состояние миокарда и внутрисердечную гемодинамику сохранялось в течение 2 месяцев после отмены цитопротектора.

Милдронат в дозе 1000 мг (10 мл 10% раствора) внутривенно капельно в течение 20 дней оказывает статистически значимое влияние на тяжесть неврологических нарушений у больных с ишемическим инсультом в остром периоде его развития. В данном случае биохимической основой терапевтического действия Милдроната является его антиоксидантная активность. Милдронат существенно уменьшает окислительное повреждение липопротеиновых структур, восстанавливает активность эндогенной антиоксидантной системы.

В раннем восстановительном периоде ишемического инсульта парентеральный прием Милдроната способствует повышению общей активности и внимания. У больных увеличивается темп выполнения заданий, переключаемость, улучшается память [21]. Результаты данной работы открывают перспективу применения Милдроната в качестве нейропротектора при нарушениях мозгового кровообращения.

Проведенные нейропсихологические исследования дают основание предполагать, что терапия Милдронатом оказывает определенное положительное влияние на психические процессы у больных дисциркуляторной энцефалопатией. Отличные, хорошие и удовлетворительные результаты такого лечения наблюдались у 69,7 % больных дисциркуляторной энцефалопатией. Наибольший эффект отмечен у пациентов с неустойчивостью настроения, нарушением эмоционально­волевой сферы, памяти и способности к концентрации внимания.

У большинства больных дисциркуляторной энцефалопатией на фоне лечения Милдронатом происходит улучшение со стороны как субъективной, так и объективной неврологической симптоматики, причем наиболее четкую динамику претерпевают кохлеовестибулярный, астеноневротический и цефалгический синдромы заболевания. Подтверждаются экспериментальные данные об антиоксидантном действии Милдроната, которое реализуется путем повышения эндогенного антиоксидантного статуса организма [22].

Клинический эффект Милдроната проявляется к 4–5­му дням терапии, становится наиболее выраженным к 10­му дню и продолжает нарастать до 6­й недели лечения. После отмены препарата наблюдается эффект последействия, который сохраняется в течение нескольких недель. Милдронат усиливает действие ингибиторов АПФ, нитроглицерина, антагонистов кальция, бета­адреноблокаторов и других антигипертензивных средств, потенцирует действие сердечных гликозидов.

С учетом механизма действия и биологических эффектов препарата показаниями к применению Милдроната являются ИБС (стабильная и нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, постинфарктный период, хроническая сердечная недостаточность), пониженная работоспособность, физическое перенапряжение, в том числе у спортсменов, кардиалгии на фоне климактерических расстройств, синдром абстиненции и интоксикация при хроническом алкоголизме, острые нарушения кровообращения в сетчатке, острые и хронические нарушения кровоснабжения мозга (мозговые инсульты и хроническая недостаточность мозгового кровообращения), нарушения кровообращения в нижних конечностях.

Таким образом, если вернуться к названию данной статьи, то можно утверждать, что Милдронат никогда не терял актуальности, его эффективность подтверждена реальной клинической практикой, миллионными продажами упаковок препарата на протяжении многих лет. Многолетняя популярность Милдроната у пациентов и у врачей свидетельствует о том, что препарат эффективен при многих заболеваниях сердечно­сосудистой системы и не только. Положительные результаты завершившегося международного исследования, с нашей точки зрения, лишь укрепили позиции Милдроната как лекарственного средства для коррекции метаболизма, и в первую очередь как препарата, показанного при гипоксии миокарда. Сегодня мы не являемся свидетелями ренессанса Милдроната, а наблюдаем укрепление его позиций на фармацевтическом рынке и в клинической практике.