Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (432) 2012 (тематический номер)

Сердечно-­сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают занимать первое место среди причин смерти в индустриально развитых странах. По данным Всемирной организации здравоохранения, от сердечно­сосудистых заболеваний ежегодно умирают 17 млн человек, что составляет не менее 1/3 смертей. Наи­более значимыми формами сердечно­сосудистой патологии с позиций заболеваемости и смертности являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт, так как именно с ними связано более чем 70 % всех смертей сердечно­сосудистого генеза. К 2020 г. ИБС и инсульт станут ведущими причинами смерти и инвалидности во всем мире, причем число смертей от ИБС достигнет 20 млн, а к 2030 г. — 24 млн.

Стратегия лечения ИБС и вторичной профилактики осложнений подразумевает использование различных медикаментозных препаратов, которые должны оказывать антиатеросклеротическое, антиангинальное, антиишемическое и антитромботическое действие. При ведении таких больных необходимо учитывать основные цели и направления лечения ИБС, которые представляют собой прежде всего улучшение прогноза — отдаленного исхода заболевания и таким образом способны увеличивать продолжительность жизни пациентов, а также улучшить ее качество. Программа ведения больных с артериальной гипертензией и ИБС включает разнообразные мероприятия, в том числе использование медикаментозных препаратов, способных купировать проявления ИБС, а также предотвращать обострения этого заболевания; обычно ее описывают, как правило АВСDЕ:

— А (аспирин и антиангинальные препараты);

— В (бета­адреноблокаторы и контроль артериального давления);

— С (снижение уровня холестерина и борьба с курением);

— D (диета и лечение сахарного диабета);

— Е (физические упражнения и образовательные программы).

Препараты, используемые при лечении ИБС, в том числе и после инфаркта миокарда, имеют разную доказательную базу. Наибольшее значение имеет использование препаратов, относящихся к классу IA (полезность и эффективность лечения несомненна и доказана в многоцентровых рандомизированных исследованиях). Фактически это те препараты, которые обязательно нужно применять практически у всех пациентов с ИБС. Среди них особое место занимают статины, эффективность которых доказана в многочисленных исследованиях, также продемонстрирована их способность не только снижать уровень атерогенных липидов, но и уменьшать частоту осложнений ИБС более чем на 25–40 %. Статины, являясь основными препаратами для лечения дислипидемии, обладают широким спектром разнообразных свойств. Они улучшают функцию эндотелия, снижают содержание С­реактивного белка, подавляют агрегацию тромбоцитов, пролиферативную активность гладкомышечных клеток.

Изначально терапия статинами, являющимися ингибиторами 3­гидрокси­3­метилглутарил­коэнзим А­редуктазы (ГМГ­КоА­редуктаза), была направлена на лечение дислипидемии — важного фактора риска ССЗ. В связи с тем что генетические, морфологические и эпидемиологические исследования со всей очевидностью показали первостепенную роль липидов и липопротеидов в развитии атеросклеротического поражения артерий и связанных с ним ССЗ, стало ясно, что и первичная, и вторичная профилактика ССЗ невозможна без коррекции дислипидемий. В крупных когортных исследованиях было доказано, что повышение уровня общего холестерина (ОХС) является важным фактором, увеличивающим риск ССЗ. Так, повышение уровня общего ХС на 1 % приводит к увеличению риска ССЗ на 2–3 %. В дальнейшем было обнаружено, что повышение ОХС на 10 % ассоциировано с увеличением риска развития ИБС на 38 % у мужчин 55–64 лет. 25­летнее наблюдение за лицами, включенными в исследование Seven Countries Study, показало, что существует зависимость между уровнем ОХС и смертностью от ИБС в разных популяциях.

Особое значение имели ранние классические исследования (4S, CARE, LIPID), в которых было показано, что назначение статинов пациентам с гиперхолестеринемией и ИБС, перенесшим обострение заболевания (инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), у которых отмечено снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 25–35 %, сопровождалось не только достоверным снижением риска инфаркта миокарда и смерти от ИБС, но и уменьшением риска инсульта.

Коррекция дислипидемии остается важнейшей целью гиполипидемической терапии статинами у пациентов с ИБС. Согласно Рекомендациям по предотвращению ССЗ в клинической практике, составленным Европейским обществом кардиологов в 2007 году, у пациентов без установленных ССЗ и сахарного диабета целевой уровень ОХС должен быть < 5 ммоль/л, а уровень ЛПНП — < 3 ммоль/л. У лиц с ИБС, а также с другими ССЗ и сахарным диабетом рекомендуется целевой уровень ОХС < 4,5 ммоль/л, а уровень ЛПНП должен быть ниже 2,5 ммоль/л. При этом следует помнить, что дозы статинов должны быть адекватными и соответствовать тем, которые в клинических исследованиях продемонстрировали способность снижать смертность и заболеваемость пациентов. Такими дозами являются 40 мг для симвастатина и правастатина и 10 мг — для аторвастатина. Если эти дозы не позволяют достичь целевых уровней ОХС и ЛПНП, то следует увеличить дозировку до уровня переносимой.

В исследовании HPS было показано, что снижение риска при лечении статинами наблюдается у всех больных независимо от исходного уровня ОХС и степени его снижения. Доказано, что уменьшение количества сердечно­сосудистых событий наблюдается даже у пациентов с уровнем ЛПНП < 2,6 ммоль/л (n = 3421). Авторы исследования предположили, что практически не существует нижней границы уровня ХС, при которой использование статинов не было бы полезным.

Немаловажна роль липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в формировании риска развития сердечно­сосудистых событий. Установлено, что чем ниже уровень ЛПВП, тем выше сердечно­сосудистый риск. В исследовании VA­HIT было выявлено, что при повышении уровня ЛПВП на 6 % риск возникновения инсульта снижался на 25 %, транзиторной ишемической атаки — на 59 %, а увеличение уровня ЛПВП на 0,13 ммоль/л приводило к снижению риска возникновения коронарных событий на 11 %.

Часто снижение уровня ЛПВП сочетается с гипертриглицеридемией, ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, что отражается на увеличении риска ССЗ. В настоящее время считается, что желаемый уровень ТГ составляет < 1,7 ммоль/л. Безусловно, гипертриглицеридемия ассоциирована с повышенным риском ИБС, что показано, в частности, в Копенгагенском эпидемиологическом исследовании. У лиц с самым высоким уровнем ТГ относительный риск возникновения первого коронарного события в 2 раза превышает таковой у лиц с низким уровнем ТГ. Метаанализ 17 популяционных исследований продемонстрировал, что увеличение уровня ТГ на 1 ммоль/л ассоциировано с повышением риска развития ИБС у мужчин на 32 %, а у женщин — на 76 %. Известно, что при назначении статинов обы­чно наблюдают умеренное снижение уровня ТГ на 6–12 % и повышение ЛПВП в плазме крови.

Аторвастатин (Аторвастерол) ингибирует ГМГ­КоА­редуктазу гепатоцитов, в результате чего замедляется превращение ГМГ­КоА в мевалоновую кислоту, являющуюся промежуточным продуктом в синтезе ХС. При угнетении синтеза холестерина и, как следствие, обеднении печени холестерином повышается активность ЛПВП­рецепторов гепатоцитов, которые осуществляют захват из крови циркулирующих атерогенных липопротеидов низкой плотности и в меньшей степени — липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) и промежуточной плотности. В результате в крови заметно снижается концентрация ЛПНП и ХС, а также умеренно снижается содержание ЛПОНП и триглицеридов. С точки зрения фармакодинамики особенностью аторвастатина (Аторвастерол) по сравнению со всеми статинами является его способность снижать уровень триглицеридов наряду с уровнем холестерина. В целом же по липидоснижающей активности аторвастатин (Аторвастерол) превосходит все известные статины. Характерной чертой фармакокинетики данного препарата, отличающей его от других статинов, является относительно большой период полувыведения — от 15 до 32 часов, что позволяет назначать его вне зависимости от времени суток.

Аторвастатин — гиполипидемический препарат, при применении которого впервые зарегистрировано прекращение прогрессирования атеросклеротических изменений сосудов. Это установлено в испытании REVERSAL (REVERSing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering), в котором сравнивалось влияние интенсивного и умеренного режимов терапии (соответственно 80 мг/сут аторвастатина и 40 мг/сут правастатина) на выраженность коронарного атеросклероза. В исследование были включены 657 больных с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца, ангиографическими признаками стеноза коронарных артерий > 20 % и уровнем ХС ЛПНП от 3,2 до 5,4 ммоль/л (125–210 мг/дл). Основным критерием оценки различных режимов терапии статинами являлось процентное изменение общего объема атером, а дополнительным — процентное и номинальное изменение объема атеромы, оцениваемое в 10 последовательных поперечных сечениях коронарных артерий с наибольшим и наименьшим объемом атеромы с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования, которое выполнялось в начале наблюдения и через 18 месяцев. При сравнении полученных показателей выявлено статистически значимое замедление прогрессирования атеросклероза коронарных артерий в группе аторвастатина. За время наблюдения средний исходный уровень ХС ЛПНП, составлявший в обеих группах 3,89 ммоль/л (150,2 мг/дл), статистически значимо снизился до 2,85 ммоль/л (110 мг/дл) в группе правастатина и до 2,05 ммоль/л (79 мг/дл) в группе аторвастатина.

Таким образом, в испытании REVERSAL применение аторвастатина в максимальной дозе (т.е. интенсивное гиполипидемическое лечение с выраженным снижением уровня ХС ЛПНП) остановило прогрессирование атеросклеротических изменений коронарной артерии. Гиполипидемическое лечение умеренной интенсивности (применение правастатина) таким эффектом не сопровождалось. Выявленные различия в динамике атеросклероза авторы связывают с большей степенью снижения уровней не только атерогенных липопротеидов, но и С­реактивного белка в группе аторвастатина.

Гипотеза о том, что снижение ХС ЛПНП с помощью статина значительно менее уровня 2,6 ммоль/л позволит получить лучший клинический результат и при стабильной ИБС, проверялась в испытании «Лечение до новых целей» (Treating to New Targets — TNT). Различие в уровнях ХС ЛПНП между двумя крупными группами больных в этом исследовании обеспечивалось использованием двух доз аторвастатина — 10 и 80 мг/сут, также планировалось оценить клиническую эффективность более низких уровней ХС ЛПНП у пациентов со стабильными формами ИБС.

Согласно результатам исследования сделан вывод о том, что на сегодняшний день режим интенсивной липидоснижающей терапии (аторвастатин 80 мг/сут) у больных со стабильной стенокардией и исходным уровнем липидов крови, близким к целевому, позволяет достоверно (на 22 %) уменьшить риск основных сердечно­сосудистых катастроф при ИБС, обеспечивая существенное клиническое преимущество при сравнении с менее активным лечением (аторвастатин 10 мг/сут). Значимое снижение риска смерти от ИБС (на 22 %) в группе интенсивного режима лечения статинами не изменило показатель относительного риска смерти от любой причины, так как сердечно­сосудистые заболевания не были ведущей причиной смерти в исследовании TNT.

В настоящее время увеличивается количество доказательств благоприятных эффектов статинов, не связанных с их классическим влиянием на липиды. Эти эффекты, получившие название плейотропных, заключаются прежде всего в способности уменьшать выраженность воспалительных процессов, одним из доступных маркеров выраженности которых является С­реактивный белок. Именно с плейотропными эффектами связывают способность статинов уменьшать выраженность остеопороза и снижать риск переломов костей, уменьшать частоту развития деменции, сахарного диабета, сосудистых событий, улучшать психологические показатели, вызывать регрессию опухолей, улучшать сократимость желудочков при сердечной недостаточности. Также имеются доказательства того, что статины улучшают прогноз больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, уменьшают риск неблагоприятных кардиальных событий при кардиальных и некардильных оперативных вмешательствах у больных с сердечно­сосудистой патологией, способствуют уменьшению частоты септических осложнений при инфекционных заболеваниях.

Помимо высокой эффективности статинов необходимо и доказательство безопасности этих лекарственных средств. Аторвастатин является наиболее распространенным и наиболее исследованным средством из этой группы, причем в крупных испытаниях изучена эффективность и безопасность разных доз препарата, в том числе и максимальной дозы 80 мг, и многие современные представления о показаниях к применению статинов и целевых уровнях липидов основаны именно на результатах исследований с использованием аторвастатина.

Три крупных испытания аторвастатина при ИБС и диабете (PROVE­IT, TNT и CARDS), в которых было достигнуто и поддерживалось на протяжении длительного времени выраженное снижение уровня ХС ЛПНП, предоставили обширный материал для характеристики безопасности препарата. Единственным отличием групп больных, в которых проводилось агрессивное гиполипидемическое лечение аторвастатином, была несколько большая частота (но малая по абсолютной величине) случаев повышения активности печеночных ферментов.

Переносимость и безопасность аторвастатина в исследовании PROVE­IT. Число больных с повышением уровня аланиновой аминотрансферазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) составило 1,1 и 3,3 % соответственно в группах правастатина и аторвастатина (р < 0,001). Изучаемый препарат был отменен из­за миалгии или повышения уровня креатинкиназы у 2,7 % больных в группе правастатина и у 3,3 % пациентов в группе аторвастатина (р = 0,23). Случаев рабдомиолиза не было.

Сведения о безопасности аторвастатина в исследовании TNT. Частота устойчивого повышения уровней печеночных аминотрансфераз составила 0,2 % в группе пациентов, получавших 10 мг, и 1,2 % — в группе больных, получавших 80 мг аторвастатина (p < 0,001).

Переносимость аторвастатина оценивалась и в исследовании CARDS. Разница между группами плацебо и аторвастатина по частоте серьезных побочных явлений отсутствовала. Не было случаев рабдомиолиза. В каждой группе отмечено по одному случаю миопатии. Одинаково небольшой была частота повышения мышечных или печеночных ферментов (уровень креатинкиназы превысил 10 ВГН у 10 и 2 больных, аланиновой аминотранс­феразы — 3 ВГН у 14 и 17 больных в группах плацебо и аторвастатина соответственно). Применение изучавшегося средства из­за побочных явлений прекратили 10 % больных в группе плацебо и 9 % — в группе атор­вастатина. Случаи несердечно­сосудис­той смерти составили 3,2 и 2,5 % соответственно.

Аторвастатин — лекарство, позволяющее добиться выраженного и стойкого уменьшения содержания в крови ХС ЛПНП. При этом его применение способно остановить прогрессирование коронарного атеросклероза. Согласно результатам крупных рандомизированных испытаний, у пациентов с ИБС использование аторвастатина сопровождается достоверным клиническим эффектом. Положительное действие препарата у таких больных проявляется не только при исходно повышенном уровне ХС ЛПНП, но и в случаях, когда терапия начинается при уровне ХС ЛПНП, еще недавно признаваемом целевым. Именно результаты изучения аторвастатина явились основанием для пересмотра целевых уровней ХС ЛПНП при сердечно­сосудистых заболеваниях и сахарном диабете. Учитывая приведенные выше данные, результаты предшествовавшего изучения других статинов, сведения о безопасности аторвастатина, можно сделать заключение о том, что его применение практически целесообразно не только у больных с сердечно­сосудистыми заболеваниями, но также при различных видах некардиальной патологии.

Поскольку мероприятия по превентивной терапии ИБС высокозатратны из­за высокой стоимости оригинальных статинов, использование статинов­генериков является вполне обоснованным. Применение генерических статинов при условии их доказанной сопоставимой эффективности с оригинальными статинами в отношении снижения ХС ЛПНП экономически более выгодно. Одним из таких препаратов является Аторвастерол — эффективный и безопасный генерик аторвастатина. Показания к применению Аторвастерола могут быть распространены на все состояния с высоким риском развития осложнений коронарной болезни сердца независимо от пола, возраста, сопутствующего лечения, а также уровня холестерина липопротеидов низкой плотности в крови. Достоинством Аторвастерола является возможность приема препарата в любое время суток независимо от приема пищи. Терапия должна быть непрерывной, пожизненной — только так можно получить эффект от его применения. Уже через 2 недели появляются достоверные признаки восстановления функции эндотелия. Через 3 месяца выявляется эффект в отношении липидов, через 6 месяцев улучшается течение ИБС. При терапии более 1 года наблюдается стабилизация каротидного, более 2 лет — коронарного атеросклероза, более 5 лет — снижение смертности. Безопасность терапии оценивают через месяц применения Аторвастерола, при необходимости через 3–6 месяцев проводят титрование дозы. Рекомендуемая стартовая суточная доза Аторвастерола для первичной профилактики — 10 мг/сут, у больных с высокой и очень высокой степенью риска и пациентов с семейной гиперлипидемией — 20–40 мг/сут. Наибольшая суточная доза — 40–80 мг/сут.

Подготовила Т. Чистик