Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (427) 2012 (тематический номер)

В большом количестве исследований и метаанализов было убедительно показано, что назначение аспирина в низких дозах приводит к снижению частоты атеросклеротических осложнений в общей популяции пациентов. Однако вопрос о том, сохраняется ли этот эффект в субпопуляции пациентов с сахарным диабетом (СД), требовал уточнения, чему и было посвящено исследование JPAD (Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes Trial — Японское исследование аспирина для первичной профилактики атеросклероза у пациентов с диабетом), выполненное H. Ogawa и соавт. Ниже мы приводим краткий обзор результатов этого исследования.

Результаты предыдущих исследований низких доз аспирина, назначаемого для предупреждения атеросклеротических осложнений у пациентов с сахарным диабетом

До проведения исследования JPAD в ряде крупных исследований и метаанализов была сделана попытка оценить влияние низких доз аспирина на частоту атеросклеротических осложнений у пациентов с сахарным диабетом.

Так, в исследовании Physicians’ Health Study (Исследование здоровья у врачей) 22 071 здоровый мужчина был случайным образом распределен к получению 325 мг аспирина через день или плацебо. В результате было выявлено снижение частоты инфаркта миокарда в общей популяции пациентов. Однако при проведении подгруппового анализа среди индивидуумов, у которых развился сахарный диабет, достоверные различия получены не были (11 случаев инфаркта миокарда (4 %) среди 275 больных диабетом в группе с аспирином и 26 (10 %) — среди 258 больных диабетом в плацебо­группе).

В результате метаанализа, выполненного Сотрудничеством исследователей антитромботических средств (Antithrombotic Trialists’ Collaboration) и включавшего 287 рандомизированных исследований, в которых принимали участие 135 000 пациентов с высоким риском (наличие острых или ранее возникших сосудистых заболеваний или некоторых других предрасполагающих состояний), было обнаружено достоверное снижение частоты нефатальных инфарктов, нефатальных инсультов и сердечно­сосудистой смертности при назначении антиагрегантной терапии (главным образом аспирина). Однако при проведении подгруппового анализа среди 5126 пациентов с сахарным диабетом было обнаружено 7% снижение вероятности развития всех перечисленных осложнений, которое не достигало статистической значимости.

В рамках исследования Primary Prevention Project (PPP) trial  (Проект первичной профилактики) назначение аспирина в дозе 100 мг/день 4495 пациентам с одним или более крупным сердечно­сосудистым фактором риска приводило к достоверному снижению частоты нефатальных инфарктов, нефатальных инсультов и сердечно­сосудистой смерт­ности. При проведении подгруппового анализа среди 1031 пациента с сахарным диабетом было обнаружено 10% снижение вероятности развития всех перечисленных осложнений, которое не достигало статистической значимости.

Результаты вышеприведенных исследований свидетельствуют о том, что назначение аспирина в низких дозах предотвращает развитие сердечно­сосудистых осложнений в общей популяции пациентов. Однако вопрос о том, сохраняется ли этот эффект в субпопуляции пациентов с сахарным диа­бетом, требовал дальнейшего уточнения, для чего и было инициировано исследование JPAD.

Краткая характеристика исследования JPAD

Для того чтобы ответить на вопрос, пригоден ли аспирин, назначаемый в низких дозах, для первичной профилактики атеросклеротических осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2­го типа, Н. Ogawa и соавт. провели исследование Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial (Японское исследование аспирина для первичной профилактики атеросклероза у пациентов с диабетом).

Методы исследования и пациенты

Исследование JPAD было выполнено как многоцентровое проспективное рандомизированное открытое контролируемое со слепой оценкой конечных точек. Авторы отмечают, что отсутствие плацебо­контроля является слабым местом исследования. Однако Закон о фармацевтической деятельности в Японии ограничивает применение плацебо в клинических исследованиях из этических соображений. Пациентов начали включать в исследование в декабре 2002 г. и завершили в мае 2005 г. Наблюдение за пациентами продолжали до апреля 2008 г.

В исследование включали пациентов с СД 2­го типа в возрасте 30–85 лет без ранее выявленных сердечно­сосудистых заболеваний. Пациентов случайным образом распределяли либо в группу, получавшую лечение низкими дозами аспирина (81 или 100 мг 1 раз в день), либо в группу, не получавшую лечение аспирином. Пациенты обеих групп могли получать любую сопутствующую терапию. Кроме того, пациенты из группы, которая по плану исследования не должна была получать аспирин, при необходимости все же могли получить аспирин или другую антиагрегантную терапию.

Первичная конечная точка исследования была композитной и включала следующие атеросклеротические осложнения:

— внезапная сердечная смерть;

— смерть от коронарных, цереброваскулярных и аортальных причин;

— нефатальный острый инфаркт миокарда;

— нестабильная стенокардия;

— стенокардия напряжения;

— нефатальный ишемический и геморрагический инсульт;

— транзиторная ишемическая атака;

— нефатальное поражение аорты и болезнь периферических сосудов (облитерирующий артериосклероз, расслоение аорты, тромбоз мезентериальных артерий, тромбоз почечных артерий).

Вторичной конечной точкой исследования было каждое из заболеваний в отдельности, входящее в состав первичной конечной точки, их комбинации, а также общая смертность.

При расчете размера групп ориентировались на данные исследований Hisayama­cho study и Funagata study о частоте сердечно­сосудистых и цереброваскулярных атеросклеротических осложнений среди пациентов с диабетом в Японии. В соответствии с данными этих исследований частота сердечно­сосудистой смертности, инфаркта миокарда и цереброваскулярных осложнений составляет 7,5, 7,5 и 8,0 в расчете на 1000 пациентов в год. Авторы исследования JPAD сложили эти частоты, получилось 23; поскольку первичная конечная точка исследования JPAD включала гораздо большее количество атеросклеротических осложнений, полученное значение умножили на 3, получилось 69; так как в последние годы частота атеросклеротических осложнений среди пациентов Японии стала ниже, чем в предыдущие годы (что может быть, например, следствием повышения эффективности проводимого лечения), то полученное значение снизили на 25 %, получилось 52. Таким образом, при расчете размера групп считали, что ежегодно у пациентов с сахарным диабетом в Японии наблюдается 52 атеросклеротических осложнения в расчете на 1000 пациентов в год.

С учетом этого значения, а также исходя из двустороннего уровня значимости a = 0,05 и статистической мощности 95 %, было определено, что для выявления 30% снижения риска развития атеросклеротических осложнений при приеме аспирина в исследование должно быть включено 2450 пациентов.

При оценке эффективности и безопасности терапии учитывали всех пациентов, включенных в исследование на начальном этапе (intention­to­treat population (ITT­популяция)). Кумулятивные частоты первичной и вторичных конечных точек исследования были оценены по методу Каплана — Мейера; межгрупповое сравнение полученных значений выполняли с помощью логрангового критерия. При расчете отношения рисков (ОР) достижения первичной и вторичных конечных точек исследования в группе с аспирином по сравнению с группой без аспирина была использована модель пропорциональных рисков Кокса с 95% доверительным интервалом (ДИ). Межгрупповые сравнения частоты побочных эффектов, зафиксированных в ходе исследования, осуществляли с помощью критерия хи­квадрат или точного критерия Фишера.

Помимо того, что весь вышеописанный статистический анализ был выполнен в общей популяции пациентов, он был также выполнен в специфических подгруппах, разделенных:

— по полу (мужчины, женщины);

— возрасту (моложе 65 лет, 65 лет и старше);

— гипертензивному статусу (с гипертензией, с нормотензией);

— статусу курения (курящие в настоящее время или курившие в прошлом, некурящие);

— липидному статусу (с гиперлипидемией, с нормолипидемией).

Результаты исследования

Скрининг прошли 2567 пациентов, из которых 6 отозвали свое согласие на участие в исследовании, 22 соответствовали критериям исключения из исследования. Таким образом, в исследование было включено 2539 пациентов (ITT­популяция), из них 1262 были случайным образом распределены к лечению низкими дозами аспирина, 1277 — в группу без аспирина. Медиана периода наблюдения за пациентами в ходе исследования составила 4,37 года (95% ДИ 4,35–4,39).

Исходная клиническая характеристика пациентов была одинаковой в обеих группах. Средний возраст (± стандартное отклонение) всех пациентов, включенных в исследование, составил 65 ± 10 лет, 55 % пациентов — мужчины. Медиана длительности диабета составила 7,3 года в группе с аспирином и 6,7 года в группе без аспирина (различия не достоверны).

В группе с аспирином 123 пациента (10 %) преждевременно прекратили прием препарата (до завершения исследования).

Анализ эффективности терапии (ITT­популяция, без разделения на подгруппы). В ходе исследования в общей сложности наблюдалось 154 атеросклеротических осложнения. Частота достижения первичной конечной точки достоверно не различалась между группой с аспирином (68 случаев — 5,4 %) и группой без аспирина (86 случаев — 6,7 %) (ОР 0,80; 95% ДИ 0,58–1,10; логранговый критерий, р = 0,16).

Среди вторичных конечных точек достоверные различия наблюдались только в отношении комбинации фатальных коронарных осложнений и фатальных цереброваскулярных осложнений (рис. 1): в группе с аспирином у 1 пациента инсульт, в группе без аспирина у 5 пациентов фатальный инфаркт миокарда и 5 фатальных инсультов (ОР 0,10; 95% ДИ 0,01–0,79; логранговый критерий, р = 0,0037). В отношении других вторичных конечных точек достоверных различий получено не было. Среди них важное значение имеет тот факт, что в группе с аспирином наблюдалось 6 геморрагических инсультов (1 фатальный), в группе без аспирина — 7 геморрагических инсультов (4 фатальных), без достоверных различий между группами. Общая смертность (от сердечно­сосудистых и иных причин) в группе с аспирином составила 34 пациента, в группе без аспирина — 38 пациентов (ОР 0,90; 95% ДИ 0,57–1,14; логранговый критерий, р = 0,67).

Анализ эффективности терапии (ITT­популяция, подгрупповой анализ). Из общей популяции пациентов в возрасте 65 лет и старше оказалось 1363 пациента (719 в группе с аспирином и 644 в группе без аспирина). При этом частота достижения первичной конечной точки исследования (рис. 2) в группе с аспирином была ниже (45 случаев — 6,3 %), чем в группе без аспирина (59 случаев — 9,2 %) (ОР 0,68; 95% ДИ 0,46–0,99; р = 0,047). У пациентов в возрасте моложе 65 лет подобные достоверные отличия в частоте достижения первичной конечной точки не наблюдались.

При проведении других подгрупповых анализов среди ITT­популяции (разделение пациентов по полу, гипертензивному статусу, статусу курения, липидному статусу) достоверных различий между обеими группами обнаружено не было.

Анализ безопасности терапии (ITT­популяция, без разделения на подгруппы). Кровотечение из желудочно­кишечного тракта (включая кровотечение из язвы желудка, расширенных вен пищевода, дивертикулума толстой кишки и т.д.) наблюдалось у 12 пациентов из группы с аспирином и у 4 пациентов из группы без аспирина. При этом у 4 пациентов из группы с аспирином кровотечение было тяжелым — требовалось выполнение трансфузий; в группе без аспирина подобных тяжелых кровотечений не было. Ретинальное кровоизлияние отмечалось у 8 пациентов из группы с аспирином и у 5 пациентов из группы без аспирина. Кровотечение из других органов наблюдалось у 14 пациентов из группы с аспирином и у 3 пациентов из группы без аспирина. Язвенное поражение желудка без кровотечения происходило у 17 пациентов из группы с аспирином и у 3 пациентов из группы без аспирина. Наличие только лишь диспептических симптомов (т.е. без признаков гастрита и язвенной болезни) наблюдалось у 26 пациентов из группы с аспирином и не было отмечено ни у одного пациента из группы без аспирина.

Выводы

Клиническое значение данных, полученных в исследовании JPAD

1. У пациентов с сахарным диабетом 2­го типа при назначении низких доз аспирина было обнаружено достоверное снижение количества фатальных коронарных и фатальных цереброваскулярных осложнений.

2. У пациентов с сахарным диабетом 2­го типа в возрасте 65 лет и старше при назначении низких доз аспирина было обнаружено достоверное снижение частоты достижения первичной конечной точки исследования на 32 % (внезапная сердечная смерть; смерть от коронарных, цереброваскулярных и аортальных причин; нефатальный острый инфаркт мио­карда; нестабильная стенокардия; стенокардия напряжения; нефатальный ишемический и геморрагический инсульт; транзиторная ишемическая атака; нефатальное поражение аорты и болезнь периферических сосудов (облитерирующий артериосклероз, расслоение аорты, тромбоз мезентериальных артерий, тромбоз почечных артерий)).

С нашей точки зрения, выявленный факт заслуживает внимания клиницистов, поскольку он свидетельствует о том, что назначение низких доз аспирина пациентам с сахарным диабетом 2­го типа в возрасте 65 лет и старше приводит к снижению частоты наблюдаемых у них атеросклеротических осложнений.

3. Назначение низких доз аспирина пациентам с сахарным диабетом 2­го типа не влияло на частоту развития геморрагических инсультов, незначительно увеличивало частоту тяжелых желудочно­кишечных кровотечений, требовавших выполнения трансфузий.

Стоит отметить, что назначение низких доз аспирина было в целом связано с увеличением склонности пациентов к кровотечениям (преимущественно небольшим)  в том случае, если у них имелись заболевания с повышенным риском к кровоточивости (например, язвенная болезнь, геморрой, рак и т.д.). Поэтому остаются актуальными рекомендации современных руководств о том, что аспирин не должен назначаться пациентам с заболеваниями, которые потенциально могут вызвать кровотечение.

Авторы считают, что вышеописанные преимущества, наблюдаемые при назначении низких доз аспирина пациентам с СД 2­го типа, превышают тот небольшой риск развития тяжелых желудочно­кишечных кровотечений, который был зафиксирован в исследовании JPAD.