Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (434) 2012 (тематический номер)

Аутоиммунный панкреатит (АИП) — достаточно редкое системное заболевание соединительной ткани, при котором поражается не только поджелудочная железа (ПЖ), но и другие органы — билиарный тракт, слюнные железы, кишечник, лимфатические узлы, забрюшинное пространство и т.д. Эта форма панкреатита значительно отличается от всех других аутоиммунными механизмами патогенеза, патоморфологией, клиническими проявлениями со стороны как ПЖ, так и других органов (наличие внепанкреатических проявлений), диагностическими критериями и фармакотерапией. АИП был признан Японским панкреатологическим обществом подтипом хронического панкреатита в 1995 г., а после разработки этиологической классификации TIGAR-O стал рассматриваться как самостоятельная этиологическая форма заболевания. До этого для описания отдельных форм панкреатита с аутоиммунными механизмами патогенеза и специфическими гистологическими характеристиками использовались такие термины, как «неалкогольный деструктивный панкреатит», «лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит», «гранулематозный хронический панкреатит», «склерозирующий панкреатохолангит».

Точная распространенность АИП неизвестна. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в Японии, частота АИП в популяции составляет 0,71 на 100 000 населения и с каждым годом неуклонно увеличивается. Клиническая картина АИП проявляется у больных на 10–20 лет позже по сравнению с другими этиологическими формами хронического панкреатита. Также следует отметить, что, по данным большинства исследований, заболевание регистрируется чаще у мужчин, чем у женщин (по разным данным, соотношение мужчин и женщин колеблется в довольно широких пределах — от 2 : 1 до 5 : 1). Несмотря на редкую встречаемость АИП, количество публикаций по данной проблеме, описаний отдельных клинических случаев, а также результатов крупных исследований, включающих как малые, так и большие выборки, увеличивается с каждым годом. Это дает основание сомневаться в редкости данной патологии, скорее, говорит о гиподиагностике заболевания, что может быть связано как с недостаточностью знаний и зачастую отсутствием общих представлений об АИП среди практикующих врачей, так и с определенными трудностями в распознавании и интерпретации клинической картины и лабораторно-инструментальных признаков заболевания.

Этиология и механизмы патогенеза АИП до настоящего времени не изучены полностью. Однако большинство авторов сходятся во мнении, что взаимосвязь АИП с другими аутоиммунными заболеваниями предполагает существование общих антигенов (углеродистой ангидразы II типа, лактоферрина) в ПЖ и других экзокринных органах (печень, билиарный тракт, кишечник, слюнные железы и т.д.), и именно антигенное повреждение панкреатических протоков и ацинарных клеток, индуцирующее в последующем процессы апоптоза, персистирование и накопление активированных лимфоцитов рассматривают в качестве ключевых звеньев патогенеза заболевания.

Клиническая картина

Поражение ПЖ. Клиническая картина АИП несколько отличается от таковой при других этиологических формах заболевания и характеризуется умеренной выраженностью проявлений панкреатита либо их отсутствием. Так, болевой абдоминальный синдром присутствует лишь у половины пациентов, при этом отмечается крайне низкая его интенсивность. У 30–79 % больных в результате сужения интрапанкреатической части общего желчного протока и стриктур желчевыводящих путей развивается механическая желтуха (появляется желтушное окрашивание склер и кожных покровов, кожный зуд, обесцвеченный кал, биохимические признаки холестаза). Небольшая часть пациентов (до 10 %) указывает симптомы неспецифической функциональной диспепсии. В результате выраженной воспалительной инфильтрации панкреатических островков и ацинусов быстро прогрессирует экзо- и эндокринная недостаточность ПЖ. Как следствие мальдигестии и мальабсорбции, плохо конт­ролируемого сахарного диабета и/или анорексии, отмечаются значительное снижение массы тела и астенический синдром. При лабораторном обследовании выявляют гипергаммаглобулинемию (увеличение IgG и IgG4), наличие различных аутоантител (антинуклеарные антитела, антитела к цитоплазме нейтрофилов, лактоферрину и карбоангидразе I, II и IV типов, ревматоидный фактор, антигладкомышечные и антимитохондриальные антитела), повышение уровней панкреатических ферментов в сыворотке крови, гипербилирубинемию и синдром холестаза, повышение уровня СА 19–9, а также снижение активности фракций комплемента. Золотым стандартом диагностики АИП по-прежнему остается гистологическое исследование. Информативный материал может быть получен только широким оперативным доступом, что крайне ограничивает применение метода на практике. Характерным для АИП является выраженная лимфоцитарная инфильтрация (преимущественно Т-лимфоцитами), топографически расположенная вокруг главного панкреатического протока и протоков второго порядка, с локальной или распространенной их деструкцией, прогрессирующим фиброзом паренхимы. Возможно распространение воспалительной клеточной инфильтрации на ацинусы, сосуды и нервы ПЖ. При использовании методов визуализации (ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томографии) определяются диффузное увеличение всей ПЖ (при диффузной форме) или очаговое образование в ней (при очаговой форме), имитирующее опухоль; чередование участков сужения и дилатации главного панкреатического протока; расширение внепеченочных и стриктуры внутрипеченочных желчных протоков. Следует отметить быструю положительную динамику как клинических, так и биохимических, радиологических и гистологических признаков на фоне терапии глюкокортикостероидами.

Внепанкреатические проявления

Склерозирующий холангит. Существование таких терминов, как «лимфоплазматический склерозирующий панкреатит с холангитом» и «склерозирующий панкреатохолангит», обусловлено схожестью склеротических изменений билиарных протоков при первичном склерозирующем холангите (ПСХ) и АИП. В последние годы широко распространяется мнение, что поражение билиарного тракта при АИП характеризуется не только развитием классического ПСХ, но иногда может лишь перекрещиваться с этим заболеванием. Поражение билиарного тракта при АИП заключается в развитии единичных или множественных стриктур желч­ных протоков, что может быть проявлениями двух различных состояний — ПСХ (как самостоятельного, так и ассоциированного с АИП заболевания) и вторичного по отношению к АИП склерозирующего холангита. Однако имеются серьезные клинические отличия холангита, ассоциированного с АИП, и классического ПСХ. У пациентов с АИП наиболее часто отмечается поражение внепеченочных желч­ных протоков — сужение интрапанкреатической части холедоха с одновременным расширением проксимально расположенных отделов билиарного тракта, тогда как при ПСХ поражаются мелкие внутрипеченочные протоки билиарного тракта. При АИП наблюдается выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация в стенке холедоха, которая может приводить к неравномерному ее утолщению в зоне сужения, в то время как при ПСХ в протоках пре­обладают склеротические изменения. При АИП в отличие от ПСХ отмечается циркулярная инфильтрация участков общего желчного и внутрипеченочных протоков IgG4-положительными плазмоцитами. Но, пожалуй, самым достоверным дифференциально-диагностическим отличием холангита при АИП и ПСХ является обратное развитие или значительное уменьшение выраженности воспалительной инфильтрации, стриктур желчных протоков и желчной гипертензии при назначении глюкокортикостероидов у пациентов с АИП, что не характерно для ПСХ.

Поражение желчного пузыря. Приблизительно в 1/4 части случаев АИП ассоциируется с диффузным лимфоплазмоцитарным бескаменным холециститом, который крайне редко наблюдается при ПСХ. Этот вариант холецистита характеризуется глубоким интрамуральным воспалением и выраженной инфильтрацией лимфоцитами и IgG4-позитивными плазматическими клетками. Иногда воспалительная инфильтрация в стенке желчного пузыря может быть значительно выраженной. При этом она может быть очаговой, а не распространяться на все стенки пузыря, что может имитировать опухолевый процесс. В результате длительного воспалительного процесса стенки желчного пузыря склеротически изменяются, что приводит к нарушению его функ­ции.

Воспалительная псевдоопухоль печени. По данным литературы, поражение печени в рамках АИП представлено лимфоплазмоцитарной инфильтрацией паренхимы вокруг портальных вен. Инфильтрация может быть диффузной и очаговой, достигать иногда достаточно крупных размеров, что послужило основанием для применения термина «воспалительная псевдоопухоль печени». Очаговая воспалительная инфильтрация печени (воспалительная псевдоопухоль) — это редкое новообразование печени доброкачественного характера, которое характеризуется наличием поликлональных лимфоплазмоцитарных инфильтратов с пролиферацией миофибробластов, а также очагами фиброза и некроза, впервые описанное G. Pack et al. в 1953 г., чаще встречается у пациентов, имеющих АИП со склерозирующим холангитом. В настоящее время описания воспалительной псевдоопухоли печени достаточно часто встречаются в литературе. Тем не менее ее диагностика и дифференциальная диагностика со злокачественными образованиями по-прежнему вызывают трудности, так как специфических биохимических и радиологических маркеров нет, а установление диагноза возможно только по данным гистологического исследования. Также наличие очагового образования в печени у пациента с установленным диагнозом АИП требует проведения дифференциальной диагностики с раком ПЖ и метастазами в печень. Назначение пробной терапии глюкокортикостероидами при невозможности проведения инвазивных процедур и морфологической верификации диагноза в данной ситуации вполне оправданно.

Поражение слюнных желез в рамках АИП протекает по типу склерозирующего сиалоденита, ассоциированного с гиперэкспрессией IgG4 и инфильтрацией слюнных желез IgG4-позитивными плазмоцитами, что предполагает общий механизм поражения слюнных желез и ПЖ.

Сахарный диабет. Примерно у 43–68 % больных с АИП развивается сахарный диабет II типа, что вполне понятно, учитывая непосредственное поражение паренхимы ПЖ. Однако у некоторых пациентов с АИП имеются признаки аутоиммунного диабета (I типа): наличие аутоантител к декарбоксилазе глютаминовой кислоты, b-клеткам, инсулину или тирозинфосфатазе. Считается, что в развитии этого типа диабета важную роль играет клеточно-опосредованный иммунный ответ, индуцирующий апоптоз b-клеток, продуцирующих инсулин. Необходимо отметить, что терапия глюкокортикостероидами у больных с сахарным диабетом I типа, а также у большинства пациентов с сахарным диабетом II типа, несмотря на гипергликемический эффект гормонов, положительно влияет на уровни гликемии.

Этиология и патогенез ретроперитонеального фиброза (РПФ) по-прежнему не до конца понятны. Заболевание встречается чаще у мужчин (соотношение мужчин и женщин 3 : 1) среднего возраста. Некоторые исследователи считают РПФ отдельным заболеванием, тогда как другие рассматривают его в качестве составной части мультифокального фибросклероза — редкого фибропролиферативного заболевания соединительной ткани с множественными клиническими проявлениями, включая РПФ. Характерными симптомами мультифокального фибросклероза с РПФ являются облитерирующий флебит в ПЖ. Нужно также отметить, что такие гистологические и иммуногистохимические признаки, как инфильтрация СD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами и IgG4-позитивными плазматическими клетками с выраженным интерстициальным фиброзом, отмечаются не только в ПЖ, но и в перипанкреатических, ретроперитонеальных тканях, билиарном тракте и слюнных железах, что подтверждает общий механизм в развитии ретроперитонеальных инфильтратов (мультифокального фибросклероза) и поражения ПЖ (АИП). Наиболее информативными методами диагностики РПФ, а также оценки динамики процесса являются компьютерная и магнитно-резонансная томографии, которые позволяют установить диффузный или очаговый характер процесса, форму и размеры очагов, локализацию, степень вовлечения (сдавления) соседних органов (например, мочеточников, аорты, ворот печени и селезенки и т.д.). При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях биоптатов из очагов РПФ выявляют характерную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию, а также IgG4-позитивные плазматические клетки. На фоне терапии глюкокортикостероидами инфильтраты подвергаются частичному или полному обратному развитию.

Поражение почек. В литературе описаны случаи развития тубулоинтерстициального нефрита у больных с АИП. Как правило, в моче определяется умеренная протеинурия без повышения количества эритроцитов и лейкоцитов. При биохимическом анализе крови выявляют гипергаммаглобулинемию и увеличение количества циркулирующих иммунных комплексов (признаки воспаления аутоиммунного характера), а также повышение креатинина. Гистологическое исследование биоптатов почек показывает воспалительную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию паренхимы, участки фиброза с атрофией канальцев, умеренную мезангиальную пролиферацию клубочков, утолщение стенок капилляров и междольковых артерий. Иммуногистохимический анализ выявляет изменения, аналогичные изменениям в ПЖ. Как и в случае других внепанкреатических проявлений, данные изменения уменьшаются или исчезают после терапии стероидными гормо­нами.

Поражение легких. Иногда с АИП ассоциируется поражение легких, протекающее по типу интерстициальной пневмонии. Для диагностики этого внепанкреатического проявления АИП используются такие методы, как рентгенография легких (наличие стойких или мигрирующих теней, постоянных или спонтанно редуцирующихся, напоминающих рецидивирующую пневмонию или облитерирующий бронхиолит) и компьютерная томография грудной клетки (признаки идиопатического фиброза легких). При гистологическом исследовании выявляют изменения, характерные для других проявлений АИП: выраженный венулит с периваскулярной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией интерстиция и наличие большого количества IgG4-позитивных плазматических клеток. Как правило, терапия стероидами приводит к улучшению изменений в легких, тогда как лечение антибактериальными и противогрибковыми препаратами оказывается неэффективным.

Диагностика

При подозрении на АИП у больных с признаками поражения ПЖ, а также с внепанкреатическими проявлениями необходимо тщательное комплекс­ное обследование, включающее общий и биохимический анализы крови, иммунологическое исследование, определение онкомаркеров и активности системы комплемента, общий анализ мочи, копрологическое исследование, методы визуализации (рентгенография, ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томографии, в том числе с использованием контрастных веществ, при необходимости эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, магнитно-резонансная холангиопанкреатография или позитронно-эмиссионная томография), гистологическое исследование биоптатов пораженных органов с выявлением изменений, описанных выше.

Лечение

Как уже говорилось выше, основным методом лечения АИП является применение глюкокортикостероидов. Эффективность терапии стероидными гормонами оценивается по следующим признакам: уменьшение клинических и лабораторных проявлений экзокринной недостаточности ПЖ, уменьшение содержания в крови маркеров холестаза и воспаления, IgG4, аутоантител и онкомаркеров, положительная динамика радиологических проявлений (уменьшение размеров и восстановление структуры паренхимы, обратное развитие изменений главного панкреатического, общего желчного, внутри- и внепеченочных протоков), улучшение или восстановление морфологической структуры пораженных органов, улучшение течения сахарного диабета и других внепанкреатических проявлений АИП. Как правило, и в случае поражения ПЖ, и при наличии внепанкреатических проявлений АИП терапия глюкокортикостероидами оказывается эффективной и признаки заболевания значительно уменьшаются или даже исчезают в течение 1 месяца лечения. В дополнение к стероидной терапии при необходимости можно использовать ингибиторы протонной помпы, спазмолитики, ферментные препараты, препараты урсодезоксихолевой кислоты и другие симптоматические средства. В случаях вовлечения в патологический процесс желчных протоков и неэффективной стероидной терапии необходимы хирургические вмешательства, направленные на декомпрессию протоковой системы, предпочтительными из которых являются малоинвазивные методики (стентирование протоков).

Прогноз при АИП зависит от многих факторов, таких как длительность заболевания, степень тяжести, наличие осложнений и сопутствующих заболеваний, в том числе сахарного диабета, степень прогрессирования фиброза паренхимы и последующей функциональной ее недостаточности, адекватность проводимой терапии. Так, на ранних этапах заболевания при наличии только воспалительной инфильтрации и отсутствии фиброза возможно полное восстановление как структуры, так и функций ПЖ при применении глюкокортикостероидов. При длительном течении заболевания прогрессирующий фиброз экзо- и эндокринной паренхимы ПЖ приводит к необратимой утрате функциональной активности пораженных органов, но применение стероидных гормонов у этих больных также обоснованно, так как замедляется дальнейшее прогрессирование фиброзных и функциональных изменений.

Подводя итоги, можно сделать вывод, что установление диагноза АИП, особенно при его очаговой форме, заставляющей в первую очередь подумать о злокачественном новообразовании, действительно является трудной задачей, однако тщательный сбор данных и детальное обследование в подавляющем большинстве случаев позволят выявить характерные диагностические признаки заболевания и дифференцировать его от онкопатологии до панкреатодуоденальной резекции (или панкреатэктомии).