Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (434) 2012 (тематический номер)

Около 10 тысяч лет назад человек начал регулярно употреблять продукты переработки злаков и впервые столкнулся с проблемой непереносимости глютена. Как известно, глютен — один из основных белков злаковых (в первую очередь пшеницы), который у некоторых людей может вызывать целый спектр заболеваний. Среди них преобладают иммуноопосредованная аллергия к злакам и целиакия — ситуации, когда глютен реагирует с Т-лимфоцитами слизистой оболочки кишечника. Однако при аллергии развивается IgE-опосредованная реакция, а при целиакии — аутоиммунное заболевание с выработкой антител к тканевой трансглутаминазе (tTG) и эндомизию (EMA). В злаковых семейства Triticeae (пшеница, рожь, ячмень) содержатся глютен и другие белки, вызывающие целиакию. Близок к ним по антигенным свойствам белок овса (овеин),однако его содержание в овсе незначительное, поэтому больные целиакией обычно хорошо переносят небольшие объемы овсяных продуктов (до 40–60 г/сутки). Белки, содержащиеся в рисе, кукурузе, сорго и просе, имеют другую антигенную структуру, а поэтому нетоксичны и могут широко использоваться в диете таких пациентов. Описано более 50 эпитопов глютена, стимулирующих Т-лимфоциты. Наибольшим аллергенным действием обладает фрагмент глиадина, состоящий из 33 аминокислот. Он отличается резистентностью к воздействию желудочных, панкреатических и кишечных протеаз человека [36]. Аллергическая реакция к белкам злаковых развивается в сенсибилизированном организме спустя минуты/часы после повторной экспозиции, в то время как при целиакии до развития клинически выраженного заболевания проходят недели, а иногда и годы.

Болеют целиакией преимущественно европейцы и их потомки в странах Северной Америки и Австралии, что связано с генетической предрасположенностью (носительство HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8). У женщин целиакия встречается в 2–3 раза чаще, чем у мужчин. Распространенность составляет 0,2–1 %, причем в последнее время отмечается тенденция к учащению этого заболевания [29, 35]. Распространенность целиакии в нашей стране неизвестна, хотя в относительно близкой к нам по происхождению латвийской популяции антитела к глютену выявлены у 1 % жителей [17]. В странах Азии традиционное питание рисом защищало жителей от развития целиакии, однако все более широкое употребление пшеницы привело к ее распространению и на этом континенте [7]. Так, на севере Индии — регионе с преимущественным потреблением пшеницы — выявление антител составило 1,44 % [20]. Если еще полвека назад целиакия считалась типичным детским заболеванием, то в настоящее время средний возраст ее диагностики составляет около 45 лет, а у четверти пациентов она диагностируется после 60 лет [4]. Причем если у детей с момента появления симптомов до диагностики целиакии проходит около 1 года, то у взрослых этот период растягивается до 10 лет [30].

Целиакия сказывается и на качестве жизни пациентов. Следует отметить, что оно снижается не только при классической (симптомной) форме заболевания, но и при бессимптомной, что связано с пожизненной необходимостью придерживаться безглютеновой диеты. Отмечается достаточно четкая связь между продолжительностью такой диеты и качеством жизни пациентов [5].

К факторам риска развития целиакии, кроме наследственной предрасположенности, относится короткая продолжительность грудного вскармливания, искусственное вскармливание или раннее введение прикорма, содержащего большое количество глютена, а также частые (более 3 за первый год жизни) кишечные инфекции. Поэтому в семьях с предрасположенностью к развитию целиакии грудное вскармливание должно продолжаться не менее 6 месяцев, а глютен в прикорме должен вводиться не раньше 4–6-го месяца [26].

Клинически выделяют классическую (симптомную), атипичную (неклассическую — отсутствует мальабсорб­ция и/или проявляется внекишечными поражениями) и латентную (бессимптомную, скрытую) целиакию [19]. Следует отметить, что последняя встречается в 7 раз чаще [25]. Соотношение вариантов целиакии обычно сравнивают с айсбергом (рис. 1).

К классическим проявлениям целиакии относится диарея, часто со стеатореей и признаками мальабсорбции: (снижение массы тела, отставание в росте и физическом развитии у детей, анемия, боли в костях, периферическая нейропатия, судороги в мышцах и мышечная слабость, кровоточивость, куриная слепота, безбелковые отеки). Однако в последние годы распространенность этой формы уменьшается и в развитых странах составляет не более 10 % от всех форм целиакии, причем у части пациентов отмечается не диарея, а запор. При классическом течении целиакии выраженность диареи и мальабсорбции варьирует от незначительной до тяжелой, что зависит от степени и уровня поражения тонкой кишки. Так, при сохраненных дистальных отделах кишечника частота стула может не изменяться. Присоединение избыточного бактериального роста в тонкой кишке усугубляет диарею. Интенсивность стеатореи также не всегда одинакова и зависит не только от степени поражения кишечника и количества потребляемого жира, но и от выраженности вторичной панкреатической недостаточности. Примерно у трети больных целиакией отмечается значительное уменьшение секреции холецистокинина/панкреозимина, что закономерно сопровождается снижением выработки панкреатических ферментов и выделения желчи в ответ на попадание пищи в тонкую кишку, что проявляется диареей [15, 22].

Для атипичного течения заболевания характерны такие проявления: депрессия, аутизм, эпилепсия, мигрень и другие виды головной боли, атаксия, герпетиформный дерматит, бесплодие, гипоплазия зубной эмали, афтозный стоматит, IgA-нефропатия, миокардит, артрит/артралгия, легочный гемосидероз, запоры, боль в животе. К атипичным симптомам относятся биохимические нарушения: повышение уровня транс­аминаз, щелочной фосфатазы, альбумина, снижение холестерина, коагулопатии.

Также выделяют заболевания, ассоциированные с целиакией. Чаще всего это такие аутоиммунные заболевания, как сахарный диабет 1-го типа (СД1), диффузный токсический зоб, тиреоидит, болезнь Аддисона, гепатит, первичный билиарный цирроз, коллагеновый колит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, дилатационная кардиомиопатия, миастения, псориаз, витилиго, гнездная аллопеция. Ассоциируется целиакия и с такими генетическими аномалиями, как синдромы Дауна и Тернера, а также селективным дефицитом IgA [1].

Такое частое сочетание целиакии с аутоиммунными заболеваниями (в 3–10 раз чаще, чем в обычной популяции) может быть связано с общим генотипом (HLA-DQ2 [DQA1*0501 и DQB1*0201]).

Среди ассоциированных с целиакией заболеваний на первом месте стоит сахарный диабет 1-го типа. У детей с СД1 антитела и/или морфологические признаки целиакии определяются у 7,2–11 % в зависимости от континента и страны [3]. Поэтому NICE в 2009 году рекомендовал всем детям с впервые диагностированным СД1 проводить скрининг на целиакию [8].

Около 5 % больных целиакией имеют сопутству­ющую патологию щитовидной железы (тиреотоксикоз или аутоиммунный тиреоидит), поэтому в рекомендациях ISPAD всем детям с целиакией следует проводить обследование щитовидной железы, а всем пациентам с тиреоидной патологией — скрининг на целиакию [14].

У некоторых пациентов с целиакией развивается тромбоцитоз, что может объясняться сопутствующим гипоспленизмом. В одном из исследований гипоспленизм находили у половины взрослых больных целиакией, причем симптоматика уменьшалась при соблюдении безглютеновой диеты [12]. Достаточно частым внекишечным проявлением целиакии является остеопения/остеопороз, которые встречаются у 70 % больных с диареей и 30–40 % при ее отсутствии, что почти на 50 % увеличивает частоту переломов [27, 39].

Одно из внекишечных проявлений целиакии — герпетиформный дерматит Дюринга. Это кожное заболевание, встречающееся у 5 % больных целиакией. При данной патологии доминирующими антителами являются антитела к эпидермальной трансглутаминазе [31].

Еще одним проявлением аутоиммунного поражения при целиакии оказалась глютеновая атаксия. В данном случае происходит преимущественное поражение мозжечка, причем антитела вырабатываются к мозговой фракции трансглутаминазы и откладываются перивазально [37]. В то же время выраженность кишечных поражений при данной патологии незначительна, так симптомы энтеропатии выявляются у 10 % больных, а морфологическое поражение тонкой кишки только у трети пациентов [34]. В отличие от атаксии, у многих больных с целиакией (особенно при ее классическом течении) отмечается неврологическая симптоматика вследствие дефицита витаминов В и А, которая успешно лечится назначением витаминных комплексов.

Часто целиакия проявляется нарушением менструального цикла. Так, около трети женщин с нелеченной целиакией отмечают аменорею, которая обычно проходит при соблюдении диеты. У девочек, больных целиакией, менархе обычно наступает на год позже, чем у сверстниц. Для взрослых женщин характерны привычное невынашивание беременности и низкая масса тела плода. Мужчины с целиакией достаточно часто страдают импотенцией и олигоспермией [12].

У больных целиакией значительно повышается риск развития панкреатита. Так, согласно шведскому исследованию, вероятность развития панкреатита возрастает почти в 3 раза, а внешнесекреторной панкреатической недостаточности — более чем в 5 раз [33].

Таким образом, чаще всего целиакия проявляется внекишечными или атипичными симптомами.

Диагностика целиакии основывается на следующих диагностических критериях:

1. Типичные симптомы целиакии.

2. Положительные антитела класса IgA (TG и/или EMA) в высоких титрах.

3. Генотип HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8.

4. Типичные признаки энтеропатии в тонкокишечном биоптате.

5. Положительный ответ на безглютеновую диету.

Причем для выставления диагноза необходимо наличие любых четырех критериев из пяти [6].

Предложен следующий диагностический алгоритм при подозрении на целиакию (рис. 2).

Увеличение выявляемости целиакии в первую очередь связано с проведением диагностических тестов у пациентов не только с клинически выраженным заболеванием, но и при повышенном его риске, а также при ассоциированных с целиакией заболеваниях и состояниях. Кому же необходимо проводить обследование на целиакию? Согласно международным рекомендациям, это целесообразно делать в следующих случаях.

Показано проведение серологических тестов людям с хронической диареей (как с наличием мальабсорб­ции, так и без нее); с рецидивирующими необъяснимыми симптомами (тошнота, рвота, вздутие живота, абдоминальные боли, слабость, снижение массы тела); железо- и фолиеводефицитной анемией; СРК; наследственной предрасположенностью, аутоиммунными заболеваниями (СД1, герпетиформным дерматитом, тиреоидитом/тиреотоксикозом).

Возможно проведение скрининга у пациентов с другой ассоциированной патологией: болезнью Аддисона, аутоиммунным миокардитом, синдромом Шегрена, ПБЦ, необъяснимой гипертрансаминаземией, афтозным стоматитом, дефицитом витаминов К, Е, D; остеопорозом/остеомаляцией или патологическими переломами, дефектами зубной эмали, аменореей, бесплодием, гиперпаратиреозом, синдромами Дауна и Тернера, необъяснимыми неврологическими изменениями (эпилепсия, нейропатия, атаксия, депрессия), необъяснимыми запором, субфебрилитетом и алопецией. Возможен скрининг целиакии у больных лимфомой, микроскопическим колитом и саркоидозом [8].

Лечение целиакии. В настоящее время доказана эффективность только безглютеновой диеты. На это впервые обратил внимание голландский педиатр Willem Karel Dicke. Когда в годы II Мировой войны изделия из пшеницы стали практически недоступны, у детей с целиакией развилась ремиссия, а при возобновлении поставок пшеницы их состояние вновь ухудшилось [10]. Тогда и был сделан вывод о необходимости соблюдения безглютеновой диеты на протяжении всей жизни пациента. Данная задача является достаточно сложной, так как в готовых продуктах часто содержатся незначительные количества глютена. Разработаны и выпускаются специально изготовленные безглютеновые продукты, однако добиться безопасного уровня глютена в них весьма сложно, к тому же у некоторых пациентов разрешенный остаточный уровень глютена оказывается выше порогового [2]. К недостаткам такого подхода относятся высокая стоимость подобного питания и не всегда приемлемый вкус продуктов, не содержащих глютена. Еще одним недостатком некоторых из них является большое содержание жиров и, соответственно, высокая калорийность [23]. К тому же не во всех странах безглютеновые продукты доступны пациентам. Достаточно серьезной проблемой лечения является невысокая приверженность пациентов (особенно с легким или бессимтомным течением целиакии) к пожизненному соблюдению такой диеты. Ведь в отличие от лактазного дефицита при целиакии отсутствует быстрое и заметное усиление диареи после употребления глютенсодержащих продуктов.

Перспективно использование генно-модифицированной пшеницы, не содержащей токсичных фрагментов глютена. К сожалению, такая пшеница оказалась мало пригодной для выпекания хлеба [38]. Предпринимаются попытки замены пшеничной муки псиллиумом, причем вкусовые качества такого хлеба получили достаточно высокую оценку [41].

Следует отметить, что у части больных (около 30 %) даже строгое соблюдение безглютеновой диеты на протяжении 6–12 месяцев не приводит к клиническому и морфологическому улучшению, что расценивается как резистентная форма целиакии (refractory celiac disease), которая в зависимости от степени зрелости тканевых Т-лимфоцитов делится на два типа. Преобладает второй тип резистентности (с изменеными лимфоцитами), причем у большинства этих пациентов на протяжении нескольких лет развивается тонкокишечная лимфома [9, 21].

В стадии разработки находится еще несколько методов лечения. В первую очередь это применение протеаз, расщепляющих глютен еще до попадания в кишечник. Специфические глютеназы оказались эффективны в расщеплении наиболее аллергенных эпитопов глиадина, что уже на 6-й день сопровождалось значительным снижением глютен-специфичных Т-лимфоцитов, хотя в раннем периоде это не устраняло симптоматику энтеропатии [40]. Интересно применение пробиотиков с целью микробной деструкции глиадина [28]. Другим методом является блокада связывающего глютен участка HLA-DQ2. Возможно связывание самого глютена в просвете кишечника. К сожалению, оба эти метода находятся на стадии доклинической разработки [23]. Некоторого клинического улучшения удалось добиться путем блокады кишечной проницаемости глиадина [16]. Достаточно широко применяемые для лечения других аутоиммунных заболеваний цитостатики и антицитокиновые препараты из-за потенциальных серьезных побочных эффектов в лечении целиакии практически не используются. Только при резистентных к диете формах заболевания возможно применение этих групп препаратов [28].

Учитывая достаточно важную роль избыточного роста микрофлоры в тонкой кишке в поддержании диареи, у больных целиакией определенное значение в ее лечении имеют антибактериальные препараты и пробиотики.

Как уже упоминалось выше, у трети больных с классической целиакией развивается внешнесекреторная панкреатическая недостаточность. Для облегчения симптомов такой диареи оправдано применение панкреатических ферментов, причем эффективность лечения достигает более 90 %. При 6-месячном приеме панкреатина (45 тыс. ЕД липазы/сут) и последующего 4-летнего наблюдения отмечалось достоверное восстановление функции поджелудочной железы, что проявлялось увеличением секреции эластазы. Более чем 40 % больных удалось отменить панкреатин благодаря восстановлению панкреатической функции [11]. Как и при другой внешнесекреторной панкреатической недостаточности, при целиакии предпочтение отдается высокодозированным микрокапсулированным панкреатическим ферментам [24]. Именно такие формы ферментов предлагают использовать в современных руководствах по лечению панкреатической недостаточности [32]. Следует отметить, что применение ферментных препаратов при целиакии является не только симптоматической, заместительной терапией при развернутых формах с явлениями мальабсорбции и панкреатической недостаточности, но и патогенетическим лечением. При начальных стадиях целиакии, ее атипичном течении и внекишечных проявлениях заболевания их использование не только улучшает кишечное пищеварение, но и уменьшает антигенную нагрузку на организм, снижая количество аллергенов и гаптенов. Следовательно, применение панкреатических ферментов, показано при целиакии, особенно в сочетании с недостаточностью функции поджелудочной железы, и других внекишечных проявлениях заболевания.

Таким образом, целиакия — достаточно распространенное в европейской популяции заболевание. Причем у большинства пациентов проявляется внекишечными поражениями либо носит латентный характер. Поэтому врачи всех специальностей должны помнить о целесообразности проведения скрининга целиакии у таких пациентов. Основным методом лечения целиакии до настоящего времени является строгое соблюдение безглютеновой диеты, что в нашей стране сопряжено с большими трудностями. Доступным вспомогательным методом лечения может быть применение панкреатических ферментов для коррекции сопутствующей вторичной панкреатической недостаточности и пробиотиков для ферментации глиадина.